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Laboratório
NovartisReferência
TegaserodeApresentação
compr. de 6 mg. emb. c/ 10 e 30 compr.Indicações
Zelmac é indicado para o tratamento da dor, desconforto e distensão abdominais e da alteração do funcionamento intestinal em pacientes com a síndrome do cólon irritável (SCI) cujos principais sintomas sejam a dor/desconforto e a constipação.Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.Advertências
Em uma revisão externa dos estudos clínicos, treze casos (13/11.614; 0,11%) de eventos
cardiovasculares isquêmicos, como infarto do miocárdio, angina instável ou acidente
vascular cerebral foram observados em pacientes em tratamento com Zelmac. Um evento foi observado em um paciente do grupo placebo (1/7.031; 0,01%). Uma segunda
revisão externa confirmou um desequilíbrio numérico. Os eventos no grupo
foram principalmente observados em pacientes com doença cardiovascular isquêmica ou
fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Médicos e pacientes devem estar
atentos sobre o potencial para eventos como este neste grupo de pacientes. Não foi
estabelecida a relação causal entre o uso e esses eventos.
Zelmac não deve ser iniciado em pacientes que estão apresentando ou apresentam
diarréia freqüentemente.
Pacientes que apresentam diarréia grave durante o tratamento com Zelmac (ver
“Reações adversas a medicamentos”) devem ser orientados a consultar o médico.
Zelmac deve ser descontinuado imediatamente em pacientes que desenvolvem
hipotensão ou síncope (ver “Reações adversas a medicamentos”).
Zelmac contém lactose, portanto, pacientes com problemas hereditários raros de
intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicosegalactose
não devem tomar esse medicamento.Uso na gravidez
Zelmac enquadra-se na categoria B de risco de gravidez.
Dados sobre um número limitado (n=15) de grávidas expostas indicam a ausência de
efeitos adversos do tegaserode na gravidez ou na saúde do feto e do recém-nascido. Até
agora, não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes. Os estudos em
animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que diz respeito a
gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. No entanto,
face a experiência limitada em humanos, a utilização durante a gravidez não é
recomendada.
O tegaserode é excretado no leite de ratos fêmeas lactantes com uma razão leite-plasma
elevada. Dado que também pode ser excretado no leite humano, o Zelmac não deve ser
prescrito a mulheres que estão amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica
ou do cirurgião-dentista.Interações medicamentosas
Não foram identificadas interações medicamentosas clinicamente relevantes em estudos
específicos de interações fármaco-fármaco ou após a utilização concomitante durante o
programa do desenvolvimento clínico do tegaserode.
Com base nos dados disponíveis atualmente, quando Zelmac é co-administrado com
outros fármacos, não são necessários ajustes posológicos para nenhum dos fármacos.Reações adversas / Efeitos colaterais
Em estudos controlados por placebo, que envolveram 2.198 pacientes tratados com tegaserode durante um período até 12 semanas a freqüência de efeitos adversos nos pacientes que tomavam tegaserode foi semelhante à observada nos que tomavam o placebo, com exceção da diarréia. A diarréia foi relatada como um efeito adverso por 11,7 % dos pacientes em tratamento com o tegaserode nos ensaios clínicos, enquanto o valor correspondente para o placebo foi de 5,4 %. Mesmo na subpopulação com mais de 3 evacuações/dia ou fezes moles/líquidas até 25 % do tempo no início, a frequência na qual a diarréia foi reportada como um efeito adverso durante o tratamento foi apenas ligeiramente superior. Na maioria dos casos ocorreu no início, foi transitória, mais frequentemente observada como um episódio único durante o período de tratamento de 12 semanas, e resolveu-se com a continuação da terapêutica. A taxa de descontinuação dos estudos devido a diarréia foi baixa (1,6 % nos pacientes tratados com tegaserode e 0,5 % no grupo do placebo). A frequência da maioria dos outros efeitos adversos que ocorreram nos ensaios clínicos foi semelhante nos pacientes tratados com tegaserode e com placebo. Incluiram queixas gastrintestinais (ex. dor abdominal, náusea, flatulência), cefaléias, tonturas, dor lombar e sintomas semelhantes aos de gripe.Posologia
A dose recomendada é um comprimido de 6 mg duas vezes por dia. Zelmac deve ser tomado por via oral antes de uma refeição. Idosos - Não é necessário um ajuste posológico em pacientes idosos. Pacientes pediátricos - A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Por este motivo, a sua utilização nesta população de pacientes não é recomendada. Pacientes com insuficiência hepática - Não é necessário um ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Zelmac não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência renal - Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.Superdosagem
Sinais e sintomas
Não há experiência de intoxicação aguda com o tegaserode. Contudo, com base nos
resultados obtidos em voluntários saudáveis a quem se administraram doses únicas orais
equivalentes a 116 mg de tegaserode, os sinais e sintomas na superdose podem incluir
diarréia, cefaléias, dor abdominal intermitente e hipotensão ortostática.
Tratamento
É improvável que o tegaserode seja removido por meio de diálise devido ao seu volume
de distribuição elevado e à sua extensa ligação às proteínas plasmáticas. Na
eventualidade de uma superdose, deve ser aplicada terapia sintomática e de suporte
adequada.Características farmacológicas
Farmacodinâmica
Classe terapêutica: agonista parcial do receptor 5-HT4 (serotonina tipo-4).
Investigações clínicas demonstraram que tanto as funções motoras como sensorial do
intestino parecem estar alteradas em pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII).
O mecanismo de ação do tegaserode é demonstrado pela estimulação do reflexo
peristáltico e da secreção intestinal e pela moderação da sensibilidade visceral via
ativação dos receptores de serotonina tipo-4 (5-HT4), no trato gastrintestinal. O
tegaserode liga-se com alta afinidade aos receptores 5-HT4 humanos, não tendo afinidade
considerável para os receptores 5-HT3 ou para os receptores da dopamina. O tegaserode
atua como um agonista parcial dos receptores 5-HT4 neuronais, desencadeando a
liberação de outros neurotransmissores dos neurônios sensoriais, tais como o peptídeo
gene-relacionado com a calcitonina. Os RNAm dos receptores 5-HT4 foram encontrados
em todo trato gastrintestinal humano. Estudos in vivo mostraram que o tegaserode
aumenta a atividade motora basal e normaliza a motilidade reduzida ao longo do trato
gastrintestinal. Além disto, os estudos demonstraram que modera a sensibilidade visceral
durante a distensão colo-retal em animais. Em um modelo animal de constipação,
tegaserode normalizou a freqüência e quantidade de fezes e melhorou a consistência.
Em estudos de farmacologia clínica, o tegaserode exibiu atividade pró-motílica ao longo
do trato gastrintestinal. Em indivíduos saudáveis, o tegaserode administrado quer por
infusão intravenosa de 0,6 mg ou como uma dose oral de 6 mg, reduziu significativamente
o tempo de permanência intragástrica, acelerou o esvaziamento gástrico e reduziu o
tempo de trânsito no intestino delgado e no cólon, em comparação com o placebo. O
tegaserode mostrou uma forte tendência em reduzir o número de episódios de refluxo
pós-prandiais e a exposição ao ácido, em pacientes com doença de refluxo
gastroesofágico. Em pacientes com SII, o tegaserode reduziu a duração do trânsito no
intestino delgado e facilitou o trânsito no cólon. O tegaserode melhorou
consideravelmente a consistência das fezes e aumentou o número de evacuações; estes
efeitos foram mais evidentes no primeiro dia de tratamento e persistiram durante um
período de tratamento de 12 semanas em pacientes com SII. Dados de farmacologia
clínica sugerem um envolvimento de mecanismos locais nas atividades farmacodinâmicas
do tegaserode, de acordo com os resultados pré-clínicos.Farmacocinética
O tegaserode é rapidamente absorvido após administração oral; os picos de concentração
plasmática são atingidos após aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta é
cerca de 10%, em jejum. Os alimentos reduziram a biodisponibilidade do tegaserode em
40-65% e a Cmáx em aproximadamente 20-40%.
O tegaserode liga-se em, aproximadamente, 98% às proteínas plasmáticas,
principalmente à a1-ácido glicoproteína. Após administração intravenosa é extensamente
distribuído pelos tecidos, com um volume de distribuição de 368 ± 223 litros, no estado de
equilíbrio.
O tegaserode possui duas principais vias metabólicas. A primeira envolve a hidrólise présistêmica
catalisada por ácido, que ocorre no estômago, seguida de oxidação e
conjugação, resultando no principal metabólito do tegaserode, o ácido 5-metoxi-indol-3-
carboxílico glicurônico. O metabólito principal tem uma afinidade insignificante para os
receptores 5-HT4. No homem, não houve alteração estatisticamente significativa quando
da exposição sistêmica do tegaserode a valores de pH gástrico neutros. A segunda via
metabólica é a glicuronidação direta, a qual conduz à formação de três N-glicuronídios
isoméricos.
In vitro, o tegaserode não indicou inibição das isoenzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2E1 e CYP3A4, do citocromo P450, enquanto a inibição das isoenzimas CYP1A2 e
CYP2D6 não pode ser excluída e foi por isso estudada in vivo. O principal metabólito
humano não inibiu a atividade de nenhuma das isoenzimas do citocromo P450 descritas
acima.
O clearance (depuração) plasmático do tegaserode é de 77 ± 15L/h, com uma meia-vida
terminal estimada (t1/2) de 11 ± 5h após a administração intravenosa. Aproximadamente
dois terços de uma dose administrada por via oral são excretados inalterados nas fezes,
com o terço restante excretado na urina, primariamente na forma do metabólito principal.
A farmacocinética do tegaserode é proporcional à dose na faixa de 2 a 12 mg
administrados duas vezes por dia durante 5 dias, sem acúmulo relevante de tegaserode
no plasma.
A farmacocinética do tegaserode em pacientes com SII é comparável à de indivíduos
saudáveis e é semelhante entre homens e mulheres.Resultados de eficácia
Síndrome do Intestino Irritável
Estudos clínicos demonstraram que Zelmac proporciona melhora da dor e desconforto
abdominais, da distensão e do funcionamento intestinal alterado em pacientes com SII
que identificam a dor/desconforto abdominal e a constipação como os seus sintomas
principais.
Em dois estudos multicêntricos duplo-cegos, controlados por placebo, foram estudados
1.680 pacientes com uma história de, no mínimo, 3 meses de sintomas de SII incluindo
dor abdominal e função intestinal alterada. Em todos os pacientes, a alteração da função
intestinal foi caracterizada por dois de três sintomas de constipação em pelo menos 25%
do tempo, especificamente < 3 evacuações/semana, fezes duras ou grumosas ou esforço
ao evacuar. Adicionalmente a estes sintomas, 36% dos pacientes tiveram no mínimo um
dos seguintes sintomas, pelo menos 25% do tempo: > 3 evacuações/dia, fezes moles ou
líquidas ou urgência em defecar. Um período inicial de 4 semanas sem placebo foi
seguido por um período de tratamento com a duração de 12 semanas. Os pacientes
classificaram a sua resposta semanal usando a Avaliação Global Individual (AGI) do
Alívio, que levou em consideração o bem-estar global, sintomas da dor e do desconforto
abdominal e função intestinal alterada. O tratamento com Zelmac esteve associado a
uma melhoria significativa na AGI do Alívio. Isto é sustentado por várias outras medidas
de eficácia relevantes para SII, ou seja, redução na dor/desconforto abdominais, redução
no número de dias com distensão significativa, aumento no número de evacuações,
melhoria da consistência das fezes e redução do número de dias sem evacuações.
O início de ação, conforme avaliado pela AGI do Alívio, foi observado precocemente, em
uma semana depois do início do tratamento e manteve-se durante o período de
tratamento de 12 semanas. A gravidade dos sintomas dos pacientes, a utilização de
antidepressivos tricíclicos ou de inibidores seletivos da recaptação da serotonina ou a
ingestão diária de fibras alimentares não pareceu afetar a eficácia do Zelmac.
Zelmac não teve um efeito no intervalo QTc, em comparação ao placebo. Isto foi
consistente com os resultados pré-clínicos.Em um estudo aberto, com a duração de 12 meses, 579 pacientes foram tratados com
Zelmac, tendo completado o estudo 53% dos mesmos. Entre os pacientes que
responderam no mês três, 59% ainda responderam após os 12 meses de tratamento. O
perfil de segurança e tolerabilidade foi semelhante ao observado durante os estudos de
fase 3, controlados por placebo.Modo de usar
A dose recomendada é um comprimido de 6 mg duas vezes por dia. Zelmac
deve ser tomado por via oral antes de uma refeição por até 12 semanas.
Guardar o produto na embalagem original e em lugar seguro.Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Pacientes idosos
O uso em pacientes idosos não é recomendado e deve restringir-se a mulheres com
menos de 55 anos de idade.
Crianças
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Por este
motivo, a sua utilização nesta população de pacientes não é recomendada.Armazenagem
Zelmac deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o produto após a data de
validade.Informações
Classe terapêutica: agonista parcial do receptor 5-HT4 (serotonina tipo-4). O mecanismo de ação do tegaserode é demonstrado pela estimulação do reflexo peristáltico e da secreção intestinal e pela inibição da sensibilidade visceral via ativação dos receptores de serotonina tipo-4 (5HT4), no trato gastrintestinal. O tegaserode liga-se com alta afinidade aos receptores 5-HT4 humanos, não tendo afinidade considerável para os receptores 5-HT3 ou para os receptores da dopamina. O tegaserode atua como um agonista parcial dos receptores 5-HT4 neuronais, desencadeando a liberação de outros neurotransmissores dos neurônios sensoriais, tais como o peptídeo gene-relacionado com a calcitonina. Estudos in vivo mostraram que o tegaserode aumenta a atividade motora basal e normaliza a motilidade reduzida ao longo do trato gastrintestinal. Além disto, os estudos demonstraram que modera a sensibilidade visceral durante a distensão colo-retal em animais. Em estudos de farmacologia clínica, o tegaserode exibiu atividade pró-motílica ao longo do trato gastrintestinal. Em indivíduos saudáveis, o tegaserode administrado quer por infusão intravenosa de 0,6 mg ou como uma dose oral de 6 mg, reduziu significativamente o tempo de permanência intragástrica, acelerou o esvaziamento gástrico e reduziu o tempo de trânsito no intestino delgado e no cólon, em comparação com o placebo. O tegaserode mostrou uma forte tendência em reduzir o número de episódios de refluxo pós-prandiais e a exposição ao ácido, em pacientes com doença de refluxo gastroesofágico. Em pacientes com SCI, o tegaserode reduziu a duração do trânsito no intestino delgado e facilitou o trânsito no cólon. O tegaserode melhorou consideravelmente a consistência das fezes e aumentou o número de evacuações; estes efeitos foram mais evidentes no primeiro dia de tratamento e persistiram durante um período de tratamento de 12 semanas em pacientes com SCI. Dados de farmacologia clínica sugerem um envolvimento de mecanismos locais nas atividades farmacodinâmicas do tegaserode, de acordo com os resultados pré-clínicos. Estudos clínicos demonstraram que Zelmac proporciona melhora da dor e desconforto abdominais, da distensão e do funcionamento intestinal alterado em pacientes com SCI que identificam a dor/desconforto abdominal e a constipação como os seus sintomas principais. Em dois estudos multicêntricos duplo cegos, controlados por placebo, foram estudados 1.680 pacientes com uma história de, no mínimo, 3 meses de sintomas de SCI incluindo dor abdominal e função intestinal alterada. Em todos os pacientes, a alteração da função intestinal foi caracterizada por dois de três sintomas de constipação em pelo menos 25 % do tempo, especificamente < 3 evacuações/semana, fezes duras ou grumosas ou esforço ao evacuar. Adicionalmente a estes sintomas, 36 % dos pacientes tiveram no mínimo um dos seguintes sintomas, pelo menos 25 % do tempo: > 3 evacuações/dia, fezes moles ou líquidas ou urgência em defecar. Um período inicial de 4 semanas sem placebo foi seguido por um período de tratamento com a duração de 12 semanas. Os pacientes classificaram a sua resposta semanal usando a Avaliação Global Individual (AGI) do Alívio, que levou em consideração o bem-estar global, sintomas da dor e do desconforto abdominal e função intestinal alterada. O tratamento com Zelmac esteve associado a uma melhoria significativa na AGI do Alívio. Isto é sustentado por várias outras medidas de eficácia relevantes para SCI, ou seja, redução na dor/desconforto abdominais, redução no número de dias com distensão significativa, aumento no número de evacuações, melhoria da consistência das fezes e redução do número de dias sem evacuações.Dizeres legais
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. MS - 1.0068.0185
Farm.Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF-SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.
Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou
Novartis Farmacéutica SA, Barberà Del Vallès, Barcelona, Espanha
Importado e embalado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
2008-PSB/GLC-0124-s
MS 05.04.07+ BPI 25.03.08a ou
Novartis Farmacéutica SA, Barberà Del Vallès, Barcelona, Espanha
Importado e embalado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
2008-PSB/GLC-0124-s
MS 05.04.07+ BPI 25.03.08
