Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Pharmacia

Apresentação

cáps. 5, 10 e 25 mg cx. c/ 1un. sol. inj. 5 e 10 mg emb. c/ 1 fr.-ampola

Indicações

Leucemia não linfocítica aguda (LNLA), para induzir remissão na terapia de primeira linha ou para induzir remissão em pacientes recidivantes ou resistentes. Leucemia linfocítica aguda (LLA) como tratamento de segunda linha em adultos e crianças. Zavedos (cloridrato de idarrubicina) Cápsulas pode ser usado em regime de combinação quimioterápica com outros agentes citotóxicos.

Contra-indicações

Zavedos (cloridrato de idarrubicina) não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade à idarrubicina e/ou outras antraciclinas. Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática grave, pacientes com infecções incontroláveis, gravidez ou mulheres que estejam amamentando.

Advertências

Geral Zavedos® (cloridrato de idarrubicina) deve ser administrado apenas sob supervisão de médicos com experiência em quimioterapia citotóxica. Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas (tais como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciarem o tratamento com Zavedos®. Função Cardíaca A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados). Eventos iniciais (agudos) A cardiotoxicidade inicial da idarrubicina é constituída, principalmente, por taquicardia sinusal e/ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG), como alterações não específicas de ST-T. Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueios átrio-ventriculares e de ramo foram também relatados. Esses efeitos, usualmente, não predizem desenvolvimento subseqüente de cardiotoxicidade tardia, e são, raramente, de importância clínica, não devendo ser, geralmente, a razão para a interrupção do tratamento com Zavedos®. Eventos tardios (retardados) A cardiotoxicidade tardia usualmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia com idarrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também foi relatada. A cardiomiopatia tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais como dispnéia, edema pulmonar, edema postural, cardiomegalia, hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de galope. Efeitos subagudos como pericardite/miocardite também foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco. Os limites da dose cumulativa para idarrubicina IV ou oral não foram definidos. No entanto, cardiomiopatia relacionada à idarrubicina foi relatada em 5% dos pacientes que receberam doses cumulativas IV de 150 a 290 mg/m2. Dados disponíveis de pacientes tratados com doses orais cumulativas totais de até 400 mg/m2 sugerem uma baixa probabilidade de cardiotoxicidade. A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com Zavedos® e deve ser monitorada durante a terapia para que se minimize o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído pela monitoração regular da FEVE durante o tratamento, com interrupção imediata® ao primeiro sinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para avaliações repetidas da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui cintilografia nuclear do coração (MUGA) ou ecocardiografia. A avaliação cardíaca basal com uma eletrocardiografia associada a uma cintilografia nuclear cardíaca ou a uma ecocardiografia é recomendada, especialmente para pacientes com fatores de risco aumentados para cardiotoxicidade. Determinações repetidas da FEVE pela cintilografia cardíaca ou pela ecocardiografia devem ser realizadas, particularmente com doses cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica utilizada na avaliação cardíaca deve ser consistente durante o acompanhamento. Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em região mediastinal/pericardíaca, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou medicamentos cardiotóxicos (p. ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a idarrubicina, não devem ser administradas em associação a outros agentes cardiotóxicos a menos que a função cardíaca do paciente seja monitorada rigorosamente. Pacientes recebendo antraciclinas após a interrupção do tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com meias-vidas longas, tais como trastuzumabe, podem estar sob risco aumentado de desenvolver cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e pode persistir na circulação por até 24 semanas. Portanto, deve-se evitar terapia baseada em antraciclinas por até 24 semanas após a interrupção do tratamento com trastuzumabe, quando possível. Se antraciclinas foram utilizadas antes do tratamento, recomenda-se monitoramento cuidadoso da função cardíaca. A monitoração da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com a idarrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas independentemente da presença de fatores de risco cardíacos. Uma avaliação de longo prazo e periódica da função cardíaca deve ser feita em crianças já que demonstraram uma maior suscetibilidade à toxicidade cardíaca induzida pela antraciclina. É provável que a toxicidade da idarrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva. Toxicidade Hematológica A idarrubicina é um potente supressor da medula óssea. Mielossupressão grave ocorrerá em todos os pacientes que recebam doses terapêuticas desse agente. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Zavedos®, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da idarrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, graves; trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As contagens de leucócitos e neutrófilos alcançam o nadir, geralmente, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco, no entanto, as contagens celulares usualmente retornam a níveis normais durante a terceira semana. As conseqüências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte. Leucemia secundária Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas incluindo a idarrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes foram pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas foram aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos. Gastrintestinal A idarrubicina é emetigênica. A mucosite (principalmente estomatite, menos freqüentemente esofagite) geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia. Ocasionalmente, episódios de eventos gastrintestinais sérios (como perfuração ou sangramento) foram observados em pacientes recebendo idarrubicina por via oral que possuíam leucemia aguda ou história de outras patologias ou que tinham recebido medicações que sabidamente levam a complicações gastrintestinais. Em pacientes com doença gastrintestinal ativa com risco aumentado de sangramento e/ou perfuração, o médico deve pesar o benefício da terapia oral com Zavedos® em relação ao risco. Função hepática e/ou renal Uma vez que a função hepática e/ou renal insuficiente pode afetar a distribuição da idarrubicina, a função do fígado e dos rins deve ser avaliada com os exames laboratoriais e clínicos convencionais (utilizando bilirrubina sérica e creatinina sérica como indicadores) antes e durante o tratamento. Em várias experiências clínicas de Fase III, o tratamento era contraindicado se os níveis séricos de bilirrubina e/ou creatinina excedessem 2 mg%. Com outras antraciclinas, uma redução de 50% da dose é geralmente empregada se os níveis de bilirrubina e creatinina estiverem em torno de 1,2 – 2,0 mg% (vide “Posologia”). Efeitos no local de infusão Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide “Posologia”). Extravasamento O extravasamento de idarrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa®, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida. Síndrome da Lise Tumoral A idarrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral. Imunossupressantes Efeitos/Aumento da Suscetibilidade à Infecções A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo a idarrubicina, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo idarrubicina. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas, no entanto a resposta à vacina pode estar diminuída. Outros Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolismo pulmonar, foram coincidentemente relatados com o uso de idarrubicina.

Uso na gravidez

Zavedos® está classificado na categoria D de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Prejuízo na fertilidade A idarrubicina pode induzir dano cromossômico em espermatozóides humanos. Por essa razão, homens submetidos a tratamento com Zavedos® devem utilizar métodos contraceptivos efetivos. Gravidez O potencial embriotóxico da idarrubicina foi demonstrado em estudos in vitro e in vivo. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez durante o tratamento. Zavedos® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto. A paciente deve ser informada do dano potencial ao feto. Lactação Não se sabe se a idarrubicina ou seus metabólitos são excretados no leite humano. As mães devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto estiverem em quimioterapia com esse fármaco.

Interações medicamentosas

Zavedos® (cloridrato de idarrubicina) é um potente mielossupressor e esquemas combinados de quimioterapia que contêm outros agentes com ação similar podem levar à toxicidade aditiva, especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide “Advertências e Precauções”). O uso® em combinação quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento. Alterações na função hepática ou renal induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou toxicidade da idarrubicina. Um efeito mielossupressor aditivo pode ocorrer quando radioterapia é administrada concomitantemente ou dentro de 2 a 3 semanas antes do tratamento com Zavedos®.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Mielodepressão grave e toxicidade cardíaca são as duas maiores reações adversas. Outras reações adversas são: alopecia reversível na maioria dos pacientes, náusea aguda e vômito, mucosite, que habitualmente compromete a mucosa oral e aparece 3-10 dias após o início do tratamento; esofagite e diarréia; febre, calafrios, erupções cutâneas; aumento das transaminases hepáticas e da bilirrubina em cerca de 10-20% dos casos. Infecções graves e às vezes fatais foram observadas com a idarrubicina isolada ou associada com citarabina. Enterocolite com perfuração foi relatada muito raramente. Idarrubicina pode dar uma cor avermelhada à urina durante 1-2 dias após a administração. Os pacientes deverão ser avisados de que isto não representa motivo para alarme.

Posologia

Zavedos (cloridrato de idarrubicina) Injetável: para a reconstituição, o conteúdo do frascoampola de 5 mg será dissolvido com 5 ml de água para injeção e o conteúdo do frasco-ampola de 10 mg, com 10 ml de água para injeção. Zavedos (cloridrato de idarrubicina) deve ser administrado somente por via intravenosa e a solução reconstituída será administrada através de um sistema de flebóclise conectado a um frasco de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A duração da injeção deverá ser de 5-10 minutos. Esta técnica torna mínimo o risco de trombose ou extravasamento perivenoso que pode provocar celulite grave ou necrose. Pode ocorrer uma esclerose venosa, especialmente quando a injeção é efetuada em vasos pequenos ou repetida na mesma veia. A dosagem é habitualmente calculada com base na área de superfície corpórea. Leucemia não linfocítica aguda (LNLA): em adultos com LNLA a dose sugerida é de 12 mg/m2 I.V. diariamente durante 3 dias, associada com citarabina. Outro esquema de dosagem na LNLA, como agente isolado e associado, é de 8 mg/m2 I.V. diariamente durante 5 dias. Leucemia linfocítica aguda (LLA): como agente isolado, a dose sugerida na LLA em adultos é de 12 mg/m2 I.V. diariamente durante 3 dias e em crianças, de 10 mg/m2 I.V. diariamente durante 3 dias. Todos os esquemas de dosagem, de qualquer maneira, dependerão do estado hematológico do paciente e das doses dos outros medicamentos citotóxicos, quando usado em associação. Zavedos (cloridrato de idarrubicina) Cápsulas: em LNLA de adultos o esquema de dosagem recomendada é de 30 mg/m2 administrado diariamente por via oral por 3 dias como agente único, ou entre 15 e 30 mg/m2 administrado diariamente por via oral durante 3 dias em combinação com outros agentes antileucêmicos. Este esquema de dosagem deve, entretanto, levar em consideração o estado hematológico do paciente e as doses de outras drogas citotóxicas quando usadas em combinação. A redução da dose (cloridrato de idarrubicina) deve ser considerada em pacientes com insuficiência hepática. A dose é usualmente calculada com base na área de superfície corpórea.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas A idarrubicina é um análogo da daunorrubicina que se intercala ao DNA, interage com a topoisomerase II e tem um efeito inibidor sobre a síntese do ácido nucléico. A falta do grupo metil na posição 4 da antraciclina proporciona um composto de elevada lipofilia que resulta em um aumento da captação celular quando comparado com a doxorrubicina e a daunorrubicina. Idarrubicina mostrou possuir uma potência mais elevada em relação à daunorrubicina e eficácia contra a leucemia murina e linfomas por via IV e por via oral. Estudos in vitro em células humanas e murinas resistentes à antraciclina mostraram um grau mais baixo de resistência cruzada para a idarrubicina quando comparada com a doxorrubicina e a daunorrubicina. Estudos de cardiotoxicidade em animais evidenciaram que a idarrubicina tem um índice terapêutico melhor do que a daunorrubicina e a doxorrubicina. O principal metabólito, idarrubicinol, mostrou in vivo e in vitro, atividade antitumoral em modelos experimentais. No rato, o idarrubicinol, administrado nas mesmas doses do fármaco inalterado é claramente menos cardiotóxico do que a idarrubicina. Propriedades Farmacocinéticas Após administração IV em pacientes com funções renal e hepática normais, a idarrubicina é eliminada da circulação sangüínea com um t1/2 plasmático terminal que varia entre 11 e 25 horas e é metabolizada amplamente em um metabólito ativo, idarrubicinol, que é eliminado mais lentamente com um t1/2 plasmático que varia entre 41 e 69 horas. O medicamento é eliminado por excreção biliar e renal, na maior parte sob a forma de idarrubicinol. Estudos das concentrações do medicamento nas células (células nucleadas do sangue e células da medula óssea) em pacientes com leucemia, mostraram que o pico das concentrações celulares de idarrubicina é alcançado alguns minutos após a injeção. As concentrações de idarrubicina e idarrubicinol nas células nucleadas do sangue e nas células da medula óssea são cem vezes maiores do que as concentrações plasmáticas. A velocidade de desaparecimento da idarrubicina no plasma e nas células foi quase comparável com uma vida média terminal de cerca de 15 horas. A vida média terminal do idarrubicinol foi de cerca de 72 horas. Populações Especiais Prejuízo na função hepática e renal A farmacocinética da idarrubicina em pacientes com prejuízo da função hepática e/ou renal ainda não foi totalmente avaliada. Espera-se que em pacientes com disfunção hepática moderada a grave, o metabolismo da idarrubicina pode ser prejudicado levando a níveis sistêmicos elevados do fármaco. A distribuição da idarrubicina também pode ser afetada em pacientes com insuficiência renal. Portanto, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal (vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”) e que a idarrubicina é contra-indicada em pacientes com falência hepática e/ou renal grave (vide “Contra-indicações”). Dados de Segurança Pré-clínicos A idarrubicina foi genotóxica na maioria dos testes in vitro ou in vivo realizados. A idarrubicina intravenosa foi carcinogênica, tóxica para órgãos reprodutivos e embriotóxica e teratogênica em ratos. Nenhum efeito notável nas mães ou na prole foi observado em ratos que receberam idarrubicina intravenosa durante os períodos peri e pós-natal com doses até 0,2 mg/kg/dia. Não se sabe se o fármaco é excretado no leite. A idarrubicina intravenosa, assim como outras antraciclinas e agentes citotóxico, foi carcinogênica em ratos. Um estudo local de segurança em cachorros mostrou que o extravasamento do medicamento causa necrose tecidual. A DL50 (valor médio) da idarrubicina intravenosa foi 4,4 mg/Kg para camundongos, 2,9 mg/Kg em ratos e 1,0 mg/Kg em cachorros. Os principais alvos após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cachorros, o trato gastrintestinal. Os efeitos tóxicos após repetidas doses de idarrubicina intravenosa foram investigados em ratos e cães. Os principais alvos após administração intravenosa nas espécies estudadas foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, o fígado, o rim e os órgãos reprodutores masculino e feminino. Com relação ao coração, estudos subagudo e de cardiotoxicidade indicaram que a idarrubicina intravenosa foi leve a moderadamente cardiotóxica apenas nas doses letais enquanto que a doxorrubicina e a daunorrubicina provocaram danos claros no miocárdio em doses não letais

Modo de usar

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.

Armazenagem

Zavedos® (cloridrato de idarrubicina) pó liofilizado deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz. A solução obtida após reconstituição pode ser conservada até 48 horas entre 2 e 8°C ou até 24 horas a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.

Informações

A idarrubicina, antraciclina original sintetizada nos Laboratórios de Pesquisa da Pharmacia & Upjohn S.p.A., se intercala ao DNA, interage com a topoisomerase II e tem um efeito inibidor sobre a síntese do ácido nucléico. A modificação na posição 4 da estrutura antraciclínica proporcionou um composto de elevada lipofilia que resulta em um aumento da captação celular quando comparado com a doxorrubicina e a daunorrubicina. Idarrubicina mostrou possuir uma potência mais elevada em relação à daunorrubicina e ser um agente eficaz contra a leucemia murina e linfomas por via I.V. e por via oral. Estudos in vitro em células humanas e murinas antraciclina resistentes mostraram um grau mais baixo de resistência cruzada para a idarrubicina quando comparada com a doxorrubicina e a daunorrubicina. Estudos de cardiotoxicidade em animais evidenciaram que a idarrubicina tem um índice terapêutico melhor do que a daunorrubicina e a doxorrubicina. O principal metabólito, idarrubicinol mostrou, in vivo e in vitro, atividade antitumoral em modelos experimentais. No rato, o idarrubicinol, administrado nas mesmas doses do composto de origem é claramente menos cardiotóxico do que a idarrubicina.

tem um índice terapêutico melhor do que a daunorrubicina e a doxorrubicina. O principal metabólito, idarrubicinol mostrou, in vivo e in vitro, atividade antitumoral em modelos experimentais. No rato, o idarrubicinol, administrado nas mesmas doses do composto de origem é claramente menos cardiotóxico do que a idarrubicina.