As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
PharmaciaApresentação
Vincizina cs (sulfato de vincristina) é apres. em cart. c/ 5 fr.-ampola de 1
ml, correspondendo a 1mg de sulfato de vincristina.Indicações
A principal indicação (sulfato de vincristina) é o tratamento de leucemia
aguda. O produto tem-se revelado útil também em combinação com outros agentes
quimioterápicos, na doença de Hodgkin, linfomas malignos não-Hodgkin (tipos linfocíticos, de
células mistas, histiocísticos, não diferenciados, nodulares e difusos), rabdomiossarcoma,
neuroblastoma, tumor de Wilms, carcinoma do cérvix uterino, câncer de mama, sarcoma
osteogênico, micoses, sarcoma de Ewing, melanoma maligno, carcinoma oat cell- do pulmão e
tumores ginecológicos da infância.Contra-indicações
Hipersensibilidade conhecida à droga. Pacientes que apresentam a forma desmielinizante da
Síndrome de Charcot-Marie-Tooth não devem receber o sulfato de vincristina. Atenção especial
deve ser dada às condições relacionadas nos itens Advertências- e Precauções-.Advertências
Vincizina* CS (sulfato de vincristina) deve ser administrada somente por via intravenosa.
Não deve ser administrado por via intramuscular, subcutânea ou intratecal. A
administração intratecal de Vincizina* CS pode ser fatal.
Tratamento da Administração Intratecal
Após administração intratecal, remoção imediata do líquido cefalorraquidiano e lavagem
com Ringer lactato e outras soluções, não evitou a paralisia ascendente levando à morte.
Em um adulto, a paralisia foi estabilizada, com alguma recuperação, pelo seguinte
tratamento iniciado imediatamente após a injeção intratecal:
1) remoção do máximo possível de líquido cefalorraquidiano, através de punção lombar.
2) lavagem do espaço sub-aracnóide com solução de Ringer lactato, por infusão contínua
através de um cateter em um ventrículo cerebral lateral, na velocidade de 150 mL/hora e
remoção através de punção lombar, até que o plasma fresco congelado esteja disponível.
3) foram, então, infundidos similarmente 25 mL de plasma fresco congelado, diluído em um
litro de solução de Ringer lactato, numa velocidade de 75 mL/hora com remoção através da
punção lombar. A velocidade de infusão foi ajustada para manter um nível de proteína de
150 mg/dL no líquido cefalorraquidiano.
4) foram administrados 10 g de ácido glutâmico, por via intravenosa, por 24 horas, seguido
por 500 mg, por via oral, 3 vezes ao dia durante um mês ou até a estabilização da disfunção
neurológica. O papel do ácido glutâmico nesse tratamento não é conhecido e pode não ser
essencial.
Hematológico
A ocorrência de granulocitopenia é menos provável em um tratamento eficaz com Vincizina*
CS do que com sulfato de vinblastina e outros agentes oncolíticos. Um estudo de efeitos
adversos da solução injetável de Vincizina* CS em todas as faixas etárias revelou que
geralmente a toxicidade limitante de dose é neuromuscular ao invés de hematológica.
Contudo, por causa da possibilidade de granulocitopenia, médicos e pacientes devem
permanecer alertas para qualquer sinal de infecção complicada. Embora granulocitopenia
preexistente não contra-indique necessariamente a administração de Vincizina* CS, o
aparecimento de granulocitopenia durante o tratamento necessita de avaliação cuidadosa
antes de administrar a próxima dose.
Após a administração do sulfato de vincristina, alguns pacientes podem apresentar queda
na contagem de leucócitos e plaquetas, particularmente quando a terapia prévia ou a própria
doença reduziu a função da medula óssea. Recomenda-se fazer um hemograma completo
antes da administração de cada dose.
Disfunção hepática
Pacientes com doença hepática, que diminui a excreção biliar do medicamento, podem
apresentar um aumento na gravidade das reações adversas.
Em caso de insuficiência hepática e icterícia, é necessário ajuste de dose, pois a vincristina
é metabolizada no fígado e excretada na bile.
Nefropatia por ácido úrico
Pode ocorrer uma elevação aguda do ácido úrico sérico durante a indução de remissão da
leucemia aguda. Assim sendo, tais níveis devem ser determinados freqüentemente durante
as primeiras 3 a 4 semanas de tratamento ou medidas apropriadas devem ser tomadas para
prevenir a nefropatia úrica. O laboratório que estiver fazendo os testes deve ser consultado
quanto aos valores normais para esses metabólitos.
Neurológico
A toxicidade clínica dose-limitante é a neurotoxicidade. Sendo assim, recomenda-se
avaliação clínico-neurológica para detectar a necessidade de modificação de dose. Especial
atenção deverá ser dada à posologia e às reações adversas neurológicas se o sulfato de
vincristina for administrado a pacientes com doença neuromuscular preexistente e quando
estiverem sendo usados outros fármacos com potencial neurotóxico.
Se for diagnosticada uma leucemia do sistema nervoso central, outros fármacos poderão ser
necessários, uma vez que o sulfato de vincristina parece não atravessar a barreira
hematoencefálica em quantidades adequadas.
Respiratório
Foi relatado o aparecimento de dispnéia aguda e broncoespasmo grave após administração
dos alcalóides da vinca. Essas reações apareceram com mais freqüência quando os
alcalóides da vinca foram associados com a mitomicina-C e podem ser graves quando
houver insuficiência pulmonar preexistente. O início pode ocorrer dentro de minutos ou
várias horas após a injeção dos alcalóides da vinca e até duas semanas após a dose de
mitomicina-C. Pode ocorrer dispnéia progressiva requerendo terapia crônica. O sulfato de
vincristina não deve ser readministrado.
Neoplasias secundárias
Pacientes que receberam quimioterapia com sulfato de vincristina combinado com fármacos
anticâncer, conhecidamente carcinogênicos, desenvolveram doenças malignas secundárias.
A contribuição do sulfato de vincristina nessa ocorrência não foi determinada. Não foi
encontrada evidência de carcinogenicidade após administração intraperitoneal de sulfato de
vincristina em ratos e camundongos, apesar desse estudo ser bastante limitado.
Mutagênese
Os testes de laboratório, tanto in vivo quanto in vitro, não demonstraram conclusivamente se
este fármaco é mutagênico. A fertilidade após o tratamento com sulfato de vincristina não foi
estudada em humanos. Relatórios clínicos em pacientes de ambos os sexos que receberam
poliquimioterapia, incluindo o sulfato de vincristina, indicam que pode ocorrer azoospermia e
amenorréia em pacientes pós-púberes. A recuperação ocorre em muitos meses após o
término da quimioterapia em alguns pacientes, mas não em todos. Quando o mesmo
tratamento é administrado a pacientes pré-púberes, há menos possibilidade de causar
azoospermia e amenorréia permanentes.
O sulfato de vincristina deve ser administrado por profissional experiente. É extremamente
importante certificar-se de que a agulha ou cateter esteja corretamente colocado na
veia antes que qualquer quantidade de vincristina seja injetada.Uso na gravidez
Vincizina* CS pode causar dano fetal quando administrado a pacientes grávidas, embora
não haja estudos adequados e bem controlados. Após a administração de sulfato de
vincristina, 23 a 85% dos fetos de camundongos e hamsters grávidas foram reabsorvidos,
sendo produzida malformação fetal em todos os sobreviventes. Foram administradas a 5
macacas, doses únicas de sulfato de vincristina entre os dias 27 a 34 de gravidez. Três dos
fetos foram normais e a termo e dois fetos viáveis e a termo apresentaram malformação
evidente. Em diversas espécies animais Vincizina* CS pode induzir efeitos teratogênicos,
bem como embrioletalidade com doses não tóxicas à fêmea grávida.
Mulheres com capacidade reprodutiva devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e
orientadas sobre anticoncepção, enquanto estiverem sob tratamento com Vincizina* CS.
Se Vincizina* CS for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto
estiver recebendo este fármaco, ela deve ser alertada do risco potencial ao feto.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se o sulfato de vincristina é excretado no leite humano. Devido ao potencial do
sulfato de vincristina causar reações adversas graves em lactentes, a mãe deve ser alertada
a não amamentar enquanto estiver em tratamento com Vincizina* CS.Interações medicamentosas
fenitoína: foi relatado que durante a administração simultânea, oral ou intravenosa, de
fenitoína e combinações quimioterápicas de antineoplásicos, incluindo o sulfato de
vincristina, houve redução dos níveis sangüíneos do anticonvulsivante e conseqüente
aumento do risco de convulsão. Embora a contribuição dos alcalóides da vinca não esteja
estabelecida, o ajuste de dose da fenitoína, baseado na monitoração dos níveis
sangüíneos, deve ser feito quando ela é usada em combinação com Vincizina* CS. A
interação pode resultar da redução de absorção da fenitoína e aumento do seu
metabolismo e eliminação.
• L-asparaginase: quando sulfato de vincristina é usado em combinação com Lasparaginase,
ele deve ser administrado 12 a 24 horas antes da enzima para diminuir a
toxicidade. A administração de L-asparaginase antes do sulfato de vincristina pode
reduzir o clearance hepático do sulfato de vincristina.
• radioterapia: quando quimioterapia é aplicada em conjunto com radioterapia, o uso de
sulfato de vincristina deve ser retardado até que a radioterapia seja completada.
• mitomicina-C: quando os alcalóides da vinca foram usados em combinação com a
mitomicina-C, reações de dispnéia aguda e broncoespasmo grave foram freqüentes (vide
“Advertências e Precauções – Respiratório”).
• inibidores da CYP3A4: deve-se ter cautela com pacientes utilizando concomitantemente
fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos por via das isoenzimas hepáticas
do citocromo P450 na sub-família CYP3A ou em pacientes com disfunção hepática (vide
“Posologia – Uso em Disfunção Hepática”). Foi relatado que a administração
concomitante de sulfato de vincristina com itraconazol (um inibidor conhecido da mesma
via metabólica) causa um início prematuro e/ou piora da gravidade dos efeitos
neuromusculares.
Embora não estudados in vitro ou in vivo, voriconazol pode aumentar a concentração
plasmática dos alcalóides da vinca, incluindo sulfato de vincristina e levar a neurotoxicidade.
Portanto, é recomendado que o ajuste de dose de sulfato de vincristina seja considerado.
O alopurinol pode aumentar a incidência de depressão da medula óssea induzida por citotóxico.
A neurotoxicidade da vincristina pode ser aditiva ao efeito de outros fármacos que atuam no
sistema nervoso periférico.Reações adversas / Efeitos colaterais
Antes do uso deste medicamento, os pacientes e seus familiares deverão ser alertados quanto à
possibilidade de ocorrência de sintomas indesejáveis. Em geral, as reações adversas são
reversíveis e relacionadas com a dose. A mais comum é a perda de cabelos; as reações mais
desagradáveis são os distúrbios neuromusculares. Quando são administradas as doses únicas
semanais recomendadas, reações adversas como leucopenia, dor neurítica e constipação são
geralmente de curta duração (menos de 7 dias). Com a diminuição da dose, essas reações podem
diminuir ou desaparecer. A gravidade de tais reações parece aumentar quando a quantidade de
droga calculada é administrada em doses divididas.
Outras reações adversas, tais como a perda de cabelo, perda de sensibilidade, parestesia,
dificuldade na marcha, perda dos reflexos tendinosos profundos e de massa muscular, podem
permanecer pelo menos enquanto durar o tratamento. A disfunção generalizada sensorial e
motora pode agravar-se progressivamente com a continuação do tratamento. Na maioria dos
casos, as reações adversas têm desaparecido por volta da sexta semana após a suspensão do
tratamento; porém, em alguns pacientes, as dificuldades neuromusculares podem persistir por
períodos mais prolongados. O cabelo pode voltar a crescer durante a terapia de manutenção.
Foram relatadas as seguintes reações adversas:
Neurológicas: a neurotoxicidade é o efeito adverso mais comum dose-limitante. Freqüentemente
há uma seqüência no desenvolvimento das reações adversas neuromusculares. Inicialmente são
notadas apenas diminuição sensorial e parestesia. Continuando-se o tratamento, pode aparecer dor
neurítica e posteriormente motora. Não foi ainda relatada a existência de alguma droga que possa
reverter as manifestações neuromusculares que acompanham a terapia com sulfato de vincristina.
Perda dos reflexos tendinosos profundos, queda do pé, ataxia e paralisia têm sido relatados com a
continuação do tratamento. Manifestações de nervo craniano, incluindo paresia isolada e/ou
paralisia dos músculos controlados pelos nervos cranianos motores podem ocorrer na ausência de
insuficiência motora; os músculos extra-oculares e laríngeos são os mais comumente envolvidos.
Dor no maxilar, na faringe, nas glândulas parótidas, nos ossos, nas costas, nos membros inferiores
e superiores e mialgias têm sido relatadas, sendo que as dores nessas áreas podem ser graves.
Foram relatadas convulsões, freqüentemente com hipertensão, em poucos pacientes que estavam
recebendo sulfato de vincristina. Foram relatados diversos casos de convulsões seguidos por
coma em crianças. Foram relatadas cegueira cortical transitória e atrofia óptica com cegueira.
Hipersensibilidade: raros casos de reações alérgicas, tais como anafilaxia, erupção e edema,
temporariamente relacionados à terapia com vincristina, foram relatados em pacientes recebendo
vincristina como parte de poliquimioterapia.
Gastrintestinais: têm ocorrido constipação, cólicas abdominais, perda de peso, náuseas, vômitos,
ulcerações orais, diarréia, íleo paralítico, necrose e/ou perfuração intestinal e anorexia. A
constipação pode tomar a forma de bloqueio do colo ascendente e, no exame físico, o reto pode
encontrar-se vazio. A dor abdominal ou cólica, na presença de um reto vazio, pode confundir o
médico. Uma radiografia simples do abdome é útil para demonstrar esta condição. Todos os casos
responderam ao tratamento com laxativos e enemas. Recomenda-se um regime profilático
rotineiro contra a constipação para todos os pacientes recebendo sulfato de vincristina. Pode
ocorrer íleo paralítico, mimetizando o abdome cirúrgico, particularmente em crianças pequenas.
Este quadro recupera-se com a interrupção temporária do tratamento com sulfato de vincristina e
com tratamento sintomático.
Renais: foram relatadas poliúria, disúria e retenção urinária devido à atonia da bexiga. Outras
drogas conhecidas por causarem retenção urinária (particularmente em idosos) devem, se
possível, ser temporariamente suspensas durante os primeiros dias após a administração de
sulfato de vincristina.
Hematológicas: o sulfato de vincristina parece não exercer qualquer efeito constante ou
significativo sobre as plaquetas ou hemácias. A depressão grave da medula óssea não é
geralmente o maior fator dose-limitante. Contudo, foram relatadas anemia, leucopenia e
trombocitopenia. A trombocitopenia, se presente quando a terapia com o sulfato de vincristina é
iniciada, pode melhorar efetivamente antes do aparecimento da remissão da medula.
Outras: têm ocorrido hipertensão e hipotensão. As combinações de quimioterápicos que incluem
o sulfato de vincristina, quando administradas a pacientes que foram previamente tratados com
radioterapia do mediastino, estão associadas com doenças coronárias e infarto do miocárdio. Não
se estabeleceu a causalidade. Foram observadas raras ocorrências de uma síndrome atribuída à
secreção inapropriada do hormônio antidiurético em pacientes tratados com sulfato de vincristina.
Esta síndrome caracteriza-se por uma elevada excreção urinária de sódio na presença de
hiponatremia e na ausência de doença renal ou supra-renal, hipotensão, desidratação, azotemia e
edema clínico. Com a privação hídrica ocorre melhora na hiponatremia e na perda renal de sódio.
Foram relatadas também alopecia, erupções cutâneas, febre e cefaléia.
Reações adversas pulmonares: Ver Precauções-.]Posologia
O sulfato de vincristina é destinado a uso exclusivamente intravenoso (vide Advertências-) e
deve ser administrado a intervalos semanais. A neurotoxicidade parece estar relacionada com a
dose. Deve-se tomar um cuidado extremo no cálculo e administração da dose de sulfato de
vincristina, visto que a superdosagem poderá ocasionar acidentes muito graves ou fatais.
Atenção: é extremamente importante certificar-se de que a agulha ou catéter estejam
corretamente colocados na veia antes que qualquer quantidade de vincristina seja injetada
(Ver Advertências-).
O sulfato de vincristina deve ser administrado através de venóclise ou catéter intacto e devese
tomar cuidado para que não haja furos ou vazamentos durante a administração. O
sulfato de vincristina não deve ser administrado a pacientes que estejam recebendo
radioterapia que inclui o fígado. Quando é usado em combinação com L-asparaginase, o sulfato
de vincristina deve ser administrado 12 a 24 horas antes dessa enzima para diminuir a toxicidade.
A administração de L-asparaginase antes do sulfato de vincristina pode reduzir o clearance
hepático do sulfato de vincristina.
Crianças:
A dose usual de sulfato de vincristina é de 2 mg/m2. Para crianças pesando 10 kg ou menos, a
dose inicial deve ser de 0,05 mg/kg, administrada uma vez por semana.
Adultos:
A dose usual de sulfato de vincristina é de 1,4 mg/m2. Uma redução de 50% na dose de sulfato de
vincristina é recomendada para pacientes com bilirrubina sérica direta acima de 3 mg/100 ml.
Pacientes idosos e aqueles que apresentam doença neurológica essencial podem ser mais
susceptíveis aos efeitos neurotóxicos da vincristina. Pode ser necessário o ajuste da dose em
pacientes com doença hepática ou icterícia.Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Citotoxicidade – o sulfato de vincristina é um fármaco antineoplásico.
O sulfato de vincristina atua pela ligação à proteína tubulina dos microtúbulos, essencial
para formação do fuso nas células que estão se dividindo rapidamente. Esses fusos
separam os cromossomos na mitose. Desta maneira, o sulfato de vincristina inibe a síntese
de proteínas e ácidos nucléicos nessas células. A divisão celular é interrompida na
metáfase. Na ausência de um fuso mitótico intacto, os cromossomos se dispersam através
do citoplasma celular, ou são agregados numa formação anormal tais como estrelas. A
incapacidade dos cromossomos se separarem corretamente leva à morte celular. .
O local de ligação da tubulina pelo sulfato de vincristina é o mesmo que aquele ocupado por
outros alcalóides da vinca, mas diferente do outros alcalóides ligados à tubulina tais como
colchicina e podofilotoxina. Baixas concentrações de sulfato de vincristina, obtidas minutos
após a administração (<0,01 mol) são necessárias para inibição da tubulina.
Propriedades Farmacocinéticas
O sulfato de vincristina deve ser administrado por injeção ou infusão intravenosa, uma vez
que o fármaco é inativo por via oral. Há uma grande variação interindividual em sua
farmacocinética. A proporcionalidade da dose não é clara. Estudos farmacocinéticos
efetuados em pacientes com câncer mostraram uma queda sérica trifásica , após injeção
intravenosa rápida. As meias-vidas inicial, intermediária e final foram 5 minutos, 2h18 min e
85 horas, respectivamente. Contudo, a variação da meia-vida final nos seres humanos é de
19-155 horas. A excreção do sulfato de vincristina é feita principalmente por via hepática
tanto em humanos como em animais; cerca de 80% da dose injetada aparecem nas fezes e
10-20% podem ser encontrados na urina. Após 15 a 30 minutos de uma aplicação, mais de
90% do fármaco se distribui para os tecidos, onde permanece, mas sem ligação irreversível.
O sulfato de vincristina penetra muito pouco na barreira hemato-encefálica. Foi relatado o
aparecimento de leucemia no sistema nervoso central em pacientes que estavam sendo
tratados, com sucesso, com sulfato de vincristina.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 do sulfato de vincristina em camundongos é de 4,7 mg/kg por via intraperitoneal (IP)
e 3 mg/kg por via intravenosa (IV). Em ratos, a DL50 IP é de 1,2 mg/kg. Em ratas tratadas
com uma injeção IP única de 0,25 a 0,35 mg/kg de sulfato de vincristina no nono dia de
gravidez, ocorreu reabsorção fetal numa variação de 49% a 57% (controle: 6%) e 32% a
66% dos fetos sobreviventes apresentaram malformações. Ambos os testes in vivo e in vitro
falharam ao demonstrar conclusivamente que o sulfato de vincristina é mutagênico.
Modo de usar
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com
emprego específico em neoplasias malignas e deve ser manipulado apenas por
pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico
assistente, conforme necessário.Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em
diabéticos.Armazenagem
Conservar o medicamento sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz. Não
congelar. O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser
devidamente descartada.Informações
O mecanismo de ação do sulfato de vincristina permanece sob investigação e está relacionado
com a inibição da formação de microtúbulos no fuso mitótico, resultando em uma parada da
divisão celular na metáfase.
Foi relatado o aparecimento de leucemia no sistema nervoso central em pacientes que estavam
sendo tratados com sucesso com sulfato de vincristina. Isto sugere que o sulfato de vincristina não
penetra bem no líquido cefalorraquidiano. Estudos farmacocinéticos efetuados em pacientes com
câncer mostraram uma queda trifásica no nível sangüíneo, após injeção intravenosa rápida de
sulfato de vincristina. As meias-vidas inicial, intermediária e final foram 5 minutos, 2h18 min e
85 horas, respectivamente. Entretanto, a variação da meia-vida final no homem é de 19-155
horas. O fígado é o principal órgão excretor em humanos e animais; cerca de 80% da dose
injetada de sulfato de vincristina aparece nas fezes e 10-20% pode ser encontrada na urina.
Dentro de 15 a 30 minutos após uma injeção, mais de 90% da droga é transferida do sangue para
os tecidos, onde permanece localizada mas não irreversivelmente ligada. A quimioterapia do
câncer envolve o uso simultâneo de diversas drogas. Já que estas drogas possuem toxicidade e
mecanismos de ação característicos, a associação deve ser feita de maneira que o aumento do
efeito terapêutico ocorra sem adição de toxicidade. Raramente é possível alcançar resultados
igualmente bons com tratamento com uma única droga. Assim, o sulfato de vincristina é
freqüentemente escolhido como parte de uma poliquimioterapia pela ausência de supressão
significante de medula óssea (nas doses recomendadas) e pela sua toxicidade clínica característica
(neuropatia). Ver Posologia- para possíveis aumentos de toxicidade quando for usada a terapia
combinada.temente escolhido como parte de uma poliquimioterapia pela ausência de supressão
significante de medula óssea (nas doses recomendadas) e pela sua toxicidade clínica característica
(neuropatia). Ver Posologia- para possíveis aumentos de toxicidade quando for usada a terapia
combinada.
