As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
PfizerApresentação
Vfend compr. rev. de 50 ou 200 mg em emb. c/ 14 compr. rev.Indicações
Vfend (voriconazol) é um agente antifúngico triazólico de amplo espectro, e é indicado conforme o que se segue: Para o tratamento de aspergilose invasiva. Para o tratamento de infecções invasivas graves por Candida, inclusive candidemia e candidíase esofágica (incluindo C. krusei).
Para o tratamento de infecções fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. e Fusarium spp. Vfend deve ser administrado principalmente a pacientes com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.Contra-indicações
Vfend (voriconazol) é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula. A co-administração de substratos do CYP3A4, tais como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina com Vfend é contra-indicada, uma vez que o aumento da concentração plasmática desses fármacos pode levar ao prolongamento do intervalo QTc e ocorrências raras de torsades de pointes (vide Interações Medicamentosas-). A co-administração com rifampicina, carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) é contra-indicada, uma vez que estes fármacos podem provocar um decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (vide Interações Medicamentosas-). A co-administração de alcalóides do ergot (ergotamina, diidroergotamina), os quais são substratos de CYP3A4, é contra-indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas desses fármacos pode levar ao ergotismo (vide Interações Medicamentosas).
A co-administração e sirolimo está contra-indicada uma vez que o voriconazol pode causar aumento significativo das concentrações plasmáticas de sirolimo em indivíduos sadios (vide Interações Medicamentosas). A co-administração e ritonavir (400 mg a cada 12 horas) está contra-indicada uma vez que o ritonavir diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol em indivíduos sadios (videInterações Medicamentosas). A co-administração e efavirenz está contra-indicada uma vez que o efavirenz diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol, enquanto o voriconazol diminui significativamente a concentração plasmática do efavirenz (vide Interações Medicamentosas).Advertências
Hipersensibilidade: a prescrição® (voriconazol) a pacientes com
hipersensibilidade a outros agentes azólicos deve ser feita com cautela.
Cardiovascular: alguns agentes azólicos, incluindo voriconazol, estão associados ao
prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Foram relatados casos raros de
torsade de pointes em pacientes em tratamento com Vfend® que apresentavam fatores de
risco, tais como histórico de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocalemia e em
tratamento com medicações concomitantes que podem contribuir. Vfend® deve ser
administrado com cautela a pacientes com condições potenciais para o desenvolvimento de
arritmias, tais como:
- Prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido;
- Cardiomiopatia, em particular na presença de insuficiência cardíaca;
- Bradicardia sinusal;
- Arritmias sintomáticas existentes;
- Medicações concomitantes conhecidas por prolongar o intervalo QT.
Distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser
monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com
Vfend®. Foi conduzido um estudo em voluntários sadios que investigou o efeito no intervalo
QT de doses únicas de voriconazol até 4 vezes a dose diária usual. Nenhum indivíduo dos
grupos apresentou um aumento no intervalo QTc = 60 ms em relação ao pré-tratamento.
Nenhum voluntário apresentou um intervalo que excedeu o limiar de potencial relevância
clínica de 500 ms (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Toxicidade hepática: nos estudos clínicos houve casos incomuns (= 0,1% e < 1%) de
reações hepáticas graves durante o tratamento com Vfend® (envolvendo hepatite clínica,
colestase e insuficiência hepática fulminante, incluindo morte). Foram observados casos de
reações hepáticas principalmente em pacientes com condições clínicas subjacentes graves
(predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reações hepáticas
transitórias, incluindo hepatite e icterícia em pacientes sem outros fatores de risco
identificáveis. A disfunção hepática foi geralmente reversível com a descontinuação do
tratamento.
Monitoramento da função hepática: recomenda-se que os pacientes durante o tratamento
com Vfend® sejam monitorados com regularidade quanto à função hepática,
particularmente com testes da função hepática e bilirrubina. A descontinuação do
tratamento deve ser considerada se os sinais clínicos e sintomas forem consistentes com o
desenvolvimento de doença hepática e atribuídos ao uso® (vide “Posologia”).
Eventos adversos visuais: há relatos na pós-comercialização de eventos adversos visuais
prolongados, incluindo neurites ópticas e papiledema. Estes eventos ocorreram
principalmente em pacientes com doenças graves que possuíam comorbidades e/ou
medicações concomitantes que causaram ou contribuíram com estes eventos (vide
“Reações Adversas”).
Eventos adversos renais: foi observada insuficiência renal aguda em pacientes em estado
grave submetidos ao tratamento com Vfend®. Pacientes sendo tratados com voriconazol
podem também ser tratados com medicamentos nefrotóxicos e ter condições concomitantes
que podem resultar em diminuição da função renal.
Monitoramento da função renal: os pacientes devem ser monitorados quanto ao
desenvolvimento de alterações na função renal. A monitoração deve incluir avaliação
laboratorial, particularmente da creatinina sérica (vide “Posologia”).
Monitoramento da função pancreática: adultos e crianças com fatores de risco para
pancreatite aguda (p. ex. quimioterapia recente, transplante de células tronco
hematopoiéticas) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de pancreatite
durante tratamento com voriconazol.
Reações dermatológicas: raramente os pacientes desenvolvem reações cutâneas
esfoliativas, tais como síndrome de Stevens-Johnson, durante o tratamento com Vfend®.
Caso haja desenvolvimento de rash, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente
e Vfend® deve ser descontinuado no caso das lesões progredirem. Além disso, Vfend® não
foi comumente associado a reações de fotossensibilidade cutânea, especialmente durante
tratamento prolongado. Recomenda-se que os pacientes sejam informados a evitarem
exposição à luz solar direta de forma intensa ou prolongada durante o tratamento.
Uso com metadona (substrato da CYP3A4): o aumento da concentração plasmática da
metadona foi associado com toxicidade incluindo prolongamento do intervalo QT. É
recomendado durante a coadministração o freqüente monitoramento dos eventos adversos
e da toxicidade da metadona. A redução da dose da metadona pode ser necessária (vide
“Interações Medicamentosas”).
Uso com opióides de ação curta (substrato de CYP3A4): a redução na dose de alfentanil
e outros opióides de ação curta com estrutura similar ao alfentanil e metabolizado pelo
CYP3A4 (p. ex. sufentanil) deve ser considerada quando co-administrado com voriconazol
(vide ‘’Interações Medicamentosas”). Pode ser necessário um período prolongado de
monitoração respiratória uma vez que a meia-vida do alfentanil é prolongada em quatro
vezes quando o alfentanil é coadministrado com voriconazol.
Uso com fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutora do CYP450): recomendase
a monitoração cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta for coadministrada
com Vfend®. O uso concomitante de ambos deve ser evitado, a menos que o
benefício supere o risco (vide “Interações Medicamentosas”).
Uso com rifabutina (indutora do CYP450): recomenda-se a monitoração cuidadosa das
contagens dos elementos figurados no sangue total e dos eventos adversos da rifabutina
(ex.: uveíte), quando esta for co-administrada com Vfend®. O uso concomitante®
e rifabutina deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco (vide “Interações
Medicamentosas”).
Uso com ritonavir: a co-administração de voriconazol e baixas doses de ritonavir (100 mg
a cada 12 horas) deve ser evitada a menos que uma avaliação do risco/benefício justifique o
uso® (vide “Interações Medicamentosas" para doses maiores vide “Contraindicações”).
Uso com efavirenz (indutora do CYP450, inibidor e substrato do CYP3A4): quando
Vfend® é co-administrado com efavirenz a dose de voriconazol deve ser aumentada para
400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz deve ser diminuída para 300 mg a cada 24
horas (vide “Posologia” e “Interações Medicamentosas”).
Vfend® comprimidos revestidos contém lactose e não deve ser administrado a pacientes
com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou
má absorção de glicose-galactose.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2
anos ainda não foram estabelecidas (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”). Vfend® é
indicado para pacientes pediátricos com idade superior a 2 anos de idade. A função
hepática deve ser monitorada tanto em crianças quanto em adultos. A bioequivalência oral
pode ser limitada em pacientes pediátricos de 2 a 12 anos com má-absorção e com peso
muito baixo para a idade. Nestes casos, a administração intravenosa® é
recomendada.Uso na gravidez
Uso durante a Gravidez
Não estão disponíveis informações adequadas sobre a utilização® em mulheres
grávidas.
Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em altas doses (vide “Dados de
Segurança Pré-Clínicos”). O risco potencial para seres humanos é desconhecido.
Vfend® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe
supere claramente o risco potencial para o feto.
Vfend® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto,
este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Mulheres com Potencial para Engravidar
As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivo
eficaz durante o tratamento.
Uso durante a Lactação
A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. Vfend® não deve ser utilizado durante a amamentação a menos que os benefícios superem claramente os riscos potenciais.Interações medicamentosas
Exceto quando especificado de forma distinta, os estudos de interação medicamentosa
foram realizados em voluntários sadios do sexo masculino, em dose múltipla até atingir o
estado de equilíbrio, com doses de 200 mg de voriconazol por via oral, a cada 12 horas.
Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração.
Este item esclarece os efeitos de outros compostos terapêuticos sobre o voriconazol, os
efeitos do voriconazol sobre outros compostos terapêuticos e as interações em ambos os
sentidos.
Efeitos de Outros Compostos Terapêuticos sobre o voriconazol
O voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e
CYP3A4. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as
concentrações plasmáticas do voriconazol, respectivamente.
O uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol é contraindicado:
- erva de São João (indutor da CYP450; indutor P-gp): em um estudo independente
publicado em voluntários sadios a erva de São-João exibiu um efeito inibitório inicial curto
seguido de indução do metabolismo de voriconazol. Portanto, o uso concomitante de
voriconazol com a erva de São João é contra-indicado (vide “Contra-indicações”).
A exposição ao voriconazol é significativamente diminuída pela administração concomitante
dos seguintes agentes:
- rifampicina (potente indutor do CYP450): a rifampicina (600 mg, uma vez ao dia) diminuiu
a Cmáx (concentração plasmática máxima) e a AUCt (área sob a curva de concentraçãotempo
dentro de um intervalo de dosagem) do voriconazol em 93% e 96%, respectivamente.
A co-administração de voriconazol e rifampicina é contra-indicada (vide “Contraindicações”).
- ritonavir (potente indutor do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4): o efeito da coadministração
de voriconazol oral (200 mg a cada 12 horas) e altas doses (400 mg) e baixas
doses (100 mg) de ritonavir oral foi investigado em dois diferentes estudos em voluntários
sadios. Altas doses de ritonavir (400 mg a cada 12 horas) diminuem a Cmáx e a AUCt do
voriconazol oral no estado de equilíbrio (steady state), em uma média de 66% e 82%.
Baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) diminui a Cmáx e a AUCt do
voriconazol em uma média de 24% e 39%, respectivamente. A administração de voriconazol
não tem efeito significativo sobre a Cmáx e AUCt média do ritonavir em estudos feitos com
altas doses. Há uma diminuição mínima da Cmáx e AUCt do ritonavir no estado de
equilíbrio, com uma média de 25% e 13%, respectivamente observadas em estudos de
interação que usaram baixas doses de ritonavir. Em cada estudo foi observado um paciente
com comportamento farmacocinético da interação diferente do padrão observado nos
demais pacientes resultando em altos níveis de voriconazol. A co-administração de
voriconazol e altas doses de ritonavir (400 mg e mais que 2 vezes ao dia) é contra-indicada.
Co-administração de voriconazol e baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) deve
ser evitada, a menos que uma avaliação do risco/benefício ao paciente justifique o uso de
voriconazol (vide “Contra-indicações” e “Advertências e Precauções”).
- carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex: fenobarbital) (potentes indutores do
CYP450): embora não estudado, é provável que a carbamazepina ou barbitúricos de longa
ação diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol. A coadministração
do voriconazol com a carbamazepina e barbitúricos de longa ação é contraindicada
(vide “Contra-indicações”).
Devido à baixa ou insignificante interação farmacocinética, não é necessário ajuste de dose
com os seguintes agentes:
- cimetidina (inibidor não-específico do CYP450 e eleva o pH gástrico): a cimetidina (400
mg, a cada 12 horas) elevou a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 18% e 23%,
respectivamente. O ajuste da dose de voriconazol não é recomendado.
- ranitidina (eleva o pH gástrico): a ranitidina (150 mg, a cada 12 horas) não apresentou
efeito significativo na Cmáx e na AUCt do voriconazol.
- antibióticos macrolídeos: a eritromicina (inibidor do citocromo CYP3A4; 1 g, a cada 12
horas) e a azitromicina (500 mg, uma vez ao dia) não apresentaram efeito significativo na
Cmáx e na AUCt do voriconazol.
Efeitos do voriconazol sobre Outros Compostos Terapêuticos
O voriconazol inibe a atividade das isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e
CYP3A4. Portanto, o voriconazol pode elevar potencialmente os níveis plasmáticos de
substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do citocromo CYP450.
O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes recebendo medicação
concomitante, conhecida por prolongar o intervalo QT. Quando houver um potencial do
voriconazol aumentar o nível plasmático das substâncias metabolizadas pelas isoenzimas
do CYP3A4 (ex.: certos anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) a co-administração
é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).
É contra-indicado o uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol:
- terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida e quinidina (substratos do CYP3A4): embora
não estudada, a co-administração do voriconazol com a terfenadina, astemizol, cisaprida,
pimozida ou quinidina é contra-indicada, uma vez que concentrações plasmáticas elevadas
destes medicamentos podem levar ao prolongamento do intervalo QTc e raras ocorrências
de torsade de pointes (vide “Contra-indicações”).
- sirolimo (substrato do CYP3A4): o voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt do sirolimo
(dose única de 2 mg) em 556% e 1014%, respectivamente. A co-administração destes
fármacos é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).
- alcalóides do ergot (substrato do CYP3A4): apesar de não ter sido estudado, o voriconazol
pode aumentar as concentrações plasmáticas dos alcalóides do ergot (ex.: ergotamina,
diidroergotamina) e levar ao ergotismo. A co-administração de voriconazol com alcalóides
do ergot é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).
Interação de voriconazol com os seguintes agentes pode resultar em aumento da exposição
destes. Portanto, deve-se considerar cuidadoso monitoramento e/ou ajuste de dose.
- ciclosporina (substrato do CYP3A4): em pacientes com transplante renal, estáveis, o
voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt da ciclosporina em no mínimo 13% e 70%,
respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já
estejam recebendo ciclosporina, recomenda-se que a dose de ciclosporina seja reduzida
pela metade e que o nível de ciclosporina seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados
de ciclosporina foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for
descontinuado, os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorados e a dose
deve ser aumentada, conforme a necessidade.
- tacrolimo (substrato do CYP3A4): o voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt (área sob a
curva de concentração-tempo até a última medida quantificável) do tacrolimo (dose única de
0,1 mg/kg) em 117% e 221%, respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol for
iniciado em pacientes que já estejam recebendo tacrolimo, recomenda-se que a dose de
tacrolimo seja reduzida para um terço da dose original e que o nível de tacrolimo seja
cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de tacrolimo foram associados à
nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de tacrolimo devem ser
cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade.
- metadona (substrato da CYP3A4): a administração de doses repetidas®
(voriconazol) via oral (400 mg a cada 12 horas por 1 dia e 200 mg a cada 12 horas por 4
dias) aumentou a Cmáx e a AUCt da R-metadona farmacologicamente ativa em 31% (90%
IC: 22%, 40%) e 47% (90% IC: 38%, 57%), respectivamente, em indivíduos recebendo a
dose de manutenção da metadona (30 – 100 mg por dia) (vide “Advertências e
Precauções”).
- opióides de ação curta (substrato do CYP3A4): em uma publicação independente, o
steady-state após administração oral de voriconazol aumentou a AUC8 de uma dose única
de alfentanil em 6 vezes. A redução da dose de alfentanil e outros opióides de ação curta de
estrutura similar ao alfentanil e metabolizado pelo CYP3A4 (p. ex. sufentanil), deve ser
considerada quando co-administrado com voriconazol.
- varfarina (substrato do CYP2C9): a co-administração do voriconazol (300 mg, a cada 12
horas) com varfarina (em dose única de 30 mg) elevou o tempo máximo de protrombina em
93%. Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina, quando a varfarina
e o voriconazol forem co-administrados.
- outros anticoagulantes orais, por exemplo, femprocumona e acenocumarol (substratos do
CYP2C9 e CYP3A4): apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar a
concentração plasmática dos anticoagulantes cumarínicos e desta forma aumentar o tempo
de protrombina. Se pacientes recebendo derivados cumarínicos forem tratados
simultaneamente com voriconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorado em curtos
intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve ser ajustado
apropriadamente.
- sulfoniluréias (substratos do CYP2C9): embora não estudado, o voriconazol pode
aumentar as concentrações plasmáticas das sulfoniluréias (ex.: tolbutamida, glipizida e
gliburida) e, portanto, causar hipoglicemia. Recomenda-se cuidadosa monitoração da
glicose sangüínea durante a co-administração.
- estatinas (substratos do CYP3A4): embora não estudado clinicamente, o voriconazol
mostrou-se capaz de inibir o metabolismo da lovastatina in vitro (microssomos de fígado
humano). Portanto, é provável que o voriconazol possa elevar os níveis plasmáticos de
estatinas, que são metabolizadas pelo CYP3A4. Recomenda-se que um ajuste da dose da
estatina seja considerado durante a co-administração. Os níveis elevados de estatina foram
associados com rabdomiólise.
- benzodiazepínicos (substratos do CYP3A4): embora não estudado clinicamente, o
voriconazol mostrou-se capaz de inibir o metabolismo do midazolam in vitro (microssomos
de fígado humano). Portanto, é provável que o voriconazol possa aumentar os níveis
plasmáticos dos benzodiazepínicos, que são metabolizados pelo citocromo CYP3A4 (ex.:
midazolam, triazolam e alprazolam) e levar a um efeito sedativo prolongado. Recomenda-se
que um ajuste da dose dos benzodiazepínicos seja considerado durante a co-administração.
- alcalóides da vinca (substratos do CYP3A4): embora não estudado, o voriconazol pode
aumentar as concentrações plasmáticas de alcalóides da vinca (ex.: vincristina e vinblastina)
e levar à neurotoxicidade. É, portanto recomendado que o ajuste de dose de alcalóides da
vinca seja considerado.
- antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): o voriconazol aumenta a Cmax e a AUC do
ibuprofeno (400 mg, dose única) em 20% e 100%, respectivamente. O voriconazol aumenta
a Cmax e a AUC do diclofenaco (50 mg, dose única) em 114% e 78%, respectivamente.
Recomenda-se frequente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos
AINES. O ajuste de dose dos AINEs pode ser necessário.
Não foi observada interação farmacocinética significativa quando voriconazol foi coadministrado
com os agentes descritos a seguir. Portanto, não é necessário ajuste de dose
para estes agentes.
- prednisolona (substrato do CYP3A4): o voriconazol elevou a Cmáx e a AUCt da
prednisolona (em dose única de 60 mg) em 11% e 34%, respectivamente. O ajuste da dose
não é recomendado.
- digoxina (transporte mediado pela glicoproteína P): o voriconazol não teve efeito
significativo na Cmáx e na AUCt da digoxina (0,25 mg uma vez ao dia).
- ácido micofenólico (substrato da UDP-glicuronil transferase): o voriconazol não teve efeito
na Cmáx nem na AUCt do ácido micofenólico (1 g dose única).
Interações Mútuas
- efavirenz (inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa [indutor do CYP450 e inibidor
e substrato do CYP3A4]): doses padrões de voriconazol e doses padrões de efavirenz não
devem ser co-administradas. Em indivíduos sadios, o efavirenz no estado de equilíbrio (400
mg via oral, uma vez ao dia) diminuiu em média a Cmáx e a AUCt do voriconazol no estado
de equilíbrio em 61% e 77%, respectivamente. No mesmo estudo, o voriconazol no estado
de equilíbrio (400 mg via oral, a cada 12 horas por 1 dia e 200 mg via oral, a cada 12 horas
por 8 dias) aumentou a Cmáx e a AUCt do efavirenz no estado de equilíbrio em média de
38% e 44%, respectivamente, nos mesmos indivíduos.
Em um estudo separado em indivíduos sadios, a dose de voriconazol de 300 mg duas vezes
ao dia em combinação com baixa dose de efavirenz (300 mg uma vez ao dia) não levou a
exposição suficiente de voriconazol.
Após a co-administração de voriconazol 400 mg duas vezes ao dia com efavirenz 300 mg
por via oral, uma vez ao dia, em indivíduos sadios, a AUCt do voriconazol foi diminuída em
7% e a Cmáx aumentada em 23%, quando comparado ao voriconazol 200 mg, duas vezes
ao dia, administrado isoladamente. A AUCt do efavirenz foi aumentada em 17% e a Cmáx
foi equivalente quando comparada ao efavirenz 600 mg, administrado isoladamente, uma
vez ao dia. Estas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas.
Quando voriconazol é co-administrado com efavirenz, a dose de manutenção do voriconazol
deve ser aumentada para 400 mg duas vezes ao dia e a dose de efavirenz deve ser
reduzida a 50%, por exemplo para 300 mg uma vez ao dia (vide “Posologia”). Quando o
tratamento com voriconazol é finalizado, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida.
- fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutor do CYP450): o uso concomitante de
voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco.
A fenitoína (300 mg, uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 49% e
69%, respectivamente. O voriconazol (400 mg, a cada 12 horas, vide “Posologia”) aumentou
a Cmáx e a AUCt da fenitoína (300 mg, uma vez ao dia) em 67% e 81%, respectivamente.
Recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis plasmáticos da fenitoína, quando coadministrada
com voriconazol.
A fenitoína pode ser co-administrada com voriconazol, desde que a dose de manutenção do
voriconazol seja aumentada para 5 mg/kg, a cada 12 horas, por via intravenosa, ou de 200
mg para 400 mg, a cada 12 horas, por via oral (de 100 mg para 200 mg a cada 12 horas,
por via oral, em pacientes pesando menos de 40 kg) (vide “Posologia”).
- rifabutina (potente indutor do CYP450): a rifabutina (300 mg uma vez ao dia) diminuiu a
Cmáx e a AUCt do voriconazol, 200 mg a cada 12 horas, em 69% e 78%, respectivamente.
Durante a co-administração com rifabutina, a Cmáx e a AUCt do voriconazol, 350 mg a
cada 12 horas, foram de 96% e 68% dos níveis obtidos na administração isolada de 200 mg
de voriconazol a cada 12 horas. Para uma dose de 400 mg de voriconazol administrada a
cada 12 horas, a Cmáx e a AUCt foram, respectivamente, 104% e 87% mais elevadas
quando comparadas com a administração isolada de voriconazol, 200 mg a cada 12 horas.
O voriconazol, 400 mg a cada 12 horas, aumentou a Cmáx e a AUCt da rifabutina em 195%
e 331%, respectivamente.
Se os benefícios superarem os riscos, a co-administração de rifabutina com voriconazol
pode ocorrer se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por via
intravenosa, a cada 12 horas, ou de 200 mg para 350 mg por via oral, a cada 12 horas (100
mg para 200 mg por via oral, a cada 12 horas em pacientes com menos de 40 kg) (vide
“Posologia”). Recomenda-se a monitoração cuidadosa das contagens de elementos
figurados no sangue total e dos eventos adversos da rifabutina (ex.: uveíte), quando for coadministrada
com voriconazol.
- omeprazol (inibidor do CYP2C19; substrato do CYP2C19 e CYP3A4): o omeprazol (40 mg,
uma vez ao dia) aumentou a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 15% e 41%,
respectivamente. Não é recomendado ajuste da dosagem de voriconazol. O voriconazol
aumentou a Cmáx e a AUCt do omeprazol em 116% e 280%, respectivamente. Quando o
tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo omeprazol,
recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outros
da bomba protônica, que forem substratos do citocromo CYP2C19, também pode
ser inibido pelo voriconazol.
- contraceptivos orais (substratos do CYP3A4): a co-administração de voriconazol e um
contraceptivo oral (1mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol uma vez ao dia) em
mulheres sadias resultou em aumento na Cmáx e AUCt do etinilestradiol (36% e 61%
respectivamente) e noretisterona (15% e 53% respectivamente). A Cmáx e AUCt do
voriconazol aumentaram em 14% e 46% respectivamente. Contraceptivos orais contendo
doses diferentes de 1 mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol não foram
estudados. Como a razão entre noretisterona e etinilestradiol permanece similar durante a
interação com o voriconazol, a atividade contraceptiva provavelmente não é afetada.
Recomenda-se a monitoração de eventos adversos relacionados a co-administração com
contraceptivos orais.
- indinavir (inibidor e substrato do CYP3A4): o indinavir (800 mg a cada 8 horas) não
apresentou efeito significativo na Cmáx e na AUCt do voriconazol. O voriconazol não
apresentou efeito significativo na Cmáx, Cmín e na AUCt do indinavir (800 mg, a cada 8
horas).
- outros inibidores de protease do HIV (inibidores e substrato do CYP3A4): os estudos in
vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease do
HIV (ex.: saquinavir, amprenavir e nelfinavir). Os estudos in vitro também mostraram que o
metabolismo do voriconazol pode ser inibido pelos inibidores da protease do HIV. Os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a qualquer ocorrência de
toxicidade ao fármaco e/ou perda de eficácia durante a co-administração do voriconazol e
de inibidores da protease do HIV.
- outros Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) (inibidores e
substratos do CYP3A4, ou indutores do CYP450): os estudos in vitro mostram que o
metabolismo do voriconazol pode ser inibido pela delavirdina. Embora não estudado, o
metabolismo do voriconazol pode ser induzido pela nevirapina. O voriconazol também pode
inibir o metabolismo dos INNTRs. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados
quanto a qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia, durante a coadministração
do voriconazol e de INNTRs.Reações adversas / Efeitos colaterais
O perfil de segurança do voriconazol está baseado em um banco de dados de segurança integrado composto de mais de 2000 indivíduos (1655 pacientes em estudos terapêuticos). Isto representa uma população heterogênea, abrangendo pacientes com doença hematológica maligna, pacientes infectados por HIV com candidíase esofágica e infecções fúngicas refratárias, pacientes não-neutropênicos com candidemia ou aspergilose e voluntários sadios. A duração da terapia com o voriconazol para 561 pacientes, foi superior a 12 semanas, sendo que 136 pacientes receberam o voriconazol durante mais de 6 meses. Como a maioria dos estudos foi de caráter aberto, todos os eventos adversos, cuja causalidade possa estar possivelmente relacionada, estão listados na tabela abaixo, discriminados por classe de sistema orgânico e freqüência (muito comum > 1/10; comum > 1/100 e < 1/10; incomum > 1/1000 e < 1/100; raro < 1/1000). Os eventos adversos mais comumente relatados foram os distúrbios visuais, febre, rash, vômitos, náusea, diarréia, cefaléia, edema periférico e dor abdominal. A gravidade dos eventos adversos foi geralmente de leve à moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na análise dos dados de segurança por idade, raça ou sexo. Efeitos indesejáveis relatados por pacientes que receberam voriconazol Sistema Corporal Reações Adversas ao Fármaco Geral Muito comum Febre, cefaléia, dor abdominal. Comum Calafrios, astenia, lombalgia, dor no peito, reação/inflamação no local da injeção, edema facial, síndrome gripal. Incomum Reação alérgica, reação anafilactóide, angioedema, peritonite. Cardiovascular Comum Hipotensão, tromboflebite, flebite. Incomum Arritmia atrial, bradicardia, síncope, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilação ventricular, taquicardia supraventricular, prolongamento do intervalo QT. Raro Bloqueio AV completo, bloqueio de ramo, arritmia sinusal, torsade de pointes. Digestivo Muito comum Náusea, vômitos, diarréia. Comum Elevação da função hepática detectada em testes (incluindo AST (TGO), ALT (TGP), fosfatase alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), icterícia, queilite, icterícia colestática, gastroenterite. Incomum Colecistite, colelitíase, constipação, duodenite, dispepsia, hepatomegalia, gengivite, glossite, hepatite, insuficiência hepática, pancreatite, edema de língua. Raro Colite pseudomembranosa, coma hepático. Endócrino Incomum Insuficiência do córtex adrenal. Hematológico e linfático
Comum Trombocitopenia, anemia (incluindo os tipos macrocítica, microcítica, normocítica, megaloblástica, aplástica), leucopenia, pancitopenia, púrpura. Incomum Linfadenopatia, agranulocitose, eosinofilia, coagulação intravascular disseminada, depressão medular. Raro Linfangite. Metabólico e nutricional Muito comum Edema periférico. Comum Hipocalemia, creatinina elevada, hipoglicemia. Incomum Elevação de uréia sérica (BUN elevado), albuminúria, hipercolesterolemia. Raro Hipertiroidismo, hipotiroidismo. Músculo-esquelético Incomum Artrite. Nervoso Comum Tontura, alucinações, confusão, depressão, ansiedade, tremor, agitação, parestesia. Incomum Ataxia, edema cerebral, diplopia, hipoestesia, nistagmo, vertigem. Raro Síndrome de Guillain-Barré, crise oculógira, hipertonia, síndrome extrapiramidal, insônia, encefalopatia, sonolência durante a infusão. Respiratório Comum Síndrome de angústia respiratória, edema pulmonar, sinusite. Pele e apêndices Muito comum Rash. Comum Prurido, rash maculopapular, reação cutânea de fotossensibilidade, alopecia, dermatite esfoliativa. Incomum Erupção medicamentosa fixa, eczema, psoríase, síndrome de Stevens-Johnson, urticária. Raro Lúpus eritematoso discóide, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica. Sentidos especiais Muito comum Distúrbios visuais (incluindo percepção visual alterada/aumentada, visão embaçada, alterações na percepção de cores, fotofobia). Incomum Blefarite, neurite ótica, papiledema, esclerite, alteração da percepção gustativa. Raro Hemorragia da retina, opacidade da córnea, atrofia óptica, hipoacusia, zumbido. Urogenital Comum Insuficiência renal aguda, hematúria. Incomum Nefrite. Raro Necrose tubular renal. Distúrbios Visuais Os distúrbios oculares relacionados ao tratamento com voriconazol são muito comuns. Nos estudos clínicos, aproximadamente 30% dos pacientes apresentaram percepção visual alterada/aumentada, visão embaçada, alterações da percepção de cores ou fotofobia. Os distúrbios visuais são temporários e totalmente reversíveis, sendo que a maioria é resolvido espontaneamente dentro de 60 minutos. Há evidência de atenuação com doses repetidas de voriconazol. O distúrbio visual é geralmente leve, raramente resulta em descontinuação e não foi associado a seqüelas a longo prazo. Os distúrbios visuais podem estar associados aos níveis plasmáticos e/ou doses mais elevadas. O mecanismo de ação é desconhecido, embora o local de ação mais provável seja dentro da retina.
Num estudo realizado em voluntários sadios em que foi analisado o impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou uma diminuição da amplitude das ondas do eletroretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de tratamento e foram totalmente revertidas com a descontinuação do tratamento com voriconazol. O efeito a longo prazo de voriconazol (média de 169 dias; variando de 5-353 dias) na função visual foi avaliado em indivíduos com paracoccidioidomicose. O voriconazol não apresentou efeitos clinicamente relevantes na função visual conforme avaliado por testes de acuidade visual, campos visuais, cores visuais e sensibilidade de contraste. Não houve sinais de toxicidade na retina. Dezessete dos 35 pacientes tratados com voriconazol apresentaram eventos adversos visuais. Estes eventos não levaram à descontinuação do medicamento; foram geralmente leves, ocorreram durante a primeira semana de tratamento e desapareceram durante o tratamento contínuo com voriconazol.
Reações Dermatológicas Nos estudos clínicos realizados, observou-se que as reações dermatológicas eram comuns em pacientes tratados com o voriconazol, porém, estes pacientes apresentavam doenças de base grave e estavam recebendo medicações múltiplas, concomitantes. A gravidade da maioria dos rashes (erupções cutâneas) foi de leve à moderada. Pacientes desenvolveram reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (incomum), necrólise epidérmica tóxica (raro) e eritema multiforme (raro), durante o tratamento com Vfend. Caso os pacientes desenvolvam rash, eles devem ser monitorados cuidadosamente e Vfend deve ser descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reações de fotossensibilidade especialmente em tratamentos de longo prazo (vide Advertência e Precauções-). Testes de Função Hepática A incidência geral de anormalidades clinicamente significativas das transaminases no programa clínico do voriconazol foi de 13,4% (200/1493) de indivíduos tratados com o voriconazol. As anormalidades nos testes de função hepática podem estar associadas ao aumento das concentrações plasmáticas e/ou doses. A maioria dos testes de função hepática anormal foi resolvida ou durante o tratamento, sem ajuste da dose, ou após um ajuste da dose, incluindo a descontinuação da terapia. O voriconazol não tem sido comumente associado a casos de toxicidade hepática grave em pacientes com outras condições graves de base. Isto inclui casos de icterícia e casos raros de hepatite e insuficiência hepática que ocasionaram óbito (vide Advertências e Precauções-).Posologia
Vfend (voriconazol) comprimidos revestidos deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou uma hora após a refeição. Os distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com Vfend (vide Advertências e Precauções-).
Uso em Adultos A terapia com Vfend, por via intravenosa ou oral, deve ser iniciada com o regime de dose de ataque especificado, para se obter no Dia 1 concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio (steady state). Devido à alta biodisponibilidade oral (96%; vide Propriedades Farmacocinéticas-), a mudança da administração intravenosa para a oral é adequada, quando clinicamente indicada. Informações detalhadas das recomendações de dosagem são apresentadas na tabela abaixo: Intravenosa Oral Pacientes com 40 kg ou mais Pacientes com menos de 40 kg Regime de dose de ataque (primeiras 24 horas) Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 6 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas) 4 mg/kg a cada 12 horas 400 mg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas) 200 mg a cada 12 horas 200 mg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas) 100 mg a cada 12 horas Ajuste de Dose Caso a resposta do paciente seja inadequada, a dose de manutenção deve ser aumentada para 300 mg a cada 12 horas, na administração oral. Para os pacientes pesando menos de 40 kg, a dose oral deve ser aumentada para 150 mg a cada 12 horas. Se os pacientes não tolerarem o tratamento com estas doses mais elevadas, reduzir a dose oral em intervalos de 50 mg até a dose de manutenção de 200 mg duas vezes ao dia (ou 100 mg duas vezes ao dia, para pacientes com peso inferior a 40 kg). A fenitoína pode ser co-administrada com o voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 400 mg, a cada 12 horas por via oral (de 100 mg para 200 mg, a cada 12 horas por via oral, em pacientes com menos de 40 kg) (vide Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). A rifabutina pode ser co-administrada com o voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 350 mg, a cada 12 horas por via oral (de 100 mg para 200 mg, a cada 12 horas por via oral, em pacientes com menos de 40 kg) (videAdvertências e Precauções e Interações Medicamentosas). A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica dos pacientes. Uso em Pacientes Idosos Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Uso em Pacientes com Insuficiência Renal A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é afetada pela insuficiência renal, portanto, não é necessário ajustar a dose oral em pacientes com insuficiência renal de grau leve a grave.
O voriconazol é hemodialisável com um clearance de 121 mL/min. Uma sessão de hemodiálise com a duração de 4 horas não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico. Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático agudo, manifestado por elevação da função hepática detectada por testes (TGP/ALT, TGO/AST). Recomenda-se a monitoração contínua dos testes da função hepática para verificar elevações posteriores. Para pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com Vfend, recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque padrão, mas somente metade da dose de manutenção. Vfend não foi estudado em pacientes com cirrose hepática crônica grave (classe C de Child-Pugh). Vfend tem sido associado a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia e deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave somente quando o benefício superar o risco potencial. Os pacientes com insuficiência hepática grave devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade do fármaco (vide Reações Adversas). Uso em Crianças A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos não foi estabelecida (vide Propriedades Farmacodinâmicas). Portanto, o voriconazol não está recomendado para crianças com idade inferior a 2 anos. Os dados disponíveis atualmente para determinar a posologia ótima são muito limitados. Contudo, o regime seguinte tem sido utilizado em estudos pediátricos. Crianças de 2 a < 12 anos de idade: Intravenosa Oral Regime de dose de ataque (primeiras 24 horas) 6 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas) 6 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas) Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 4 mg/kg a cada 12 horas 4 mg/kg a cada 12 horas Se a criança é capaz de engolir os comprimidos, a dose a administrar deve ser o mais próximo possível da dose em mg/kg correspondente ao peso da criança, usando para isso, comprimidos de 50 mg inteiros. A farmacocinética e a tolerabilidade de doses superiores não foram caracterizadas em populações pediátricas. Adolescentes (12 a 16 anos de idade): devem seguir o regime posológico indicado para os adultos.Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Vfend® (voriconazol), um derivado triazólico, é um antimicótico para uso sistêmico.
Mecanismo de Ação
In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra as espécies
de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de
C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus
testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra patógenos
fúngicos emergentes, incluindo o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam
sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes. O mecanismo de ação do
voriconazol se dá através da inibição da desmetilação do 14 a-esterol mediada pelo
citocromo P450 fúngico, um passo essencial na biossíntese do ergosterol. Há correlação
entre os valores da concentração inibitória mínima e a eficácia experimental contra micoses
em estudos animais. Além disto, também é provável que exista correlação entre a
concentração inibitória mínima e os desfechos clínicos para espécie Candida.
Microbiologia
A eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, vide "Experiência Clínica") foi
demonstrada contra Aspergillus spp. incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,
A. nidulans; contra a Candida spp., incluindo a C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.
parapsilosis e C. Tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C.
guilliermondii; e contra Scedosporium spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e
Fusarium spp.
Outras infecções fúngicas tratadas (com freqüente resposta completa ou parcial, vide
"Experiência Clínica") incluíram casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis,
Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera,
Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp.,
incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon
spp., incluindo infecções por T. beigelii.
A atividade in vitro contra isolados clínicos foi observada para Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a maioria das
cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.
Foi observada atividade in vitro contra os seguintes patógenos, porém, a significância clínica
é desconhecida: Curvularia spp. e Sporothrix spp.
Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia,
histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os
organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e
outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se
tornem disponíveis, a terapia antiinfectiva deve ser ajustada apropriadamente.
Testes de Suscetibilidade
Testes de suscetibilidade in vitro foram realizados de acordo com o Clinical Laboratory and
Standards Institute (CLSI), métodos (M38-P para fungos e, M27-A e M44-A para leveduras).
Os limites de suscetibilidade (breakpoints), CIM e zona de diâmetro, foram estabelecidos
para espécies de Candida, mas não para fungos filamentosos, incluindo espécies de
Aspergillus.
Métodos dos testes de suscetibilidade (métodos de referência padrão NCCLS M-27A e
M44-A)
OBS.: teste de suscetibilidade por métodos de diluição requerem o uso de voriconazol pó.
A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações
geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem
recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente
implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais
do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é
administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos
pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem
normal e a eficácia clinica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos.
Obs. 2: estes padrões interpretativos de voriconazol contra espécies de Candida são
aplicáveis somente aos testes que utilizam diluição do caldo CLSI, método de referência
M27 para CIM ou disco de difusão, método de referência M44 para diâmetro de zona.
Controle de Qualidade (padrão CLSI métodos de referência M-27A e M44-A)
Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de
controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó
padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na
tabela abaixo.
OBS.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo
com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua
expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico
não são clinicamente significativas.
Infecções por Aspergillus – eficácia em pacientes com aspergilose com prognóstico
desfavorável
O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o
benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no
tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo
multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 pacientes imunocomprometidos tratados
durante 12 semanas. Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou
completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas
presentes inicialmente) em 53% dos pacientes tratados com voriconazol comparativamente
a 31% dos pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no dia 84
para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registrado para o agente
comparador, tendo sido observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a
favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o tempo até a
descontinuação devido à toxicidade.
Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico
positivo, em pacientes que apresentavam fatores de risco para um prognóstico
desfavorável, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular, infecções
cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de quase 100%).
Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula óssea e transplantados de
órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral,
sinusal, pulmonar e disseminada.
Infecções invasivas graves por Candida – eficácia em pacientes não-neutropênicos
A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com anfotericina B, seguido
de fluconazol no tratamento primário de candidemia foi demonstrada em um estudo
comparativo aberto. Trezentos e setenta pacientes não-neutropênicos com candidemia
documentada (cultura sangüínea positiva e sinais clínicos de infecção) foram incluídos neste
estudo, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. A população de pacientes estava
gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de Terapia Intensiva
e 40% estavam sob ventilação mecânica no início do tratamento. A duração média do
tratamento foi de 15 dias em ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com
êxito (resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da infecção, cultura
sangüínea negativa para Candida, locais/tecidos infectados negativos para Candida) em
41% dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o final da terapia.
Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas após o término do
tratamento (EOT – end of treatment) foram classificados como falha no tratamento. De
acordo com uma análise secundária, que comparou as taxas de resposta no último ponto
mais relevante para avaliação do paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o
voriconazol e o regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol
apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.
Infecções refratárias graves por Candida
O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas refratárias graves por Candida
(incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas), em que o
tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada
resposta com êxito em 24 pacientes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em
espécies não-albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3
infecções por C. krusei (respostas completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5
respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram baseados em
dados de sensibilidade limitados.
Outros patógenos fúngicos raros graves
O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes patógenos fúngicos raros:
• Scedosporium spp. – foram observadas respostas satisfatórias na terapia com
voriconazol em 16 (6 respostas completas, 10 respostas parciais) de 28 pacientes
(55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 (ambas respostas parciais) de 7
pacientes (29%) com infecções por S. prolificans. Além disso, foi observada resposta
satisfatória em 1 de 3 pacientes com infecções causadas por mais do que um
organismo, incluindo Scedosporium spp.
• Fusarium spp. – sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) dentre 17
pacientes (41%) foram tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes,
3 infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além destes, 4
outros pacientes com fusariose apresentaram infecção causada por diversos
organismos, sendo que, para 2 deles, o resultado foi satisfatório.
A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as infecções raras acima
mencionadas era intolerante ou refratária à terapêutica antifúngica anterior.
Duração do Tratamento
O voriconazol injetável e oral permite flexibilidade no cuidado dos pacientes e na
possibilidade de prolongar o tratamento quando indicado. Nos estudos clínicos, 561
pacientes receberam a terapia com voriconazol por mais de 12 semanas, sendo que 136
pacientes receberam por mais de 6 meses.
Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos
Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e 15 anos, que
apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas ou prováveis, foram tratados com
voriconazol. Esta população incluía 34 pacientes de 2 a < 12 anos de idade e 20 pacientes
dos 12-15 anos de idade. Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram
ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com idades entre 12-15 anos; os
outros pacientes receberam voriconazol nos estudos de “uso compassionado”. As doenças
preexistentes nestes pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica
(27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A infecção fúngica mais
freqüentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70%).
Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo QT
Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose única, para avaliar o efeito
no intervalo QT em voluntários sadios foi conduzido com três doses orais de voriconazol e
cetoconazol. Os aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a
partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2
ms, respectivamente; e de 7,0 ms para 800 mg de cetoconazol. Nenhum voluntário de
qualquer grupo apresentou aumento no intervalo QTc = 60 ms em relação ao prétratamento
e nenhum apresentou um intervalo que excedeu o limiar de prolongamento do
intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.
Propriedades Farmacocinéticas
Gerais
A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações
especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral
de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose
(principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoético), as
características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e
farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos
sadios.
A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à saturação do seu metabolismo.
Observa-se um aumento proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose.
Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada 12 horas para 300
mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUCt).
Quando são administrados os regimes de dose de ataque intravenoso ou oral
recomendados, obtêm-se concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio
(steady state) dentro das primeiras 24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o
acúmulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as
concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta
do 6° dia, na maioria dos pacientes.
Absorção
O voriconazol é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral, sendo
obtida a concentração plasmática máxima (Cmáx) em 1-2 horas após a administração. A
biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é estimada em 96%. A
bioequivalência foi estabelecida entre um comprimido de 200 mg e 40 mg/mL de suspensão
oral quando administrados na dose de 400 mg a cada 12 horas como dose de ataque,
seguida por 200 mg a cada 12 horas como dose de manutenção. Quando doses múltiplas
de voriconazol são administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de
Cmáx e AUCt são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente, quando administradas na
forma de comprimidos e em 58% e 37%, respectivamente, quando administradas na forma
de suspensão oral.
A absorção do voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.
Distribuição
O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg,
sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é
estimada em 58%.
Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8
pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes
pacientes.
Metabolismo
Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do
citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada.
Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo
do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, espera-se que uma
porcentagem de 15-20% das populações asiáticas apresentem baixos níveis de
metabolização. Para caucasianos e negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis
de metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios caucasianos e
japoneses demonstraram que indivíduos com baixos níveis de metabolização apresentam,
em média, índices 4 vezes mais elevados de exposição ao voriconazol (AUCt) quando
comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa.
Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol
demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos
homozigotos que sejam metabolizadores extensos.
O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabólitos
radiomarcados circulantes no plasma. Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e
não contribui para a eficácia geral do voriconazol.
Excreção
O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da
dose é excretada pela urina, sob forma inalterada.
Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da
radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após
administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (> 94%) é excretada nas
primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa.
A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para
200 mg (oral). Devido à farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser
utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol.
Relação Farmacocinética-Farmacodinâmica
Em 10 estudos terapêuticos, o valor mediano das concentrações plasmáticas média e
máxima em pacientes específicos, no decorrer dos estudos, foi de 2425 ng/mL (faixa do
interquartil de 1193 a 4380 ng/mL) e de 3742 ng/mL (faixa do interquartil de 2027 a 6302
ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre as
concentrações plasmáticas médias, máximas ou mínimas de voriconazol e a eficácia nos
estudos terapêuticos.
A análise farmacocinética-farmacodinâmica dos dados de estudos clínicos identificou
associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e entre
anormalidades nos testes de função hepática e nos distúrbios visuais.
Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais
Sexo
Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de Cmáx e AUCt para mulheres jovens
sadias foram, respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens
sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo estudo, não foram
observadas diferenças significativas na Cmáx e na AUCt entre homens idosos sadios e
mulheres idosas sadias (= 65 anos). Em um estudo similar, após administração de
suspensão oral, a AUC média para mulheres jovens sadias foi 45% superior a de homens
jovens sadios, enquanto que a Cmáx média foi comparável entre os sexos. A Cmín do
voriconazol no estado de equilíbrio em mulheres foi 100% e 91% superior a de homens
recebendo comprimidos e suspensão oral, respectivamente.
No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em função do sexo. O perfil de
segurança e as concentrações plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres
foram semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com base no sexo.
Idosos
Em um estudo de dose múltipla oral, a Cmáx e a AUCt em homens idosos sadios (= 65
anos) foram, respectivamente, 61% e 86% mais elevadas do que em homens jovens sadios
(18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na Cmáx e na AUCt entre
mulheres idosas sadias (= 65 anos) e mulheres jovens sadias (18-45 anos).
Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com base na idade. Foi
observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil
de segurança do voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto, não é
necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.
Crianças
A dose recomendada em pacientes pediátricos é resultante dos dados farmacocinéticos
obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12
horas, doses múltiplas intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas
de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82 pacientes pediátricos
imunocomprometidos com idade variando de 2 a < 12 anos. A maioria dos pacientes
recebeu mais do que uma dose com duração máxima de 30 dias. Comparando-se a
farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de manutenção pediátrica deve ser
de 7 mg/kg a cada 12 horas para que os pacientes pediátricos tenham exposição
comparável a obtida na população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.
A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos em comparação a dos
adultos, reflete a maior capacidade de eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior
razão entre a massa de fígado e a massa corpórea. A fim de obter exposições comparáveis
àquelas obtidas em adultos após doses de manutenção intravenosa de 3 mg/kg a cada 12
horas, é necessário que pacientes pediátricos recebam doses de manutenção intravenosa
de 4 mg/kg a cada 12 horas. Baseada na análise da farmacocinética populacional não é
necessário dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a idade em pacientes com
idade variando de 2 a < 12 anos.
A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada na análise dos dados da
farmacocinética populacional obtida de 47 pacientes pediátricos imunocomprometidos com
idade variando de 2 a < 12 anos que foram avaliados em um estudo farmacocinético que
examinou doses múltiplas de suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12 horas. A
comparação dos dados farmacocinéticos da população adulta e pediátrica indicou que para
obter exposições comparáveis àquela obtidas por adultos após uma dose de manutenção
de 200 mg a cada 12 horas, é necessário em pacientes pediátricos a mesma dose de 200
mg de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal. Em pacientes
pediátricos existe uma tendência geral de baixa biodisponibilidade em pesos corporais
baixos e alta biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em
adultos). Baseado na análise da farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de
dose de acordo com a idade ou peso em pacientes com idade entre 2 e < 12 anos no
regime de dose de 200 mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de
ataque para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode, no entanto, estar limitada
em pacientes pediátricos com má-absorção e peso corporal muito baixo para a idade. Neste
caso, recomenda-se a administração de voriconazol intravenoso.
Insuficiência Renal
Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função renal normal e com
disfunção renal entre leve (clearance de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de
creatinina < 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do voriconazol não foi afetada
significativamente pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas
foi similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal (vide recomendações de
posologia e monitoração em “Posologia” e “Advertências e Precauções”).
Insuficiência Hepática
Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior em pacientes com
cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), quando comparado
ao valor de indivíduos com função hepática normal. A ligação protéica do voriconazol não foi
afetada pela função hepática comprometida.
Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCt de pacientes com cirrose hepática moderada
(classe B de Child-Pugh) que receberam doses de manutenção de 100 mg, a cada 12
horas, foi similar a de pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a
cada 12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose hepática grave (classe
C de Child-Pugh) não estão disponíveis (vide recomendações de posologia e monitoração
em “Posologia” e “Advertências e Precauções”).
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o
órgão-alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com
exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano.
Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu alterações supra-renais
mínimas. Estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade ou potencial
carcinogênico não revelaram perigo especial para o ser humano.
Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico
em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após
administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em
ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses
terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e
produziu distocia, com conseqüente mortalidade materna e redução da sobrevivência
perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por
mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são
consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.Armazenagem
Vfend® comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre
15 e 30°C), protegido da luz e umidade.Informações
Vfend (voriconazol), um derivado triazólico, é um antimicótico para uso sistêmico.
In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro com potência antifúngica contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida, in vitro, contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo aqueles como o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes. O mecanismo de ação do voriconazol se dá através da inibição da desmetilação do 14 a-esterol mediada pelo citocromo P450 fúngico, um passo essencial na biossíntese do ergosterol. Em estudos realizados com animais existe uma correlação entre os valores das concentrações mínimas inibitórias e a eficácia contra as micoses experimentais. Por outro lado, nos estudos clínicos, parece não haver correlação entre os valores das concentrações mínimas inibitórias e os resultados clínicos. Além disso, parece não haver correlação entre os níveis plasmáticos e o resultado clínico. Essa situação é típica dos antimicóticos azólicos. ergosterol. Em estudos realizados com animais existe uma correlação entre os valores das concentrações mínimas inibitórias e a eficácia contra as micoses experimentais. Por outro lado, nos estudos clínicos, parece não haver correlação entre os valores das concentrações mínimas inibitórias e os resultados clínicos. Além disso, parece não haver correlação entre os níveis plasmáticos e o resultado clínico. Essa situação é típica dos antimicóticos azólicos.
