As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
GskApresentação
Comprimidos revestidos de 250 mg, para uso oral, em cartuchos com 70 comprimidos.Indicações
Tykerb, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de
mama, avançado ou metastático, cujos tumores apresentam superexpressão da proteína HER2+/neu
(ErbB2+) e que tenham recebido quimioterapia prévia, inclusive com trastuzumabe (veja Estudos
Clínicos).Contra-indicações
Não existem contra-indicações conhecidas associadas a Tykerb.
Quando Tykerb for administrado em combinação com capecitabina, as informações para prescrição
da capecitabina devem ser consultadas quanto às contra-indicações relevantes e às informações de
segurança.Advertências
Tykerb foi associado a relatos de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (veja
Reações Adversas). Dessa forma, este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes
com condições clínicas que possam prejudicar a função do ventrículo esquerdo. A FEVE deve ser
avaliada em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Tykerb, para assegurar que a fração
basal esteja dentro dos limites normais. A FEVE deve ser continuamente avaliada durante o
tratamento com Tykerb para assegurar que ela não caia a um nível inaceitável (veja Posologia –
Atraso e Redução de Dose – Reações Cardíacas; e Estudos Clínicos).
Tykerb foi associado com relatos de doença pulmonar intersticial e pneumonite (veja Reações
Adversas). Os pacientes devem ser monitorizados para detecção de sintomas pulmonares indicativos
de doença pulmonar intersticial/pneumonite (veja Posologia).
Ocorreu hepatotoxicidade com o uso do lapatinibe, mas raramente de natureza grave. A função
hepática (transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina) deve ser monitorizada antes do início do
tratamento e mensalmente a partir de então, ou quando houver indicação clínica. O uso do lapatinibe
deve ser suspenso caso as alterações de função hepática sejam graves, e os pacientes não devem voltar
a receber esse tratamento. Também há relatos de hepatotoxicidade decorrente do uso de outros
inibidores da tirosina kinase.
Recomenda-se o máximo cuidado ao prescrever Tykerb a pacientes com disfunção hepática
moderada ou grave (veja Posologia e Farmacocinética – Populações Especiais).
O uso tem sido associado a diarréia, às vezes intensa (veja Reações Adversas). O
tratamento proativo dessa reação com substâncias antidiarréicas é importante. Quadros mais intensos
de diarréia podem exigir a administração oral ou intravenosa de fluidos e eletrólitos, além da
suspensão ou interrupção da terapia com Tykerb (veja Posologia – Atraso e Redução de dose –
Outras Toxicidades).
O tratamento concomitante com inibidores ou indutores de CYP3A4 deve ser conduzido com cautela,
devido ao risco de aumento, no caso dos inibidores, ou de redução, no caso dos indutores, da
exposição ao lapatinibe (veja Interações Medicamentosas).
A co-administração do lapatinibe com medicações com estreita janela terapêutica e que são substratos
de CYP3A4 ou CYP2C8 deve ser evitada (veja Interações Medicamentosas).Uso na gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. O efeito deste
medicamento na gestação humana é desconhecido. Tykerb deve ser usado durante a gravidez
somente se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Mulheres em idade
reprodutiva devem ser aconselhadas a adotar métodos de contracepção adequados e evitar a gravidez
durante o tratamento com Tykerb.
Tykerb não se mostrou teratogênico quando estudado em fêmeas grávidas de ratos e coelhos, mas
causou anormalidades menores com doses consideradas tóxicas para as mães.
Lactação
Não há dados sobre a excreção no leite humano. Uma vez que muitas substâncias são
excretadas no leite humano e em virtude do potencial para reações adversas em crianças
na fase da amamentação, recomenda-se interromper a lactação em mulheres sob tratamento com
Tykerb.Interações medicamentosas
O lapatinibe é metabolizado principalmente pela enzima CYP3A (veja Farmacocinética). Assim
sendo, os inibidores e os indutores dessa enzima podem alterar a farmacocinética do lapatinibe.
A administração concomitante com inibidores de CYP3A4 conhecidos (como
cetoconazol, itraconazol ou suco de toranja [grapefruit]) deve ser conduzida com cautela, e a resposta
clínica e os eventos adversos devem ser cuidadosamente monitorados (veja Advertências). Se os
pacientes tiverem de receber em co-administração um inibidor potente de CYP3A4, deve-se cogitar a
redução da dose do lapatinibe para 500 mg/dia. Com base em estudos de farmacocinética, prevê-se que
essa redução da dose do lapatinibe ajuste a AUC do fármaco à faixa observada sem inibidores. No
entanto, não há nenhum dado clínico com esse ajuste da dose em pacientes que são tratados com
inibidores potentes de CYP3A4. Se o inibidor potente for descontinuado, um período de washout de
aproximadamente uma semana deve ser observado antes que a dose do lapatinibe seja ajustada de
forma ascendente para a dose indicada.
A co-administração do lapatinibe com indutores conhecidos de CYP3A4 (como rifampicina,
carbamazepina e fenitoína) deve ser feita com cautela e a resposta clínica e as reações adversas devem
ser cuidadosamente controladas (veja Advertências). Se os pacientes tiverem de receber em coadministração
um indutor potente de CYP3A4, deve-se cogitar a titulação da dose do lapatinibe
gradativamente, de 1.250 mg/dia até 4.500 mg/dia, levando-se em conta a tolerabilidade. Com base em
estudos de farmacocinética, prevê-se que essa dose do lapatinibe ajuste a AUC do fármaco para a faixa
observada sem indutores. No entanto, não há nenhum dado clínico com esse ajuste da dose em
pacientes que são tratados com indutores potentes de CYP3A4. Se o indutor potente for descontinuado, a dose do lapatinibe deve ser reduzida durante aproximadamente duas semanas até a
dose indicada.
O lapatinibe inibe as enzimas CYP3A4 e CYP2C8 in vitro em concentrações clinicamente relevantes.
Portanto, a dosagem no uso concomitante com medicamentos cujas janelas terapêuticas
sejam substratos dessas enzimas deve ser feita com cautela (veja Advertências e Farmacocinética).
O lapatinibe é um substrato para as proteínas de transporte Pgp e BCRP. Os inibidores e os indutores
dessas proteínas podem alterar a exposição e/ou a distribuição do lapatinibe (veja Farmacocinética).
O lapatinibe inibe as proteínas de transporte Pgp, BCRP e OATP1B1 in vitro. A relevância clínica
desse efeito não foi avaliada. Não se pode excluir a possibilidade de que o lapatinibe afete a
farmacocinética de substratos de Pgp (digoxina, p. ex.), BCRP (topotecana, p. ex.) e OATP1B1
(rosuvastatina, p. ex.) (veja Farmacocinética).
A administração concomitante com capecitabina ou trastuzumabe não alterou
significativamente a farmacocinética dessas substâncias (ou os metabólitos da capecitabina) nem do
lapatinibe.
A biodisponibilidade do lapatinibe é afetada pelos alimentos (veja Posologia e Farmacocinética).Reações adversas / Efeitos colaterais
Dados de estudos clínicos
A segurança foi avaliada em monoterapia e em combinação com outras substâncias
quimioterapêuticas, para vários tipos de câncer, em mais de 3 mil pacientes, entre eles as 164 pacientes
que receberam Tykerb em combinação com capecitabina (veja Estudos Clínicos).
Para a classificação da freqüência das reações adversas, a seguinte convenção tem sido aplicada: muito
comum (>= a 1/10), comum (=a 1/100 e < a 1/10), incomum (= a 1/1.000 e < a 1/100), rara (=a 1/10.000
e < a 1/1.000) e muito rara (< a 1/10.000).
As reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao uso:
Distúrbios do Metabolismo e de Nutrição
Muito comum Anorexia
Distúrbios Cardíacos
Comum Queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo† (veja Posologia – Atraso e
Redução de Dose – Reações Cardíacas; e Advertências)
† Informou-se que as reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ocorreram em cerca de 1%
dos pacientes e se mostraram assintomáticas em mais de 90% dos casos. Essas reações foram resolvidas ou
melhoraram em mais de 60% dos casos mediante suspensão do tratamento com Tykerb. Reduções sintomáticas
da FEVE foram observadas em cerca de 0,1% dos pacientes que receberam monoterapia com Tykerb. Os
sintomas observados incluíram dispnéia, insuficiência cardíaca e palpitações; todos os episódios foram
resolvidos prontamente com a suspensão do medicamento.
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino
Incomuns Doença pulmonar intersticial, pneumonite
Distúrbios Gastrintestinais
Muito comuns Diarréia*, que pode levar à desidratação‡ (veja Posologia – Atraso e Redução de Dose
– Outras Toxicidades; e Advertências)
Náuseas
Vômitos
‡ A maioria dos episódios de diarréia era de grau 1 ou 2.
Distúrbios Hepatobiliares
Incomum Hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidade
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo
Muito comum Erupção cutânea* (incluindo a dermatite acneiforme) (veja Posologia – Atraso e
Redução de Dose – Outras Toxicidades)
Distúrbios Gerais e Condições do Sítio de Administração
Muito comum Fadiga
* A diarréia e a erupção cutânea foram, em geral, reações leves e não resultaram na interrupção do tratamento
com Tykerb. A diarréia responde satisfatoriamente ao tratamento proativo (veja Advertências). Na maioria dos
casos, as erupções cutâneas se mostraram transitórias.
As reações adversas a seguir foram associadas ao tratamento com Tykerb em combinação com
capecitabina e apresentaram freqüência superior a 5% em comparação à observada no tratamento
somente com capecitabina. Esses dados se baseiam na exposição de 164 pacientes a essa combinação.
Distúrbios Gastrintestinais
Muito comum Dispepsia
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo
Muito comum Pele seca
Além disso, as reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao tratamento combinado
com Tykerb e capecitabina, apresentando freqüência similar à observada no grupo que recebeu
somente capecitabina.
Distúrbios Gastrintestinais
Muito comuns Estomatite, constipação e dores abdominais
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo
Muito comum Eritrodisestesia palmoplantar
Distúrbios Gerais e Condições do Sítio de Administração
Muito comum Inflamação de mucosa
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Muito comuns Dores nas extremidades
Dores nas costas
Distúrbios do Sistema Nervoso
Comum Cefaléia
Distúrbios Psiquiátricos
Muito comum InsôniaPosologia
O tratamento com Tykerb só deverá ser iniciado por um médico com experiência na administração
de substâncias antineoplásicas.
Antes de iniciar o tratamento, deve-se avaliar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) para
assegurar que os valores basais dessa fração estejam dentro dos limites normais (veja Advertências). A
FEVE deve ser monitorizada continuamente durante todo o tratamento com Tykerb, para assegurar
que não ocorra queda abaixo do limite mínimo do normal (veja Posologia – Atraso e Redução de Dose
– Reações Cardíacas).
Tykerb deve ser administrado em combinação com capecitabina.
A dose recomendada é de 1.250 mg (total de 5 comprimidos), uma vez ao dia, de forma
contínua. Tykerb deve ser tomado com o estômago vazio, isto é, pelo menos uma hora antes ou uma
hora após uma refeição (veja Interações Medicamentosas e Farmacocinética – Absorção).
As doses perdidas não devem ser substituídas e a dosagem deve ser retomada com a
próxima dose diária programada (veja Superdosagem).
A dose recomendada da capecitabina é de 2.000 mg/m2 por dia, sendo dividida em duas tomadas
diárias, com intervalos de 12 horas (ou seja, a administração é de 12 em 12 horas). A capecitabina
deve ser usada em intervalos (ou ciclos) de 21 dias, do D1 ao D14 (do 1o ao 14o dia de cada ciclo),
sendo sua administração interrompida do D15 ao D21 (do 15o ao 21o dia). Em seguida, inicia-se um
novo ciclo (veja Estudos Clínicos). A capecitabina deve ser ingerida com o estômago cheio, isto é,
junto com uma refeição ou até meia hora após.
Reações cardíacas (veja Advertências)
Tykerb deve ser suspenso em pacientes com sintomas associados à queda da FEVE classificada
pelos Critérios Comuns para Terminologia de Reações Adversas do Instituto Nacional do Câncer, dos
Estados Unidos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI
CTCAE), como grau 3 ou superior e em pacientes cuja FEVE fique aquém do limite inferior a
normalidade. O medicamento pode ser reiniciado em dose reduzida (1.000 mg/dia) após o mínimo de
duas semanas se a FEVE voltar aos níveis normais e a paciente estiver assintomática. Com base nos
dados atuais, a maioria dos casos de queda da FEVE ocorre nas primeiras 9 semanas de tratamento; no
entanto, são limitados os dados sobre a exposição a longo prazo.
Doença pulmonar intersticial/pneumonite (veja Advertências e Reações Adversas)
Tykerb deve ser descontinuado em pacientes que apresentarem sintomas indicativos de doença
pulmonar intersticial/pneumonite que sejam de grau 3 ou superior pelos critérios NCI CTCAE.
Outras toxicidades
A suspensão ou interrupção do tratamento com Tykerb pode ser considerada quando há toxicidade
igual ou superior a grau 2 segundo os critérios NCI CTCAE. Pode-se retomar a dose de 1.250 mg/dia
se a toxicidade se reduzir para grau 1 ou menos. Caso haja recorrência de toxicidade, Tykerb deve
ser reiniciado em dose mais baixa, de 1.000 mg/dia.
As informações para prescrição da capecitabina devem ser obrigatoriamente consultadas para fins de
orientação sobre as recomendações relativas a atraso de dose e redução de dose desse medicamento.Superdosagem
Não existe antídoto específico da inibição de EGFR (ErbB1) e/ou fosforilação da tirosina HER2+/neu
(ErbB2+). A dose oral máxima administrada em estudos clínicos é de 1.800 mg, uma vez
ao dia.
A ingestão mais freqüente pode resultar em concentrações séricas superiores àquelas
observadas em estudos clínicos; assim, se o paciente deixar de tomar uma dose, ela não deve ser
reposta e a dosagem diária programada deve ser retomada.(veja Posologia).
Sinais e sintomas
Há informações de um caso de superdosagem no qual o paciente ingeriu uma dose de 3.000 mg de
Tykerb durante 10 dias e manifestou diarréia de grau 3 e vômitos no décimo dia de uso. Os sintomas
foram resolvidos com hidratação intravenosa e interrupção do tratamento com Tykerb e letrozol.
Tratamento
Tykerb não apresenta excreção renal significativa e é fortemente ligado às proteínas plasmáticas;
portanto, acredita-se que a hemodiálise não seja um método eficaz para acelerar a eliminação de
Tykerb.Informações
O lapatinibe é um novo inibidor da kinase 4-anilinoquinazolina. Tem mecanismo de ação peculiar,
pois representa um inibidor potente, reversível e seletivo dos domínios da tirosina kinase dos
receptores EGFR (ErbB1) e HER2+/neu (ErbB2+) (valores Kiapp estimados de 3nM e 13nM,
respectivamente), com dissociação lenta desses receptores (meia-vida igual ou superior a 300
minutos). Demonstrou-se que esse índice de dissociação é mais lento que os de outros inibidores da
kinase 4-anilinoquinazolina estudados. O lapatinibe inibe, in vitro e em vários modelos animais, o
crescimento de células tumorais orientado pelos receptores ErbB.
Além de sua atividade como agente único, um efeito adicional foi demonstrado em estudo in vitro
quando lapatinibe e 5-FU (o metabólito ativo da capecitabina) foram usados em combinação nas 4
linhagens de células tumorais testadas. O significado clínico desses dados in vitro ainda é
desconhecido.
Os efeitos de inibição de crescimento demonstrados por lapatinibe foram avaliados em linhagens
celulares precondicionadas com trastuzumabe. O lapatinibe demonstrou atividade significativa in vitro
contra linhagens celulares de câncer de mama selecionadas para crescimento de longo prazo em meio
que continha trastuzumabe. Essas descobertas sugerem ausência de resistência cruzada entre esses 2
agentes específicos para HER2+/neu (ErbB2+).
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral de lapatinibe, a absorção é incompleta e variável (coeficiente de variação de
aproximadamente 50% a 100% da área sob a curva (AUC, na sigla em inglês). As concentrações
séricas aparecem após intervalo médio de 0,25 hora (faixa de 0 a 1,5 hora). As concentrações máximas
no plasma (Cmáx) são atingidas cerca de 4 horas após a administração. A dosagem diária de 1.250 mg
produz média geométrica estável (intervalo de confiança, IC, de 95%) dos valores de Cmáx de 2,43 (de
1,57 a 3,77) µg/mL e dos valores de AUC de 36,2 (de 23,4 a 56) µg*h/mL.
A exposição sistêmica ao lapatinibe aumenta quando a substância é administrada às refeições (veja
Posologia e Interações Medicamentosas). Os valores de AUC são cerca de 3 a 4 vezes mais altos
(Cmáx aproximadamente 2,5 e 3 vezes mais alta) quando o medicamento é administrado com refeições
de baixo teor de gordura (5% [500 calorias]) ou alto teor (50% [1.000 calorias]), respectivamente.stável (intervalo de confiança, IC, de 95%) dos valores de Cmáx de 2,43 (de
1,57 a 3,77) µg/mL e dos valores de AUC de 36,2 (de 23,4 a 56) µg*h/mL.
A exposição sistêmica ao lapatinibe aumenta quando a substância é administrada às refeições (veja
Posologia e Interações Medicamentosas). Os valores de AUC são cerca de 3 a 4 vezes mais altos
(Cmáx aproximadamente 2,5 e 3 vezes mais alta) quando o medicamento é administrado com refeições
de baixo teor de gordura (5% [500 calorias]) ou alto teor (50% [1.000 calorias]), respectivamente.
