Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Janssen

Apresentação

Comprimidos:
Comprimidos revestidos de 25 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 50 mg em embalagens com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 100 mg em embalagens com 60 comprimidos.

Cápsulas:
Cápsulas de 15 mg e 25 mg em embalagem com 60 cápsulas.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição
Cada comprimido revestido de 25 mg contém:
topiramato ..............................................25 mg
Excipientes: amido de milho, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose, e opadry branco.

Cada comprimido revestido de 50 mg contém:
topiramato ..............................................50 mg
Excipientes: amido de milho, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose, e opadry amarelo claro

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:
topiramato ..............................................100 mg
Excipientes: amido de milho, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, estearato de magnésio, lactose, e opadry amarelo.

Cada cápsula de 15 mg contém:
topiramato ........................................... 15 mg
Excipientes: acetato de celulose, esferas de açúcar e povidona..
Externamente (cápsula): dióxido de titânio e gelatina

Cada cápsula de 25 mg contém:
topiramato ........................................... 25 mg
Excipientes: acetato de celulose, esferas de açúcar e povidona.
Externamente (cápsula): dióxido de titânio e gelatina.

Indicações

Topamax® é indicado em monoterapia tanto em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada como em pacientes que recebiam terapia adjuvante e serão convertidos à monoterapia.
Topamax® é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização secundária e crises tônicoclônicas generalizadas primárias.
Topamax® é indicado, também, para adultos e crianças como tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome de Lennox-Gastaut.
Topamax® é indicado, em adultos, como tratamento profilático da enxaqueca. O uso® para o tratamento agudo da enxaqueca não foi estudado.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao topiramato ou a qualquer componente da fórmula do produto.
Não deve ser administrado durante a gravidez.

Advertências

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.
Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou epilepsia, as drogas antiepilépticas incluindo o Topamax® devem ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises epilépticas.
Em estudos clínicos, as doses diárias foram diminuídas de 50-100 mg nos adultos com epilepsia e 25-50 mg em adultos recebendo Topamax® em intervalos semanais a doses de até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca. Em estudos clínicos em crianças, Topamax® foi retirado gradualmente por um período de 2-8 semanas. Nas situações onde a retirada rápida® é de recomendação médica, é recomendada monitoração apropriada.
A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal moderada ou grave podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal normal.
Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientado pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose.
Hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito importante. Hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase. Hidratação apropriada antes e durante atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor / Depressão
Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem sido observados durante o tratamento com topiramato.

Tentativa de suicídio
Nas fases duplo-cegas de estudos clínicos com topiramato em indicações já aprovadas e em estudo, tentativas de suicídio ocorreram na taxa de 0,003 (13 eventos/3999 pacientes ano) com uso de topiramato versus 0 (0 eventos/1430 pacientes ano) com uso de placebo. Um caso de suicídio de paciente em uso de topiramato foi relatado em estudo em transtorno bipolar.

Nefrolitíase
Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à nefrolitíase, podem ter risco aumentado de formação de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal e dor em flanco.
Fatores de risco de nefrolitíase incluem antecedentes de cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com topiramato.
Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado.

Função hepática diminuída
Topamax® deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que o “clearance” do topiramato pode estar reduzido neste grupo de pacientes.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário
Uma síndrome consistindo de miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de
Topamax®. Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade visual e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem incluir miopia, redução da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. Midríase pode ou não estar presente. Esta síndrome pode estar associada com efusão supraciliar resultando no deslocamento do cristalino e da íris, com glaucoma agudo de ângulo fechado secundário. Os sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento com Topamax®. Ao contrário do glaucoma de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma agudo de ângulo fechado secundário associado com topiramato tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos. O tratamento inclui a interrupção do Topamax®, o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular.
Elevada pressão intraocular de qualquer etiologia, se não for tratada, pode acarretar em graves seqüelas, incluindo perda permanente da visão

Acidose metabólica
Hipercloremia, hiato não aniônico, acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose respiratória) estão associadas ao tratamento com topiramato. Esta redução no bicarbonato sérico está relacionada ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbônica renal. A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento, mas pode ocorrer ao longo da duração tratamento. Estas reduções são usualmente leves a moderadas (redução média de 4 mmol/L em doses de 100 mg/dia ou acima em adultos e aproximadamente 6 mg/kg/dia em pacientes pediátricos). Os pacientes raramente apresentaram redução à valores menores que 10 mmol/L. As condições ou terapias que predispõe a acidose (como doença renal, distúrbios respiratórios graves, “status epilepticus”, diarreia, cirurgia, dieta cetogênica, ou alguns fármacos) podem ser aditivos aos efeitos do topiramato na redução do bicarbonato.
Acidose metabólica crônica em pacientes pediátricos pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do topiramato no crescimento e sequela relativa aos ossos não foi avaliado sistematicamente em pacientes pediátricos ou adultos.
Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com topiramato. Se acidose metabólica ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose).

Suplementação nutricional
A suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos deve ser considerado se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com topiramato.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Topamax® age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Isto pode causar distúrbios visuais e/ou visão turva. Tais reações podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se conheça a reação individual do paciente ao fármaco.

Uso na gravidez

Uso durante a gravidez
Em estudos pré-clínicos, o topiramato tem demonstrado apresentar efeitos teratogênicos nas espécies estudadas (camundongos, ratos e coelhos). Em ratos, o topiramato atravessou a barreira placentária.
Não foram realizados estudos com Topamax® em gestantes. Entretanto, Topamax® poderá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício esperado superar o risco potencial para o feto.

Uso durante a lactação
O topiramato é eliminado no leite de ratas. A excreção do topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. A observação em um número limitado de pacientes sugere uma excreção extensa do topiramato no leite. Uma vez que muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se decidir entre evitar a amamentação ou descontinuar o tratamento com a droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Durante a experiência pós-comercialização, casos de hipospadia foram relatados em bebês do sexo masculino expostos ao topiramato no útero, com ou sem outros anticonvulsivantes; no entanto, uma relação causal com o topiramato não foi estabelecida.

Interações medicamentosas

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como uma alteração
≤ 15%.

- Efeitos do Topamax® sobre outras drogas antiepilépticas
A associação® a outras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição® à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma isoforma específica de uma enzima polimórfica (CYP2C19).
Consequentemente deverá ser realizada dosagem do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas de toxicidade.
Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia demonstrou que a associação do topiramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de topiramato no estado estacionário não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

- Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre Topamax®
A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do Topamax®. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao
tratamento com Topamax® poderá requerer um ajuste de dose deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo com o efeito clínico.
Tanto a adição quanto à retirada do ácido valpróico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas® e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topamax®. Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir.

DAE co-administrada	Concentração da DAE	Concentração de Topamax®
fenitoína	↔∗∗	↓
carbamazepina	↔	↓
ácido valpróico	↔	↔
lamotrigina	↔	↔
fenobarbital	↔	NE
primidona	↔	NE

↔ = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração ≤ 15%)
∗∗ = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes
↓ = diminuição das concentrações plasmáticas
NE = não estudado
DAE = droga antiepiléptica

- Outras interações medicamentosas
digoxina: Em um estudo de dose única, a administração concomitante de
Topamax® provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada. Quando o Topamax® for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina.

depressores do SNC/álcool: Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração concomitante® e álcool ou outras drogas depressoras do SNC. Recomenda-se que Topamax® não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas ou com outros medicamentos depressores do SNC.

anticoncepcionais orais: Em um estudo de interação farmacocinética em
voluntárias sadias, com administração concomitante de contraceptivo oral combinado contendo 1 mg de noretindrona e 35 mcg de etinilestradiol,
Topamax®, administrado isoladamente nas doses de 50 a 200 mg/dia, não foi associado a alterações estatisticamente significantes na exposição média (AUC) aos componentes do contraceptivo oral. Em outro estudo, a exposição ao etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente) quando administrado como adjuvante em pacientes em uso de ácido valpróico. Em ambos os estudos,
Topamax® (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à noretindrona. Entretanto, nas doses entre 200-800 mg/dia, houve uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol e, nas doses de 50-200 mg/dia, não houve alteração significante dosedependente na exposição ao etinilestradiol.
A significância clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes em uso de contraceptivos orais combinados e
Topamax®.
Deve-se solicitar a pacientes em uso de contraceptivos orais que relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais. A eficácia contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento de escape.

lítio: Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para AUC) na exposição sistemática para o lítio durante a administração concomitante com topiramato 200 mg/dia. Nos pacientes com transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada durante o tratamento com topiramato em doses de 200 mg/dia; entretanto, foi observado aumento na exposição sistêmica (26% para AUC) depois de doses do topiramato de até 600 mg/dia. Os níveis do lítio devem ser monitorados quando coadministrados com topiramato.

risperidona: os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando administrado concomitantemente com topiramato em doses escaladas de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução da risperidona (administrada em doses que variando de 1 a 6 mg/dia) na exposição sistêmica (16% e 33% para AUC no estado de equilíbrio nas 250 e 400 doses de mg/dia, respectivamente). Alterações mínimas na farmacocinética do total de partes ativas (risperidona mais 9-hidroxirisperidona) e nenhuma alteração para 9-hidroxirisperidona foi observada. Não houve mudança clínica significativamente na exposição sistemica do total de partes ativas da risperidona ou do topiramato, portanto esta interação não é provável ser de significância clínica.

hidroclorotiazida: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário da hidroclorotiazida (25 mg a cada 24h) e do topiramato (96 mg a cada12h) quando administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados deste estudo indicaram que a Cmáx do topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao topiramato. A significância clínica desta alteração é desconhecida. A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato pode precisar de um ajuste da dose do topiramato. A farmacocinética da hidroclorotiazida no estado estacionário não foi influenciada significativamente pela administração concomitante do topiramato. Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio sérico após administração do topiramato ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a hidroclorotiazida e o topiramato foram administrados em combinação.

metformina: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética da metformina e do topiramato no estado de equilíbrio no plasma quando a metformina foi administrada isolada e quando a metformina e o topiramato foram administrados simultaneamente. Os resultados do estudo indicaram que a Cmax média e a AUC0-12 h média da metformina aumentaram em 18% e 25%, respectivamente, enquanto que o “clearance” médio diminuiu 20% quando a metformina foi coadministrada com topiramato. O topiramato não afeta o Tmax da metformina. A significância clínica do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina não está clara. O “clearance” plasmático oral do topiramato parece ser reduzido quando administrado com metformina. A extensão da alteração no “clearance” é desconhecida. A significância clínica do efeito da metformina na farmacocinética do topiramato não está clara. Quando Topamax® é administrado ou retirado em pacientes tratados com metformina, deve-se ter especial atenção na monitorização rotineira para um controle adequado do diabetes.

pioglitazona: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário do topiramato e da
pioglitazona quando administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15% na AUCτ, ss de pioglitazona sem alteração na Cmáx, ss foi observada. Este achado não foi estatisticamente significante. Além disso, reduções de 13% na Cmáx, ss e de 16% na AUCτ, ss do hidróxi-metabólito ativo foram observadas, assim como uma redução de 60% tanto na Cmáx, ss como na AUCτ, ss do ceto-metabólito ativo foram observadas. A significância clínica destes achados é desconhecida. Quando Topamax® é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é associada ao tratamento com Topamax®, deve-se ter atenção especial à rotina de monitoramento dos pacientes para um controle adequado do estado diabético.

gliburida: Um estudo de interação droga-droga conduzidos nos pacientes com diabetes tipo 2 avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da gliburida (5mg/dia) isolada e concomitantemente com topiramato (150 mg/dia). Houve uma redução de 25% na AUC24 da gliburida durante a administração do topiramato. A exposição sistemica dos metabolitos ativos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) e 3-cishidroxigliburida (M2), também foram reduzidas em 13% e 15%, respectivamente. A farmacocinética no estado de equilíbrio do topiramato não foi afetada pela administração concomitante da gliburida. Quando o topiramato é adicionado a terapia da gliburida ou a gliburida é adicionada a terapia do topiramato, deve ser feita uma rotina de monitorização cuidadosa dos pacientes para o controle adequado do estado da sua doença diabética.

Outras Formas de Interação:
Agentes que predispõem à nefrolitíase
Topamax® pode aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante tratamento com Topamax®, tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal.

ácido valpróico
A administração concomitante do topiramato e do ácido valpróico foi associada com hiperamonemia com ou sem encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isolada. Na maioria de casos, os sintomas e os sinais cessaram com a descontinuação de uma ou outra droga. Este evento adverso não é devido a uma interação farmacocinética. Uma associação de hiperamonemia com monoterapia do topiramato ou do tratamento concomitante com outros antiepilépticos não foi estabelecida.

Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética:
Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a interação medicamentosa farmacocinética potencial entre o topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx e na AUC como resultado das interações estão descritas a seguir. A segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna quando topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do topiramato) menciona como a coadministração do fármaco listado na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética

Fármaco concomitante	Concentração do fármaco concomitantea	Concentração do topiramatoa
amitriptilina	↔ 20% de aumento na Cmáx e na AUC do metabólito nortriptilina	NS
diidroergotamina (oral e subcutânea)	↔	↔
haloperidol	↔ 31% de aumento na AUC do metabólito reduzido	NS
propranolol	↔ 17% de aumento na Cmáx para 4-hidróxipropranol (50 mg de topiramato a cada 12 horas)	16% de aumento na Cmáx, 17% de aumento na AUC (80 mg de propranolol a cada 12 horas)
sumatriptana (oral e subcutâneo)	↔	NS
pizotifeno	↔	↔
diltiazem	25% de diminuição na AUC do diltiazem e 18% de diminuição na DEA, e ↔ para DEM*	20% de aumento na AUC
venlafaxina	↔	↔
flunarizina	16% de aumento na AUC (50 mg de topiramato a cada 12 horas)b	↔

a% de valor alterado no tratamento Cmáx ou AUC média relativo à monoterapia
↔ = sem efeito sobre a Cmáx e AUC (alteração ≤ 15%) do componente originário
NS = não estudado
*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
B AUC flunarizina aumenta 14% em indivíduos com uso isolado de flunarizina. Aumento na exposição pode ser atribuído a acumulação durante o estado de equilíbrio.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Dados de estudos clínicos
A segurança® foi avaliada a partir de um banco de dados de estudos clínicos composto de 4.111 pacientes (3.182 tratados com Topamax® e 929 com
placebo) que participaram de 20 estudos duplo-cegos e 2.847 pacientes que participaram de 34 estudos abertos, respectivamente, para o tratamento de convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias, convulsões de início parcial, convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia ou enxaqueca de diagnóstico novo ou recente. As informações apresentadas neste item foram obtidas a partir de dados agrupados.

A maioria das reações adversas foi de gravidade leve a moderada.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes adultos.
As Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com o Topamax® em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 1. As RAMs com incidência >5% no intervalo de dose recomendado (200 a 400 mg/dia) em adultos em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia em ordem decrescente de frequência incluíram sonolência, tontura, fadiga, irritabilidade, perda de peso, bradipsiquismo, parestesia, diplopia, coordenação anormal, náusea, nistagmo, letargia, anorexia, disartria, visão turva, diminuição do apetite, comprometimento de memória e diarreia.

Tabela 1: Reações Adversas a Medicamentos Relatadas por ≥1% dos Pacientes Adultos Tratados com Topamax® em Estudos Duplo-Cegos, Controlados por Placebo de Terapia Adjuvante para Epilepsia

Classe de

Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topamax®

200-400 mg/dia

(N=354)

Topamax®

600-1.000 mg/dia

(N=437)

Placebo

(N=382)

Distúrbios do

Metabolismo e da

Nutrição

Anorexia

Diminuição do apetite

5,4

5,1

6,2

8,7

1,8

3,7

Transtornos

Psiquiátricos

Bradipsiquismo

Transtorno de

linguagem expressiva

Estado confusional

Depressão

Insônia

Agressão

Agitação

Raiva

Ansiedade

Desorientação

Humor alterado

8,2

4,5

3,1

2,8

1,7

19,5

9,4

5,0

11,7

6,4

3,2

2,3

2,1

6,6

3,2

4,6

3,1

1,6

0,8

3,4

4,5

1,8

1,3

0,5

2,9

1,0

Transtornos do Sistema

Nervoso

Sonolência

Tontura

Parestesia

Coordenação anormal

Nistagmo

Letargia

Disartria

Comprometimento da

memória

Distúrbio de atenção

Tremor

Amnésia

Distúrbio do equilíbrio

Hipoestesia

Tremor intencional

Disgeusia

Comprometimento mental

17,8

16,4

8,2

7,1

6,2

5,6

5,4

5,1

4,5

4,0

3,4

3,1

1,4

17,4

34,1

17,2

11,4

11,7

8,0

6,2

10,8

11,9

9,4

5,3

3,9

5,9

4,8

4,3

5,0

8,4

13,6

3,7

4,2

6,8

2,1

1,0

1,8

5,0

1,0

2,4

1,0

2,9

0,8

1,3

Classe de

Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topamax®

200-400 mg/dia

(N=354)

Topamax®

600-1.000

mg/dia

(N=437)

Placebo

(N=382)

Distúrbio da fala

1,1

2,7

0,5

Distúrbios Oftalmológicos

Diplopia

Visão turva

Distúrbio visual

7,3

5,4

2,0

12,1

8,9

1,4

5,0

2,4

0,3

Distúrbios

Gastrintestinais

Náusea

Diarreia

Dor abdominal superior

Constipação

Desconforto estomacal

Dispepsia

Boca seca

Dor abdominal

6,8

5,1

3,7

3,1

2,3

1,7

1,1

15,1

14,0

3,9

3,2

3,0

3,7

2,7

8,4

5,2

2,1

1,8

1,3

2,1

0,3

0,8

Distúrbios do Tecido

Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo

Mialgia

Espasmos musculares

Dor torácica

Musculoesquelética

Distúrbios Gerais e

Condições no Local da Administração

Fadiga

Irritabilidade

Astenia

Distúrbio da marcha

2,0

1,7

1,1

13,0

9,3

3,4

1,4

2,5

2,1

1,8

30,7

14,6

3,0

2,5

1,3

0,8

0,3

11,8

3,7

1,8

1,3

Investigações

Perda de peso

9,0

11,9

4,2

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em adultos é de
200-400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes pediátricos
As RAMs relatadas em >2% dos pacientes pediátricos tratados com o
Topamax® (2 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 2. As RAMs com incidência >5% no intervalo de dose recomendado (5 a 9 mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram diminuição do apetite, fadiga, sonolência, letargia, irritabilidade, distúrbio de atenção, perda de peso, agressão, erupção cutânea, comportamento anormal, anorexia, distúrbio do equilíbrio e constipação.

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9 mg/kg/dia.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados de monoterapia para epilepsia – Pacientes adultos
As RAMs relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com o Topamax® em estudos duplo-cegos, controlados de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 3. As RAMs que apresentaram incidência >5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia, perda de peso, fadiga, anorexia, depressão, comprometimento da memória, ansiedade, diarreia, astenia, disgeusia, e hipoestesia.

Tabela 3: Reações Adversas a Medicamentos Relatadas por ≥1% dos Pacientes Adultos Tratados com o Topamax® em Estudos Duplo-Cegos, Controlados de Monoterapia para Epilepsia

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topamax®

50 mg/dia

(N=257)

Topamax®

400 mg/dia

(N=153)

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Anemia

0,8

2,0

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia

Diminuição do apetite

3,5

2,3

12,4

2,6

Transtornos Psiquiátricos

Depressão

Ansiedade

Bradipsiquismo

Transtorno de linguagem expressiva

Humor depressivo

Humor alterado

Alterações de humor

4,3

3,9

2,3

3,5

0,8

0,4

1,6

8,5

6,5

4,6

2,6

2,0

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia

Comprometimento da memória

Disgeusia

Hipoestesia

Distúrbio do equilíbrio

Disartria

Distúrbio cognitivo Letargia Comprometimento mental

Comprometimento das habilidades

psicomotoras

Sedação

Alteração de campo visual

18,7

1,2

2,3

4,3

1,6

0,4

1,2

0,8

0,4

40,5

7,2

5,9

5,2

3,3

2,6

2,0

1,3

Distúrbios Oftalmológicos

Olho seco

1,3

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Dor de ouvido

Zumbido

1,6

1,3

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais

Dispnéia

Rinorréia

1,2

2,0

1,3

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400 mg/dia.

Tabela 3: Reações Adversas a Medicamentos Relatadas por ≥1% dos

Pacientes Adultos Tratados com o Topamax® em Estudos Duplo-

Cegos, Controlados de Monoterapia para Epilepsia

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topamax®

50 mg/dia

(N=257)

Topamax®

400 mg/dia

(N=153)

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia

Parestesia oral

Boca seca

Gastrite

Dor abdominal

Doença do refluxo gastroesofágico

Sangramento gengival

5,4

1,2

0,4

0,8

1,2

0,4

6,5

3,3

2,6

2,0

1,3

Distúrbios do Tecido Cutâneo e

Subcutâneo

Erupção cutânea

Alopecia

Prurido

Hipoestesia facial Prurido generalizado

0,4

1,6

0,4

3,9

3,3

2,0

1,3

Distúrbios do Tecido

Musculoesquelético e do Tecido

Conjuntivo

Espasmos musculares

Artralgia

Espasmos musculares involuntários

2,7

1,9

0,4

3,3

2,0

1,3

Distúrbios Renais e Urinários

Nefrolitíase

Disúria

Polaciúria

0,8

2,6

2,0

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas

Disfunção erétil

0,8

1,3

Distúrbios Gerais e Condições no

Local da Administração

Fadiga

Astenia

Irritabilidade

15,2

3,5

3,1

14,4

5,9

3,3

Investigações

Perda de peso

7,0

17,0

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados de monoterapia para epilepsia
– Pacientes pediátricos
As RAMs relatadas em ≥2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topamax® (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 4. As RAMs com incidência >5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram perda de peso, parestesia, diarreia, distúrbio de atenção, pirexia, e alopecia.

Tabela 4: Reações Adversas a Medicamentos Relatadas por ≥2% dos

Pacientes Pediátricos Tratados com o Topamax® em Estudos

Duplo-Cegos, Controlados de Monoterapia para Epilepsia

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topamax®

50 mg/dia

(N=77)

Topamax®

400 mg/dia

(N=63)

Distúrbios do Metabolismo e da

Nutrição

Diminuição do apetite

Transtornos Psiquiátricos

Bradipsiquismo

Humor alterado Depressão

1.3

4.8

3.2

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia

Distúrbio de atenção

3.9

15.9

7.9

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Vertigem

3.2

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais

Epistaxe

3.2

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia

Vômitos

3.9

9.5

4.8

Distúrbios do Tecido Cutâneo e

Subcutâneo

Alopecia

6.3

Distúrbios Gerais e Condições no

Local da Administração

Pirexia

Astenia

6.3

4.8

Investigações

Perda de peso

7.8

20.6

Circunstâncias Sociais

Dificuldade de aprendizado

3.2

A dose recomendada para monoterapia em crianças de 10 anos ou mais é de
400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de profilaxia de
enxaqueca – Pacientes adultos
As RAMs relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com o Topamax® em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de profilaxia de enxaqueca são apresentadas na Tabela 5. As RAMs com incidência >5% na dose recomendada (100 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia, fadiga, náusea, diarreia, perda de peso, disgeusia, anorexia, diminuição do apetite, insônia, hipoestesia, distúrbio de atenção, ansiedade, sonolência, e transtorno de linguagem expressiva.

Tabela 5: Reações Adversas a Medicamentos Relatadas por ≥1% dos

Pacientes Adultos Tratados com o Topamax® em Estudos Duplo-

Cegos, Controlados por Placebo de Profilaxia de Enxaqueca

Classe de

Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topamax®

50 mg/dia

(N=227)

Topamax®

100 mg/dia

(N=374)

Topamax®

200 mg/dia

(N=501)

Placebo

(N=436)

Distúrbios do

Metabolismo e da Nutrição

Anorexia

Diminuição do apetite

3,5

5,7

7,5

7,0

7,2

6,8

3,0

Transtornos

Psiquiátricos

Insônia

Ansiedade

Distúrbio de linguagem expressiva

Depressão

Humor depressivo Estado confusional Alterações de humor

Labilidade de afeto Bradipsiquismo

4,8

4,0

6,6

3,5

0,4

1,8

0,4

1,8

7,0

5,3

5,1

4,8

2,9

1,6

1,3

1,1

5,6

5,0

5,2

7,4

2,0

1,0

0,2

3,4

3,9

1,8

1,4

4,1

0,9

1,1

0,2

1,4

Transtornos do Sistema

Nervoso

Parestesia

Disgeusia

Hipoestesia

Distúrbio de atenção

Sonolência

Comprometimento da memória

Amnésia

Tremor

Distúrbio do equilíbrio

Comprometimento mental

35,7

15,4

5,3

2,6

6,2

4,0

3,5

1,3

0,4

50,0

8,0

6,7

6,4

5,1

4,5

2,9

1,9

1,3

1,1

48,5

12,6

7,4

9,2

6,8

6,2

5,2

2,4

0,4

1,8

5,0

0,9

1,4

2,3

3,0

1,6

0,5

1,4

0,9

Distúrbios Oftalmológicos

Visão turva

4,0

2,4

4,4

2,5

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Zumbido

0,4

1,3

1,6

0,7

Tabela 5: Reações Adversas a Medicamentos Relatadas por ≥1% dos

Pacientes Adultos Tratados com o Topamax® em Estudos Duplo-Cegos, Controlados por Placebo de Profilaxia de Enxaqueca

Classe de

Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topamax®

50 mg/dia

(N=227)

Topamax®

100 mg/dia

(N=374)

Topamax®

200 mg/dia

(N=501)

Placebo

(N=436)

Respiratórios, Torácicos

e Mediastinais

Dispneia

Epistaxe

1,3

0,4

2,7

1,1

1,6

0,6

1,4

0,5

Distúrbios

Gastrintestinais

Náusea

Diarreia

Boca seca

Parestesia oral

Constipação

Distensão abdominal

Desconforto estomacal

Doença do refluxo

gastroesofágico

9,3

1,8

1,3

1,8

2,2

0,4

13,6

11,2

3,2

2,9

2,1

1,3

1,1

14,6

10,0

5,0

1,6

1,8

0,2

1,0

1,2

8,3

4,4

2,5

0,5

1,4

0,2

0,5

Distúrbios do Tecido

Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo

Espasmos musculares involuntários

1,8

1,3

1,8

0,7

Distúrbios Gerais e

Condições no Local da Administração

Fadiga

Astenia

Irritabilidade

Sede

Investigações

Perda de peso

15,0

0,9

3,1

1,3

5,3

15,2

2,1

1,9

1,6

9,1

19,2

2,6

2,4

1,0

10,8

11,2

0,5

0,9

0,5

1,4

A dose recomendada para profilaxia de enxaqueca é de 100 mg/dia.

Outros Dados de Estudos Clínicos
As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em <1% dos
pacientes adultos tratados com o Topamax® ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes adultos tratados com o Topamax® são apresentadas na Tabela 6.

Reações Adversas a Medicamentos Relatadas em Estudos Clínicos Duplo-Cegos Controlados em <1% dos Pacientes Adultos Tratados com o Topamax ® ou em Qualquer Taxa em Estudos Clínicos Abertos dos Pacientes Adultos Tratados com o Topamax ®

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático
Leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia

Distúrbios do Sistema Imunológico
Hipersensibilidade

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição
Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite, acidose metabólica, polidipsia

Transtornos Psiquiátricos
Comportamento anormal, anorgasmia, apatia, choro, distração, distúrbio no desejo sexual, disfemia, despertar precoce, humor elevado, humor eufórico, afeto embotado, alucinação, alucinação auditiva, alucinação visual, hipomania, insônia inicial, ausência de fala espontânea, diminuição da libido, apatia, perda de libido, mania, insônia de manutenção, sensação orgásmica diminuída, ataque de pânico, distúrbio do pânico, reação de pânico, paranóida, perseveração, distúrbio de leitura, inquietação, distúrbio do sono, ideação suicida, tentativa de suicídio, lamento, pensamento anormal

Transtornos do Sistema Nervoso
Ageusia, acinesia, anosmia, afasia, apraxia, aura, sensação de queimação, síndrome cerebelar, distúrbio do ritmo circadiano do sono, falta de coordenação motora, convulsão parcial complexa, convulsões, nível de consciência diminuído, tontura postural, babar, disestesia, disgrafia, discinesia, disfasia, distonia,tremor essencial, formigamento, convulsão do tipo grande mal, hiperestesia, hipersônia, hipogeusia, hipocinesia, hiposmia, neuropatia periférica, parosmia, sono de baixa qualidade, pré-síncope, fala repetitiva, distúrbio sensorial, perda sensorial, estupor, síncope, não-responsivo a estímulo

Distúrbios Oftalmológicos
Distúrbio de acomodação, percepção de profundidade visual alterada, ambliopia, blefarospasmo, cegueira transitória, cegueira unilateral, glaucoma, lacrimação aumentada, midríase, cegueira noturna, fotopsia, presbiopia, escotoma cintilante, escotoma, acuidade visual reduzida

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto
Surdez, surdez neurosensorial, surdez unilateral, desconforto no ouvido, audição comprometida

Distúrbios Cardíacos
Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitações

Distúrbios Vasculares
Rubor, ondas de calor, hipotensão ortostática, fenômeno de Raynaud

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Disfonia, dispnéia exercional, congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal

Distúrbios Gastrintestinais
Desconforto abdominal, dor abdominal inferior, sensibilidade abdominal, hálito com odor, desconforto epigástrico, flatulência, glossodinia, hipoestesia oral, dor oral, hipersecreção salivar

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo
Anidrose, dermatite alérgica, eritema, erupção cutânea macular, descoloração da pele, odor da pele anormal, rosto inchado, urticária, urticária localizada

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo
Dor no flanco, fadiga muscular, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética

Distúrbios Renais e Urinários
Cálculo uretérico, cálculo urinário, hematúria, incontinência, urgência urinária, cólica renal, dor renal, incontinência urinária

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas
Disfunção sexual

Distúrbios Gerais
Edema facial, sensação anormal, sensação de estar bêbado, sensação de nervosismo, mal-estar, frio periférico, lentidão

Investigações
Bicarbonato sangüíneo diminuído, cristais presentes na urina, teste de marcha em tandem anormal, contagem de leucócitos diminuída

As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em <1% dos pacientes pediátricos tratados com o Topamax® ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos tratados com o Topamax® são apresentadas na Tabela 7.

Reações Adversas a Medicamentos Relatadas em Estudos Clínicos Duplo-Cegos Controlados em <1% dos Pacientes Pediátricos Tratados com o Topamax ® ou em Qualquer Taxa em Estudos Clínicos Abertos em Pacientes Pediátricos Tratados com o Topamax®

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático
Eosinofilia, leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia

Distúrbios do Sistema Imunológico
Hipersensibilidade

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite

Transtornos Psiquiátricos
Raiva, apatia, choro, distração, transtorno de linguagem importante, insônia inicial, insônia, insônia de manutenção, alterações de humor, perseveração, distúrbio do sono, ideação suicida, tentativa de suicídio

Reações Adversas a Medicamentos Relatadas em Estudos Clínicos Duplo-Cegos Controlados em <1% dos Pacientes Pediátricos Tratados com o Topamax® ou em Qualquer Taxa em Estudos Clínicos Abertos em Pacientes
Pediátricos Tratados com o Topamax®

Transtornos do Sistema Nervoso
Distúrbio do sono no ritmo circadiano, convulsão, disartria, disgeusia, convulsão do tipo grande mal, hipoestesia, comprometimento mental, nistagmo, parosmia, sono de baixa qualidade, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras comprometidas, síncope, tremores

Distúrbios Oftalmológicos
Diplopia, lacrimação aumentada, visão turva

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto
Dor de ouvido

Distúrbios Cardíacos
Palpitações, bradicardia sinusal

Distúrbios Vasculares
Hipotensão ortostática

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal, rinorréia

Distúrbios Gastrintestinais
Desconforto abdominal, dor abdominal, boca seca, flatulência, gastrite, doença do refluxo gastroesofágico, sangramento gengival, glossodinia, pancreatite, parestesia oral, desconforto estomacal

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo
Artralgia, rigidez musculoesquelética, mialgia

Distúrbios Renais e Urinários
Incontinência, urgência urinária, polaciúria

Distúrbios Gerais
Sensação anormal, hipertermia, mal-estar, lentidão

Dados Pós-Comercialização
Os eventos adversos primeiramente identificados como RAMs durante a experiência pós-comercialização com o Topamax® estão mencionados na
Tabelas 8. Na tabela, as frequências são apresentadas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum
≥1/10

Comum
≥1/100 a <1/10

Incomum
≥1/1.000 a <1/100

Rara
≥1/10.000 a <1/1.000

Muito rara
<1/10.000, incluindo relatos isolados

Na Tabela 8, as RAMs são apresentadas por categoria de frequência com base nas taxas de relato espontâneo.

Tabela 8: Reações Adversas a Medicamentos Identificadas Durante a Experiência Pós-Comercialização com o Topamax® por Categoria de Frequência Estimada a partir das Taxas de Relato Espontâneo

Infecções e Infestações
Muito rara / Nasofaringite

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático
Muito rara / Neutropenia

Distúrbios do Sistema Imunológico
Muito rara / Edema alérgico
Muito rara / Edema conjuntivo

Transtornos Psiquiátricos
Muito rara / Sensação de desespero

Distúrbios Oculares
Muito rara / Sensação anormal nos olhos
Muito rara / Glaucoma de ângulo fechado
Muito rara / Distúrbio do movimento ocular
Muito rara / Edema na pálpebra
Muito rara / Maculopatia
Muito rara / Miopia

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo
Muito rara / Eritema multiforme
Muito rara / Edema periorbital
Muito rara / Síndrome de Stevens-Johnson
Muito rara / Necrólise epidérmica tóxica

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo
Muito rara / Inchaço articular
Muito rara / Desconforto em membro
Distúrbios Renais e Urinários
Muito rara / Acidose tubular renal

Distúrbios Gerais e Reações no Local da Administração
Muito rara / Edema generalizado
Muito rara / Doença do tipo gripe

Investigações
Muito rara / Aumento de peso

Posologia

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se iniciar o tratamento, com uma dose baixa, seguida de titulação até uma dose eficaz.
Topamax® está disponível em comprimidos e em uma formulação em cápsulas com microgrânulos revestidos. Recomenda-se não partir os comprimidos. A formulação em cápsulas é especialmente indicada para os pacientes com dificuldade de deglutição, como crianças e idosos.
As cápsulas® podem ser ingeridas inteiras ou podem ser abertas e seu conteúdo total ser administrado espalhado em uma pequena quantidade (colher de chá) de alimento pastoso. A mistura alimento/medicamento deve ser ingerida imediatamente, sem mastigar e não deve ser guardada para uso posterior.
Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar o tratamento com Topamax®. Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com
Topamax® poderá exigir o ajuste da dose do
Topamax®. Topamax® pode ser administrado com ou sem alimentos.

��Tratamento adjuvante em epilepsia
Adultos
A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até que se chegue à dose adequada.
O tratamento deve ser iniciado com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia e dividida em duas tomadas. A titulação da dose deverá ser orientada pelos resultados clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária.
Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos pacientes sob o tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar. Como Topamax® é removido do plasma por hemodiálise, uma dose complementar igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose complementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado.

Crianças acima de 2 anos de idade
A dose total diária® recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia (dividida em duas tomadas), à intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. A titulação de dose deve ser orientada pela resposta clínica.
Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

�� Monoterapia em epilepsia
Quando drogas antiepilépticas concomitantes são retiradas a fim de manter o tratamento com topiramato em monoterapia, deve-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da dose a cada 2 semanas.
Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis plasmáticos de topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose® pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos
A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50 mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é 500 mg. Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleraram doses de 1000 mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem doença renal subjacente.

Crianças
Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5 a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
A dose-alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises de início parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500 mg/dia.

• Enxaqueca
O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1 semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação, intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.
A dose total diária de topiramato recomendada na profilaxia de enxaqueca é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia.
A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Superdosagem

Sinais e sintomas
Superdose de topiramato tem sido relatada. Sinais e sintomas incluem convulsão, sonolência, distúrbio da fala, visão borrada, diplopia, atividade mental prejudicada, letargia, coordenação anormal, estupor, hipotensão, dor abdominal, agitação, vertigem e depressão. As conseqüências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatados casos de óbitos após superdoses com diversas drogas, incluindo o topiramato.
Superdose com topiramato pode resultar em acidose metabólica grave (ver item “Precauções e Advertências”).
Um paciente que ingeriu uma dose calculada em 96-110 g de topiramato foi hospitalizado em coma com duração de 20-24 horas seguido de recuperação total após 3 a 4 dias.

Tratamento
Medidas gerais de suporte são indicadas e uma tentativa deve ser feita para remover o fármaco não digerido do trato gastrintestinal utilizando lavagem gástrica ou carvão ativado. A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. O paciente deve ser bem hidratado.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas
O topiramato é classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato.
Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo topiramato, sugerindo uma modulação de canais de sódio dependentes de voltagem. O topiramato aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.
Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista benzodiazepínico e o topiramato não aumentou a duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos que modulam receptores GABAA.
Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do cainato ativar o subtipo AMPA/cainato (ácidoα-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, em uma faixa de 1 μM a 200 μM, com atividade mínima observada entre 1 μM e 10 μM.
Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da atividade antiepiléptica do topiramato.
Em estudos experimentais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de epilepsia em roedores, que incluem crises tônicas e crises semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea, e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento da amígdala ou isquemia global. O topiramato é apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor GABAA.
Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de uso adjuvante, não foi verificada nenhuma correlação entre concentrações plasmáticas de vale do topiramato e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em humanos.

Estudos clínicos em epilepsia
Os resultados de experimentações clínicas controladas estabeleceram a eficácia® comprimidos (topiramato) e Topamax® cápsulas (cápsulas de topiramato) como monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais velhos) com epilepsia, terapia adjuntiva em adultos e pacientes pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia
A efetividade do topiramato como monoterapia em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplo-cego, e paralelos. O estudo EPMN-106 foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto não estavam fazendo uso de drogas antiepiléticas (AEDs). Os pacientes foram randomizados para receber o topiramato 50 mg/dia ou o topiramato 400 mg/dia. Os pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último sujeito, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre grupos de dose do topiramato com respeito ao tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada tônico-clônica durante a fase duplo-cego.
A comparação das curvas da sobrevivência de Kaplan-Meier do tempo para a primeira crise favoreceu a topiramato 400 mg/dia sobre o topiramato 50 mg/dia
(p=0,0002, teste log-rank). A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização (p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação, os sujeitos no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do topiramato de 100 mg/dia. O grupo de maior dose também foi superior ao do grupo com menor dose com respeito à proporção dos sujeitos que remanesceram sem crise convulsiva, baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, para um mínimo de 6 meses da terapia (82,9% contra 71,4%; p =0,005), e para um mínimo de 1 ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação de taxas de falha por tempo até a primeira crise convulsiva foi 0,516 (intervalo da confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva foram consistentes através dos vários subgrupos definidos pela idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico, e uso de anticoncepcionais basais.
No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com Topamax® 100 mg/dia ou 1000 mg/dia. O grupo de alta dose foi estatisticamente superior ao grupo de menor dose para as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose conseguiram monoterapia comparado à 17% do grupo de baixa dose com a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p=0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no grupo de alta dose (p=0,002). As avaliações globais do investigador e do sujeito da resposta clínica favoreceram estatisticamente o grupo de alta dose (≤0,002).
No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades 6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral, 54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase duplocego (p=0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas estratificadas do topiramato (p=0,015).
No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com epilepsia recentemente diagnosticada (n=613) foram randomizados para receber 100 ou 200 mg/dia® ou do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato).
Topamax® foi tão eficaz quanto a carbamazepina ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes; - o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre os dois grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo tempo de retirada, proporção de indivíduos livres de crises convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.
Pacientes (n=207; 32 com idade ≤ 16 anos) que completaram a fase duplo-cego do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão à longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo
Topamax® por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a eficácia mantida foi demonstrada com administração à longo prazo® como monoterapia. Não houve mudança significativa na dose durante o período de extensão e nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia® diminuiu com exposição continuada.

Terapia Adjuntiva
Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de Início Parcial

Os adultos com Crises Convulsivas de Início Parcial
A eficácia do topiramato como um tratamento adjuntivo para adultos com Crises
Convulsivas de Início Parcial foi estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas dosagens do topiramato e do placebo e quatro comparando uma única dosagem com placebo em pacientes com um histórico de Crises Convulsivas de Início Parcial, com ou sem generalização secundária dessas crises.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) em adição às cápsulas de
Topamax® ou placebo. Em cada estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus concomitantes AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de Crises Convulsivas de Início Parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal (12 apreensões para a fase 12-semanas, 8 para a fase basal 8-semanas, ou 3 para a fase basal de 4-semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a uma dose especifica® cápsulas além do seu outro antiepiléptico.
Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento.
Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo (119), os 25 ou 50 mg/dia de doses iniciais do topiramato foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50 mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida.
Após a titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12-semanas de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são mostradas na Tabela 1.

Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises Convulsivas de Início Parcial
A efetividade do topiramato enquanto um tratamento adjuntivo para pacientes pediátricos de 2-16 anos com Crises Convulsivas de Início Parcial foram estabelecidos em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, contolado por placebo, comparando topiramato e o placebo nos pacientes com uma historia de Crises Convulsivas de Início Parcial com ou sem generalização secundária dessas crises.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas® ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram ao menos seis Crises Convulsivas de Início Parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topamax® comprimidos em adição ao seu outro AEDs.
Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25 ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8-semanas de estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva Tônico-Clônica
Generalizada Primária
A eficácia do topiramato como um tratamento adjuntivo para Crise Convulsiva
Tônico-Clônica Generalizada Primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dosagem do topiramato e do placebo.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além do Topamax® ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topamax® cápsulas além do seu outro AEDs.
Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50 mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut
A eficácia do topiramato como um tratamento adjuntivo para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controladas por placebo, comparando uma única dosagem do topiramato com o placebo em pacientes de dois anos de idade ou mais velhos.
Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas® ou placebo. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em dosagens ótimas de seus concomitantes AEDs durante a fase basal de quatro semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topamax® cápsulas além do seu outro AEDs.
A droga ativa foi titulada começando a 1 mg/Kg por dia por semana; a dose foi então aumentada por incrementos de 3 mg/dia por uma semana e depois de 6 mg/Kg por dia. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8-semanas de estabilização. As medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem de drop attack e uma avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.
Em todas os estudos add-on, foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais medianas nas taxas de crise convulsiva e nas taxas de respondedores (fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como descrito acima, uma melhora global na severidade da crise convulsiva foi avaliada também na experimentação de Lennox-
Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego, placebo-controlado, add-on de crises epilépticas

		Placebo	Dosagem alvo de topiramato (mg/dia)
Protocolo	Resultado de Eficacia	Placebo	200	400	600	800	1.000	≈6 mg/kg/dia*
Crise Convulsiva de Início Parcial
Estudo em Adultos
YD	N	45	45	45	46	--	--	--
	% Redução Mediana	11.6	27.2a	47.5 b	44.7 c	--	--	--
	% Respondedores	18	24	44 d	46 d	--	--	--
YE	N	47	--	--	48	48	47	--
	% Redução Mediana	1.7	--	--	40.8 c	41.0 c	36.0 c	--
	% Respondedores	9	--	--	40 c	41 c	36 d	--
Y1	N	24	--	23	--	--	--	--
	% Redução Mediana	1.1	--	40.7 e	--	--	--	--
	% Respondedores	8	--	35 d	--	--	--	--
Y2	N	30	--	--	30	--	--	--
	% Redução Mediana	-12.2	--	--	46.4f	--	--	--
	% Respondedores	10	--	--	47 c	--	--	--
Y3	N	28	--	--	--	28	--	--
	% Redução Mediana	-20.6	--	--	--	24.3c	--	--
	% Respondedores	0	--	--	--	43c	--	--
119	N	91	168	--	--	--	--	--
	% Redução Mediana	20.0	44.2 c	--	--	--	--	--
	% Respondedores	24	45 c	--	--	--	--	--
Estudos em paciente pediátricos
YP	N	45	--	--	--	--	--	41
	% Redução Mediana	10.5	--	--	--	--	--	33.1d
	% Respondedores	20	--	--	--	--	--	39
Crise Convulsiva Tônico- Clônica Generalizada Primária h
YTC	N	40	--	--	--	--	--	39
	% Redução Mediana	9.0	--	--	--	--	--	56.7 d
	% Respondedores	20	--	--	--	--	--	56c
Síndrome de Lennox-Gastaut i
YL	N	49	--	--	--	--	--	46
	% Redução Mediana	-5.1	--	--	--	--	--	14.8d
	% Respondedores	14	--	--	--	--	--	28g
	Melhora na Severidade das Crisesj	28	--	--	--	--	--	52 d

Comparação com o placebo: a p=0.080; b p≤0.010; c p≤0.001; d p≤0.050; e p=0.065; f p≤0.005;g
p=0.071;
h% Redução Mediana e % respondedores são relatadas por Crise Convulsiva Tônico-Clônica
Generalizada;
i% Redução Mediana e % respondedores são relatadas para drop attack, i.e., crise tônica ou atônica;
jPorcentagem de indivíduos que apresentaram melhora mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base
* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no protocolo (<9,3 mg/Kg/dia) foram baseados no peso do indivíduo para aproximar a de 6 mg/Kg por dia, esta dosagem corresponde a dosagem em mg/dia de 125, 175, 225, e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do Topamax® nestes estudos não mostraram diferença em função do gênero, raça, idade, taxa basal de crise convulsiva, ou da antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca
O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia® na profilaxia da enxaqueca incluiu dois estudos multicêntricos, randomizados, duplocegos, controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América do Norte (MIGR-001 e MIGR-002). O desfecho primário de eficácia foi a redução de frequência de cefaléias na enxaqueca, medida pela mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com Topamax® comparado ao placebo na população com intenção de tratamento (ITT).
Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar doses® 50(N=233), 100(N=244) e 200 mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual média no período de enxaqueca mensalmente medido de 35%, 51% e 49%, respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As doses de 100 e 200 mg/dia® foram estatisticamente melhores do que o placebo. De maneira especial, 27% dos pacientes que receberam Topamax® 100 mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de redução.
Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que Topamax® 100 mg/dia foi comparável em termos de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho primário de eficácia.

Propriedades Farmacocinéticas
As formulações em comprimido e cápsula são bioequivalentes.
Em comparação a outras drogas antiepilépticas, o topiramato apresenta uma meiavida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração plasmática predominantemente renal, ausência de ligação significante a proteínas plasmáticas e de metabólitos ativos significantes.
O topiramato não é um indutor potente de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de níveis plasmáticos. Em ensaios clínicos, não houve relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou eventos adversos.
O topiramato é rapidamente e bem absorvido. Após a administração oral de 100 mg de topiramato a voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (Cmax) foi de 1,5 μg/mL, obtido num período de 2 a 3 horas (Tmax). Com base na recuperação da radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose oral de 100 mg de topiramato marcado com 14C foi de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de forma clinicamente significante pela ingestão de alimentos. A ligação a proteínas plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos, saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 μg/mL. O volume de distribuição variou de forma inversamente proporcional à dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55 L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200mg. Um efeito do gênero sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do sexo feminino, sem conseqüência clínica.
Em voluntários sadios, o topiramato não sofre biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado em até 50% em uso adjuvante com indutores reconhecidos de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos.
Seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucuronidação, foram identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes. Cada metabólito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com 14C. Dois metabólitos, que conservam a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.
Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e de seus metabólitos é a renal (no mínimo 81% da dose).
Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com 14C foi excretada inalterada na urina, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a depuração renal média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min, respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato associado à probenecida, tendo sido observado um aumento significante da depuração renal do topiramato.
De modo geral, a depuração plasmática do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a administração oral.
O topiramato apresenta baixa variação interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com a depuração plasmática permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a Cmax média foi de 6,76 mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas.
O uso adjuvante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, produz aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato.
A depuração plasmática e renal do topiramato é reduzida em pacientes com insuficiência renal (CL CR ≤ 60 mL/min). Em pacientes com doença renal grave, a depuração plasmática apresentou-se reduzida. Como resultado, concentrações plasmáticas de equilíbrio mais elevadas são esperadas para uma determinada dose de topiramato administrada, a pacientes com insuficiência renal, em comparação às obtidas em pacientes com função renal normal. O topiramato pode ser removido do plasma, com eficácia, por hemodiálise.
A depuração plasmática do topiramato permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença renal subjacente.
A depuração plasmática do topiramato é reduzida em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Farmacocinética em crianças de até 12 anos de idade
A farmacocinética do topiramato em uso adjuvante é linear em crianças, como em adultos, com taxa de depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta. Consequentemente, concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Modo de usar

As cápsulas® podem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas e seu conteúdo misturado com alimento, de acordo com as instruções abaixo.
- Você deve espalhar o conteúdo da cápsula® sobre uma pequena quantidade (uma colher das de chá) de alimento pastoso como purê de maçã, sorvete, mingau, pudim ou iogurte.
- Segure a cápsula na vertical, com a palavra “TOP” para cima.
- Torça a porção clara da cápsula com cuidado, de preferência sobre o alimento que será administrado ao paciente.
- Espalhe todo o conteúdo da cápsula sobre a colher com o alimento pastoso, certificando-se que a dose prescrita tenha sido adicionada ao alimento.
- O alimento contendo o medicamento deve ser ingerido imediatamente, não devendo ser mastigado. A administração de líquidos ao paciente logo após a ingestão irá garantir que a mistura alimento/medicamento seja totalmente deglutida. IMPORTANTE: nunca guarde a mistura para uso posterior.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em idosos
Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas apenas à idade, embora a possibilidade de alterações da função renal associadas à idade deva ser considerada.

Dizeres legais

MS-1.1236.3327
Resp.Téc.Farm.: Marcos R. Pereira
CRF-SP N° 12304
Lote, Data de fabricação e Validade: Vide Cartucho.

Comprimidos:
Fabricado e embalado por:
Cilag AG
Hochstrasse 201 – Schaffhausen, Suíça
Cápsulas
Fabricado por:
JANSSEN ORTHO LLC
State Road 933, km 0,1 – Gurabo, Porto Rico – Estados Unidos
Embalado por:
CILAG AG.
Schaffhausen – Suíça

Importado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos - SP
CNPJ. 51.780.468/0002-68
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VENDA SOB A PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
SAC 0800.7011851
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Não há direitos de patentes concedidos nos Estados Unidos.
No United States patent rights are granted.

Bula para o Paciente

Ação esperada do medicamento
Topamax® é um medicamento anticonvulsivante, com múltiplos mecanismos de ação, eficaz no tratamento da epilepsia e na profilaxia da enxaqueca. O topiramato influencia vários processos químicos no cérebro, reduzindo a hiperexcitabilidade de células nervosas, que pode causar crises epilépticas e crises de enxaqueca.

Cuidados de armazenamento: as embalagens® devem ser mantidas em temperatura entre 15° e 30
°C, protegidas da umidade.
Prazo de validade: ao adquirir o produto, verifique na embalagem externa se ele obedece ao prazo de validade. Não tome medicamento com o prazo de validade vencido. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Gravidez e Lactação: informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.
Não se recomenda o uso® durante a gravidez e a lactação. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Topamax®, seu médico deverá ser avisado.

Cuidados de administração: siga as instruções do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Em geral, Topamax® deve ser tomado duas vezes ao dia. Contudo, seu médico poderá recomendar que você tome o medicamento uma vez ao dia, ou em doses maiores ou menores.
Há 3 tipos de comprimidos de

Topamax®, cada um contendo uma quantidade diferente de topiramato. Você pode identificar a concentração dos comprimidos pela sua cor e formato:
- Comprimidos redondos e brancos: contém 25 mg de topiramato;
- Comprimidos redondos e amarelos-claros: contém 50 mg de topiramato.
- Comprimidos redondos e amarelos: contém 100 mg de topiramato.

Seu médico começará o tratamento com uma dose baixa, aumentando-a gradativamente, até atingir a dose adequada ao controle de sua epilepsia. Tome os comprimidos com bastante água, sem parti-los, triturá-los ou mastigá-los. Se preferir, você pode tomar Topamax® junto com as refeições. Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se lembrar. Porém, se você estiver perto da hora de tomar a próxima dose, não tome a dose que você esqueceu e continue o tratamento normalmente. Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande®, procure imediatamente o seu médico.
Além dos comprimidos, há 2 tipos de cápsulas®, cada uma contendo uma quantidade diferente de topiramato e identificadas pela gravação 15 mg e 25
mg. As cápsulas podem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas com cuidado e o seu conteúdo adicionado a uma colher de chá de alimento pastoso. Esta mistura deve ser ingerida imediatamente, não devendo ser guardada para uso posterior.
Em crianças, o tratamento é iniciado com uma dose baixa que é aumentada gradativamente até atingir a dose ótima para controle das crises epilépticas.

Pacientes idosos: as doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença nos rins.

Interrupção do tratamento: não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Verifique sempre se você tem a quantidade necessária de comprimidos ou cápsulas e nunca deixe que faltem.

Efeitos colaterais: qualquer medicamento pode provocar reações desagradáveis.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como as listadas a seguir, ou quaisquer outros sinais ou sintomas desagradáveis. Os efeitos colaterais mais frequentes são: problemas de coordenação; alterações do pensamento, incluindo dificuldade de concentração, lentidão de pensamento e confusão; tontura; cansaço; formigamento; sonolência. Também podem ocorrer, embora menos frequentemente: esquecimento, agitação, diminuição do apetite, distúrbios da fala, depressão, distúrbios da visão, alterações do humor, náusea, alterações do paladar, perda de peso e formação de pedras nos rins, cujos sinais são presença de sangue na urina ou dor na parte inferior das costas ou dor na área genital.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: avise seu médico a respeito de outros medicamentos que você esteja tomando, inclusive aqueles que você comprou sem receita médica e quaisquer outros remédios ou suplementos dietéticos que você esteja usando. É muito importante que seu médico saiba se você está tomando digoxina, anticoncepcionais orais, metformina ou quaisquer outras drogas antiepilépticas, como fenitoína e carbamazepina. Você também deve informá-lo caso ingira bebidas alcoólicas ou esteja tomando drogas que diminuem a atividade do sistema nervoso (depressores do sistema nervoso central), por exemplo, antihistamínicos, remédios contra insônia, antidepressivos, calmantes, narcóticos, barbitúricos ou analgésicos.

Contra-indicações, Precauções e Advertências: Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Avise seu médico sobre problemas de saúde ou alergias que você tem ou teve no passado. Você não deve tomar Topamax® se você for alérgico a qualquer ingrediente do produto. Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins. Ele deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto estiver se tratando com Topamax®. Informe seu médico se você apresentar problemas de visão e/ou dor nos olhos.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: Topamax® pode causar diminuição da atenção em algumas pessoas. Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SAÚDE.

ento. Avise seu médico sobre problemas de saúde ou alergias que você tem ou teve no passado. Você não deve tomar Topamax® se você for alérgico a qualquer ingrediente do produto. Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins. Ele deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto estiver se tratando com Topamax®. Informe seu médico se você apresentar problemas de visão e/ou dor nos olhos.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: Topamax® pode causar diminuição da atenção em algumas pessoas. Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SAÚDE.