Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Biochimico

Apresentação

Tiepem IV: pó para solução injetável. Embalagem com 1 frasco-ampola.
Tiepem IV Sistema Fechado: pó para solução injetável acompanhado de diluente. Embalagem com 10 e frascos-ampola acompanhados de 10 bolsas plásticas flexíveis Halex Istar 100 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, com adaptador sem agulha para o frasco-ampola.

COMPOSIÇÃO
Tiepem IV:
Cada frasco-ampola contém 530,11mg de imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e 532,19mg de cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina (excipiente: bicarbonato de sódio).
Tiepem IV é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções.
Tiepem IV contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

Tiepem IV Sistema Fechado:
Cada frasco-ampola contém:
Cada frasco-ampola contém 530,11mg de imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e 532,19mg de cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina (excipiente: bicarbonato de sódio).
Tiepem IV é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções.
Tiepem IV contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

Cada bolsa plástica flexível Halex Istar com adaptador sem agulha, constante das apresentações comerciais IV Sistema Fechado contém: cloreto de sódio 0,9% e água para injetáveis.
Não contêm conservantes ou outros aditivos.

Indicações

TRATAMENTO
A atividade contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna particularmente útil para o tratamento de infecções polimicrobianas e mistas, aeróbias e anaeróbias, assim como para a terapêutica inicial anterior à identificação do organismo causador da infecção.

Tiepem é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por organismos suscetíveis:
- infecções intra-abdominais;
- infecções do trato respiratório inferior;
- infecções ginecológicas;
- septicemias;
- infecções do trato geniturinário;
- infecções dos ossos e articulações;
- infecções da pele e tecidos moles;
- endocardite.

Tiepem é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de bactérias aeróbias e anaeróbias. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o patógeno anaeróbio mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é usualmente resistente aos aminoglicosídeos, cefalosporinas e penicilinas; de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente suscetível ao imipeném + cilastatina.
Imipeném + cilastatina demonstrou eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, resistentes às cefalosporinas, incluindo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandola, ceftazidima e ceftriaxona.
De forma semelhante, muitas infecções causadas por organismos resistentes aos aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina) e/ou penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina) respondem ao tratamento com imipeném + cilastatina.
Tiepem não é indicado para o tratamento de meningite.

PROFILAXIA
Tiepem também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos em que a ocorrência de infecção pós-operatória possa ser particularmente grave.

Contra-indicações

HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER COMPONENTE DO PRODUTO.

Advertências

GERAIS
HÁ ALGUMAS EVIDÊNCIAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS DE ALERGENICIDADE CRUZADA PARCIAL ENTRE IMIPENÉM + CILASTATINA E OUTROS ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS - PENICILINAS E CEFALOSPORINAS. FORAM RELATADAS REAÇÕES GRAVES (INCLUSIVE ANAFILAXIA) COM A MAIORIA DOS b-LACTÂMICOS. ANTES DE UTILIZAR Tiepem É PRECISO INFORMAR SE CUIDADOSAMENTE A RESPEITO DE REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE PRÉVIA AOS ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS.
SE OCORRER REAÇÃO ALÉRGICA COM Tiepem , O MEDICAMENTO DEVE SER DESCONTINUADO E DEVEM SER TOMADAS MEDIDAS ADEQUADAS.
TEM SIDO RELATADA COLITE PSEUDOMEMBRANOSA COM VIRTUALMENTE TODOS OS ANTIBIÓTICOS, CUJA GRAVIDADE PODE VARIAR DE LEVE A AMEAÇADORA À VIDA; ESSES MEDICAMENTOS, PORTANTO, DEVEM SER PRESCRITOS COM CAUTELA A INDIVÍDUOS COM HISTÓRICO DE DOENÇA GASTRINTESTINAL, PARTICULARMENTE COLITE.
É IMPORTANTE CONSIDERAR O DIAGNÓSTICO DE COLITE PSEUDOMEMBRANOSA EM PACIENTES QUE DESENVOLVEM DIARRÉIA EM ASSOCIAÇÃO COM O USO DE ANTIBIÓTICOS. AINDA QUE OS ESTUDOS INDIQUEM QUE UMA TOXINA PRODUZIDA PELO CLOSTRIDIUM DIFFICILE SEJA A PRINCIPAL CAUSA DE COLITE ASSOCIADA AOS ANTIBIÓTICOS, OUTRAS CAUSAS DEVEM SER CONSIDERADAS.

USO PEDIÁTRICO
NÃO EXISTEM DADOS CLÍNICOS SUFICIENTES PARA RECOMENDAR O USO DE IMIPENÉM + CILASTATINA PARA CRIANÇAS COM IDADE INFERIOR A 3 MESES OU PARA CRIANÇAS COM INSUFICIÊNCIA RENAL (CREATININA SÉRICA > 2 MG/DL) (VEJA ESQUEMA POSOLÓGICO PEDIÁTRICO).

USO EM IDOSOS
NÃO FORAM OBSERVADAS DIFERENÇAS NA SEGURANÇA E NA EFICÁCIA ENTRE INDIVÍDUOS COM 65 ANOS DE IDADE OU MAIS E INDIVÍDUOS MAIS JOVENS, NO ENTANTO, MAIOR SENSIBILIDADE DE ALGUNS INDIVÍDUOS MAIS VELHOS NÃO PODE SER CONTROLADA. COMO OS PACIENTES IDOSOS SÃO MAIS PROPENSOS A APRESENTAREM UMA DIMINUIÇÃO DA FUNÇÃO RENAL, DEVE-SE TER CAUTELA NA ESCOLHA NA DOSE, E TALVEZ SEJA ÚTIL MONITORAR A FUNÇÃO RENAL. O AJUSTE DE DOSE BASEADO NA IDADE NÃO É NECESSÁRIO.

SISTEMA NERVOSO CENTRAL
A EXEMPLO DE OUTROS ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS, COM A FORMULAÇÃO IV, TÊM SIDO RELATADOS EFEITOS ADVERSOS NO SNC - TAIS COMO MIOCLONIAS, ESTADOS CONFUSIONAIS OU CONVULSÕES -, ESPECIALMENTE QUANDO AS POSOLOGIAS RECOMENDADAS COM BASE NO PESO CORPÓREO E NA FUNÇÃO RENAL FORAM ULTRAPASSADAS. ESSAS EXPERIÊNCIAS TÊM SIDO MAIS FREQÜENTES EM PACIENTES COM DISTÚRBIOS DO SNC (POR EXEMPLO, LESÕES CEREBRAIS OU HISTÓRICO DE CONVULSÕES) E/OU COMPROMETIMENTO DA FUNÇÃO RENAL, QUANDO PODE HAVER ACÚMULO DO MEDICAMENTO. PORTANTO, A PRECISA OBSERVAÇÃO DOS ESQUEMAS POSOLÓGICOS RECOMENDADOS É IMPERIOSA, ESPECIALMENTE NESSES PACIENTES (VEJA POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). A MEDICAÇÃO ANTICONVULSIVANTE DEVE SER MANTIDA NOS CASOS DE PACIENTES COM DISTÚRBIOS CONVULSIVANTES CONHECIDOS.
SE OCORREREM TREMORES FOCAIS, MIOCLONIAS OU CONVULSÕES, OS PACIENTES DEVEM SER SUBMETIDOS À AVALIAÇÃO NEUROLÓGICA E COLOCADOS SOB TERAPIA ANTICONVULSIVANTE, SE ESTA AINDA NÃO ESTIVER SENDO UTILIZADA. SE OS SINTOMAS NEUROLÓGICOS PERSISTIREM, A POSOLOGIA DE Tiepem DEVERÁ SER REDUZIDA OU INTERROMPIDA.
PACIENTES COM DEPURAÇÃO PLASMÁTICA DE CREATININA £ 5 ML/MIN/1,73 2 ® M NÃO DEVEM RECEBER Tiepem, A MENOS QUE SEJA INSTITUÍDA HEMODIÁLISE EM 48 HORAS. PARA PACIENTES EM HEMODIÁLISE, Tiepem É RECOMENDADO APENAS SE OS BENEFÍCIOS SUPERAREM O RISCO POTENCIAL DE CONVULSÕES.

Uso na gravidez

GRAVIDEZ
NÃO HÁ ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS EM MULHERES GRÁVIDAS. Tiepem DEVERÁ SER USADO DURANTE A GRAVIDEZ APENAS SE OS BENEFÍCIOS POTENCIAIS JUSTIFICAREM OS POSSÍVEIS RISCOS PARA O FETO.

NUTRIZES
FOI DETECTADO IMIPENÉM NO LEITE HUMANO; SE O USO DE Tiepem FOR CONSIDERADO ESSENCIAL, A PACIENTE DEVE SUSPENDER A AMAMENTAÇÃO.

Interações medicamentosas

FORAM RELATADAS CONVULSÕES GENERALIZADAS EM PACIENTES QUE RECEBERAM GANCICLOVIR E IMIPENÉM + CILASTATINA.
ESSES MEDICAMENTOS NÃO DEVEM SER UTILIZADOS CONCOMITANTEMENTE, A MENOS QUE OS BENEFÍCIOS SUPEREM OS RISCOS POTENCIAIS (VEJA ESTABILIDADE).

Reações adversas / Efeitos colaterais

IMIPENÉM + CILASTATINA GERALMENTE É BEM TOLERADO. EM ESTUDOS CLÍNICOS CONTROLADOS, IMIPENÉM + CILASTATINA MOSTROU SER TÃO BEM TOLERADO QUANTO A CEFAZOLINA, A CEFALOTINA E A CEFOTAXIMA.
EFEITOS ADVERSOS RARAMENTE REQUEREM A INTERRUPÇÃO DA TERAPIA E SÃO GERALMENTE LEVES E TRANSITÓRIOS; EFEITOS ADVERSOS GRAVES SÃO RAROS. AS REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS FORAM REAÇÕES LOCAIS.

REAÇÕES LOCAIS
ERITEMA, DOR E ENDURAÇÃO LOCAL, TROMBOFLEBITE. REAÇÕES ALÉRGICAS/PELE EXANTEMA, PRURIDO, URTICÁRIA, ERITEMA POLIMORFO, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON, ANGIODEMA, NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA (RARAMENTE), DERMATITE ESFOLIATIVA (RARAMENTE), CANDIDÍASE, FEBRE (INCLUINDO FEBRE MEDICAMENTOSA), REAÇÕES ANAFILÁTICAS.

REAÇÕES GASTRINTESTINAIS
NÁUSEAS, VÔMITOS, DIARRÉIA, PIGMENTAÇÃO DOS DENTES E/OU DA LÍNGUA. A EXEMPLO DO QUE OCORRE COM VIRTUALMENTE TODOS OS ANTIBIÓTICOS DE AMPLO ESPECTRO, FOI RELATADA COLITE PSEUDOMEMBRANOSA.

SANGUE
FORAM RELATADOS EOSINOFILIA, LEUCOPENIA, NEUTROPENIA (INCLUINDO AGRANULOCITOSE), TROMBOCITOPENIA, TROMBOCITOSE, REDUÇÃO DA HEMOGLOBINA E AUMENTO DO TEMPO DE PROTROMBINA. ALGUNS INDIVÍDUOS PODEM APRESENTAR TESTE DE COOMBS DIRETO POSITIVO.

FUNÇÃO HEPÁTICA
AUMENTO DAS TRANSAMINASES SÉRICAS, BILIRRUBINAS E/OU FOSFATASE ALCALINA SÉRICA; HEPATITE (RARAMENTE).

FUNÇÃO RENAL
OLIGÚRIA/ANÚRIA, POLIÚRIA, INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA (RARAMENTE). É DIFÍCIL DETERMINAR O PAPEL DE IMIPENÉM + CILASTATINA NAS ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO RENAL, POIS GERALMENTE OUTROS FATORES PREDISPONENTES À UREMIA PRÉ-RENAL OU AO COMPROMETIMENTO DA FUNÇÃO RENAL ESTÃO PRESENTES.
FORAM OBSERVADOS AUMENTOS DA CREATININA E DA URÉIA SÉRICAS, BEM COMO ALTERAÇÃO NA COLORAÇÃO DA URINA. ESSA ALTERAÇÃO É INÓCUA E NÃO DEVE SER CONFUNDIDA COM HEMATÚRIA.

SISTEMA NERVOSO/PSIQUIÁTRICO
A EXEMPLO DE OUTROS ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS, EXPERIÊNCIAS ADVERSAS NO SNC TAIS COMO ATIVIDADE MIOCLÔNICA E DISTÚRBIOS PSÍQUICOS - INCLUINDO ALUCINAÇÕES, ESTADOS CONFUSIONAIS OU CONVULSÕES - FORAM RELATADOS COM A FORMULAÇÃO IV. PARESTESIA.

SENTIDOS ESPECIAIS
ALTERAÇÃO DO PALADAR, PERDA DA AUDIÇÃO.

PACIENTES GRANULOCITOPÊNICOS
NÁUSEAS E/OU VÔMITOS RELACIONADOS AO MEDICAMENTO PARECEM OCORRER MAIS FREQÜENTEMENTE EM PACIENTES GRANULOCITOPÊNICOS DO QUE EM PACIENTES NÃO-GRANULOCITOPÊNICOS TRATADOS COM IMIPENÉM + CILASTATINA.

Posologia

Tiepem é apresentado em formulação para infusão intravenosa.
As recomendações posológicas para Tiepem representam a quantidade de imipeném a ser administrada. Quantidade equivalente de cilastatina também está presente na solução.
A posologia diária total e a via de administração devem ser decididas com base no tipo e na gravidade da infecção; a posologia diária total deve ser administrada em doses iguais divididas, considerando-se o grau de suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o peso corpóreo.

INFUSÃO INTRAVENOSA
TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM FUNÇÃO RENAL NORMAL
As doses citadas na Tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal (depuração plasmática de creatinina > 70 mL/min/1,73 m ) e peso corpóreo ³ 70 kg. A dose para pacientes com depuração plasmática de creatinina £ 70 mL/min/1,73 m (veja TABELA 2) e/ou peso corpóreo < 70 kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é especialmente importante para pacientes com peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave.
A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g, administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de 1 g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos suscetíveis, a posologia diária pode ser aumentada para 4 g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a posologia que for menor.
Cada dose£500 mg deve ser dada por infusão intravenosa durante 20 a 30 minutos.
Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. A velocidade de infusão deve ser diminuída se o paciente apresentar náuseas durante a infusão.

TABELA 1
ESQUEMA POSÓLOGICO DE Tiepem, PARA ADULTOS COM FUNÇÃO RENAL NORMAL E PESO CORPÓREO ≥70KG*

Gravidade da Infecção	Dose (mg) de Imipenem	Intervalo entre as doses	Dose diária total
Leve	250 mg	6 h	1 g
Moderada	500 mg 1.000 mg	8 h 12 h	1,5 g 2,0 g
Grave - Sensibilidade Completa	500 mg	6 h	2,0 g
Grave e/ou com risco De vida - em razão de organismos menos sensíveis (principalmente de algumas cepas de P. Aeruginosa)	1.000 mg 1.000 mg	8 h 6 h	3,0 g 4,0 g

* Deve ser feita uma redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 Kg.

Por causa da grande atividade antimicrobiana, a dose diária total máxima recomendada não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4 g/dia, devendo prevalecer a posologia que for menor. Entretanto, pacientes com fibrose cística e com função renal normal foram tratados com doses de até 90 mg/kg/dia , divididas, não excedendo 4 g/dia.
Imipeném + cilastatina foi utilizado com sucesso como monoterapia em pacientes imunodeprimidos com câncer, para o tratamento de infecções confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.

TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL
Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:
1. A dose diária total é selecionada com base na Tabela 1, considerando-se as características da infecção.
2. O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na Tabela 2, com base na dose diária da Tabela 1 e na categoria da depuração plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de infusão, veja TRATAMENTO:
ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM FUNÇÃO RENAL NORMAL).

TABELA 2
DOSE REDUZIDA DE Tiepem PARA ADULTOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL E PESO CORPÓREO ≥70KG*

Duração plasmática de creatinina (mL/min/1,73m² )

Dose diária total a partir da Tabela 1

41-70

21-40

6-20

1,0 g/dia

1,5 g/dia

2,0 g/dia

3,0 g/dia

4,0 g/dia

250 mg cada 8 h

250 mg cada 6 h

500 mg cada 8 h

500 mg cada 6 h

750 mg cada 8 h

250 mg cada 12 h

250 mg cada 8 h

250 mg cada 6 h

500 mg cada 8 h

500 mg cada 6 h

250 mg cada 12 h

500 mg cada 12 h

*Deve ser feita uma redução proporcional posterior na dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.

Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m² pode haver aumento do risco de convulsões.
Pacientes com depuração plasmática de creatinina £ 5 mL/min/1,73m² não devem receber Tiepem , a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas.

Hemodiálise:
Ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina £ 5 mL/min/1,73m que estão sendo submetidos à hemodiálise, utilize as recomendações posológicas para pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20mL/min/1,73 m² (veja TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL).
Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a hemodiálise. O paciente deve receber Tiepem após a hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da seção de hemodiálise. Pacientes dialisados, especialmente aqueles com histórico de doença do SNC, devem ser cuidadosamente monitorizados; Tiepem é recomendado apenas para pacientes que estão sendo submetidos à hemodiálise quando o benefício superar o risco potencial de convulsões (veja PRECAUÇÕES).
Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso para pacientes sob diálise peritoneal.
A função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da creatinina isoladamente. Sugere-se a determinação da depuração plasmática de creatinina para orientação do esquema posológico para esses pacientes.

PROFILAXIA: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS
Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados endovenosamente 1.000 mg durante a indução da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde. Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretal), duas doses adicionais de 500 mg podem ser administradas 8 e 16 horas após a indução.
Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração plasmática de creatinina £ 70 mL/min/1,73 m² .

TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PEDIÁTRICO (crianças com 3 meses de idade ou mais).

Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:
a) CRIANÇAS com peso corpóreo ³ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos.
b) CRIANÇAS E BEBÊS com peso corpóreo < 40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose total diária não deve exceder 2 g.
Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL).
Tiepem não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver suspeita de meningite, deve ser utilizado antibiótico apropriado. Tiepem pode ser utilizado em crianças com septicemia, desde que não haja suspeita de meningite.

RECONSTITUIÇÃO, COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE
Tiepem para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos contendo o equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.
Tiepem é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Tiepem contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).
O pó estéril deve ser reconstituído conforme demonstrado na Tabela 3. Agite o frasco até obter uma solução clara. Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.

TABELA 3
RECONSTIUIÇÃO DE Tiepem

Dose (mg de imipenem)	Volume de diluente a ser adicionado (mL)	Concentração média aproximada (mg/mL de imipenem)
500	100	5

ESTABILIDADE, Tiepem :
Conserve o pó seco em temperatura entre 15ºC e 30ºC.
A Tabela 4 apresenta o período de estabilidade do Tiepem quando reconstituído com soluções para infusão selecionadas e armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), ou sob refrigeração (entre 2º a 8ºC).
CUIDADO: Tiepem é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser reconstituído com diluentes que contenham lactato. Contudo, Tiepem pode ser administrado na linha intravenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato.
Tiepem não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.

TABELA 4
ESTABILIDADE DA SOLUÇÃO RECONSTITUÍDA DE Tiepem

Diluente

Período de estabilidade (horas)

Temperatura ambiente

(entre 15° a 30°C)

Refrigeração

(entre 2° a 8°C)

Cloreto de sódio 0,9%

Soro Glicosado 5%

Soro Glicosado 10%

Soro Glicosado 5% em NaCl 0,9%

Soro Glicosado 5% em NaCl 0,45%

Soro Glicosado 5% em NaCl 0,225%

Soro Glicosado 5% em Kcl 0,15%

Manitol 5% e 10%

Preparação IV Sistema Fechado:
Tiepem Sistema Fechado deve ser diluído na solução de cloreto de sódio 0,9% contida na bolsa flexível Halex Istar, somente para aplicação por infusão intravenosa, conforme descrito a seguir:

Montagem do Sistema Fechado:
ABERTURA
Segurar a sobrebolsa com ambas as mãos, rasgando-a no sentido do picote, de cima para baixo, e retirar a bolsa contendo solução. Pode ser observada alguma opacidade do plástico devido à absorção de umidade durante o processo de esterilização. Isto é normal e não afeta a qualidade ou segurança da solução. A opacidade irá diminuir gradualmente. Verificar se existem vazamentos mínimos, comprimindo a bolsa com firmeza. Se for observado vazamento de solução, descartar a bolsa, pois a sua esterilidade pode estar comprometida.
Nota: Após a abertura da sobrebolsa, a solução deverá ser utilizada em 15 dias.

MONTAGEM
1. Retire a tampa amarela do conector AR PLUS, com movimentos circulares para cima, ou pressionando para traz com o polegar;
2. Conecte a bolsa de diluente ao frasco-ampola;
3. Quebre o lacre do conector AR PLUS segurando a base do tubo e dobrando o conector ao meio;

TRANSFERÊNCIA
4. Transfira parte do líquido da bolsa para o frasco ampola até obter completa diluição do pó;
5. Transfira a solução do frasco-ampola para a bolsa de diluente, firmando e soltando a bolsa de forma que o vácuo formado faça com que o líquido retorne para o interior da bolsa;
Não desconecte o frasco-ampola da bolsa, pois desta forma, o sistema será aberto;
6. Conecte o equipo de infusão, girando o EASY-OFF da borboleta (1) e rompendo a membrana interna do tubo com a ponteira do equipo (2).

NOTA: após diluição não adicionar medicação suplementar.
Assegure-se de que a droga esteja completamente dissolvida. NÃO REMOVA O FRASCO-AMPOLA.

Após a reconstituição com a solução de cloreto de sódio 0,9% contida na bolsa flexível Halex Istar, Tiepem IV Sistema Fechado é estável por 4 horas em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e 24 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Superdosagem

Não há informação específica disponível sobre o tratamento da superdosagem com Tiepem . O imipeném e a cilastatina sódica são hemodialisáveis. Contudo, a utilidade desse procedimento na superdosagem é desconhecida.

Características farmacológicas

Tiepem é um antibiótico b-lactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para infusão intravenosa. Tiepem consiste em dois componentes:
(1) imipeném, o qual pertence a classe de antibióticos b-lactâmicos, as tienamicinas; e (2) cilastatina sódica, um inibidor enzimático específico, que bloqueia o metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato urinário. A proporção, em termos de peso, do imipeném e da cilastatina sódica em Tiepem é de 1:1.
A classe de antibióticos das tienamicinas, à qual pertence o imipeném, caracteriza-se por um potente espectro de ação bactericida, mais amplo do que o proporcionado por qualquer outro antibiótico estudado.

Farmacocinética do imipeném
Em voluntários sadios, a infusão intravenosa de imipeném + cilastatina durante 20 minutos resultou em concentrações plasmáticas máximas de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 58 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 41 a 83 mcg/mL para a dose de 1000 mg.
As concentrações plasmáticas máximas médias de imipeném após as doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 17, 39 e 66 mcg/mL, respectivamente. Nessas doses, as concentrações plasmáticas da atividade antimicrobiana do imipeném caem abaixo de 1 mcg/mL ou menos em 4 a 6 horas.
A meia-vida plasmática do imipeném foi de 1 hora. Cerca de 70% do antibiótico administrado foram recuperados intactos na urina em 10 horas, e não se detectou excreção urinária além desse período.
As concentrações urinárias de imipeném ultrapassaram 10 mcg/mL por até 8 horas após uma dose de 500 mg de imipeném + cilastatina.
O restante da dose administrada foi recuperado na urina como metabólitos sem ação antibacteriana; a eliminação fecal do imipeném é praticamente nula.
Não foi observado acúmulo de imipeném no plasma ou urina com esquemas de imipeném + cilastatina, com intervalos de até 6 horas, em pacientes com função renal normal. A administração concomitante de imipeném + cilastatina e probenecida resultou em elevações mínimas das concentrações plasmáticas e meia-vida plasmática do imipeném. A recuperação urinária do imipeném ativo (não metabolizado) diminuiu para cerca de 60% da dose quando imipeném + cilastatina foi administrado junto com probenecida.
Quando administrado sozinho, o imipeném é metabolizado nos rins pela deidropeptidase-I. A recuperação urinária individual variou de 5 a 40%, e a média foi de 15-20% em vários estudos.
A ligação do imipeném às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 20%.

Farmacocinética da cilastatina
A cilastatina é um inibidor específico da enzima deidropeptidase-I, e inibe o metabolismo do imipeném, de forma que a administração concomitante de imipeném e cilastatina permite que níveis terapêuticos antibacterianos de imipeném sejam atingidos na urina e no plasma.
As concentrações plasmáticas máximas de cilastatina, após uma infusão intravenosa de imipeném + cilastatina por 20 minutos, variaram de 21 a 26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 56 a 88 mcg/mL para a dose de 1000 mg. As concentrações plasmáticas máximas médias de cilastatina após as doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 22, 42 e 72 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida plasmática da cilastatina é de cerca de 1 hora. Cerca de 70-80% da dose de cilastatina foram recuperados intactos na urina em 10 horas após a administração de imipeném + cilastatina, e não se detectou excreção urinária além desse período. Cerca de 10% foram encontrados como o metabólito N-acetil, que possui atividade inibitória da deidropeptidase comparável à da cilastatina. A atividade da deidropeptidase-I renal retorna aos níveis normais rapidamente após a eliminação da cilastatina da corrente sanguínea.
A administração concomitante de imipeném + cilastatina e probenecida dobrou as concentrações plasmáticas e a meia-vida da cilastatina, mas não teve efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina.
A ligação da cilastatina às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 40%.

Microbiologia
Tiepem é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra um amplo espectro de patógenos - Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios.
Imipeném + cilastatina compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo espectro de atividade contra as espécies Gram-negativas, mas é único no que diz respeito à retenção da elevada potência contra espécies Gram-positivas, previamente associada apenas aos antibióticos b-lactâmicos mais antigos, cujo espectro de atividade era mais estreito. O espectro de atividade de imipeném + cilastatina inclui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistente a outros antibióticos.
Tiepem é resistente à degradação por b-lactamases bacterianas, o que o torna ativo contra uma alta porcentagem de microorganismos, tais como:
Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., cuja resistência é inerente à maioria dos antibióticos b-lactâmicos.
O espectro antibacteriano de imipeném + cilastatina é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico estudado e inclui virtualmente todos os patógenos de importância clínica. Os organismos contra os quais imipeném + cilastatina é usualmente ativo in vitro são:

Aeróbios Gram-negativos
Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea); Aeromonas hydrophila; Alcaligenes spp.; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter spp.; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp.; Citrobacter diversus; Citrobacter freundii; Eikenella corrodens; Enterobacter spp.; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi;Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de b-lactamase); Haemophilus parainfluenzae;Hafnia alvei; Klebsiella spp.; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae;Moraxella spp.; Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii); Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella multocida; Plesiomonas shigelloides; Proteus spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia alcalifaciens; Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri); Providenciastuartii; Pseudomonas spp.**; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas fluorescens; Pseudomonas pseudomallei; Pseudomonas putida; Pseudomonas stutzeri; Salmonella spp.; Salmonellatyphi; Serratia spp.; Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens); Serratia marcescens;Shigella spp.; Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersiniapseudotuberculosis.**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de Pseudomonas cepacia não são, em geral, suscetíveis ao imipeném + cilastatina.

Aeróbios Gram-positivos
Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Nocardiaspp.; Pediococcus spp.; Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; estreptococos do Grupo C; estreptococos do Grupo G; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do grupo viridans (incluindo cepas alfa e gama-hemolíticas). Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis ao imipeném + cilastatina.

Anaeróbios Gram-negativos
Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteróides thetaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium necrophorum; Fusobacterium nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus); Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius); Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens);
Prevotella intermedia (anteriormente Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Anaeróbios Gram-positivos
Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium perfringens; Eubacterium spp.; Lactobacillus spp.; Mobiluncus spp.; Microaerophilic streptococcus; Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Propionibacterium spp. (incluindo P. acnes).

Outros
Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis. Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de forma sinérgica com os antibióticos aminoglicosídeos.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

PACIENTES IDOSOS
Não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos mais jovens, no entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentarem uma diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a função renal. O ajuste de dose baseado na idade não é necessário.

NOTA: os medicamentos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes da administração com relação a materiais estranhos, e não devem ser utilizados se estes tiverem presentes.

Dizeres legais

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

Tiepem
Fabricado por: INSTITUTO BIOCHIMICO INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LIMITADA
Endereço: Rua Antônio João, nº 218 - Cordovil - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.258.401/0001-03
Reg. MS 1.0063.0137
Farm. Resp.: Danielle B. Nascimento CRF-RJ nº 8435
Indústria Brasileira

Bolsa plástica flexível Halex Istar
Produzido por: Halex Istar Indústria Farmacêutica Ltda.
BR 153 Km 3 - Chácara Retiro
Goiânia - GO
CEP74775-027
Farm. Resp. Dr. Heno Jácomo Perillo. CRF-GO nº 3
Reg. MS - 1.0311.0011
CNPJ 01.571.702/0001-96
Indústria Brasileira

A marca Halex Istar® é de propriedade de Halex Istar Indústria Farmacêutica Ltda.

Bula para o Paciente

Tiepem é um antibiótico apresentado na forma de um pó para ser misturado a um diluente apropriado para injeção intravenosa. Tiepem contém imipeném e cilastatina sódica como ingredientes ativos na proporção 1:1 em peso. Tiepem pertence a uma classe de antibióticos, as tienamicinas, e tem a capacidade de matar um amplo espectro de bactérias que causam infecções.
Tiepem é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas sensíveis de bactérias. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele ou boca. Tiepem também demonstra eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias resistentes a outros antibióticos, como as cefalosporinas, gentamicina e penicilina.
Mantenha o frasco fechado, em temperatura entre 15º e 30°C. Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na parte externa da embalagem. Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, pode prejudicar a sua saúde. Tiepem é administrado por via injetável. Como tal, esse medicamento deverá ser aplicado por pessoal habilitado, sob supervisão médica. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando. Siga a orientação do médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Tiepem é geralmente bem tolerado.
As reações adversas mais comuns são reações no local da injeção, tais como dor, endurecimento e rubor da pele após a administração.
Caso ocorram reações adversas, ou se for necessário o uso simultâneo de qualquer outro medicamento, seu médico deverá ser informado.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Tiepem é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto. Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Tiepem não deve ser usado durante a gravidez e a lactação. Há algumas reações adversas associadas com Tiepem que podem afetar a habilidade de alguns pacientes de dirigir ou operar máquinas (veja REAÇÕES ADVERSAS).

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

sibilidade a qualquer componente do produto. Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Tiepem não deve ser usado durante a gravidez e a lactação. Há algumas reações adversas associadas com Tiepem que podem afetar a habilidade de alguns pacientes de dirigir ou operar máquinas (veja REAÇÕES ADVERSAS).

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.