Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

Solução para inalação 2,5 mcg por dose liberada (puff): frasco de 4 mL (60 doses liberadas (60 puffs) que equivalem a um mês de tratamento) acompanhado do inalador RESPIMAT.

INALAÇÃO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada dose (puff) libera 2,5 mcg de tiotrópio correspondentes a 3,1 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado. Dose terapêutica diária = 5 mcg, ou seja, 2 doses liberadas (2 puffs consecutivos).
Excipientes: cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, ácido clorídrico, água purificada.

Indicações

Spiriva Respimat é indicado para o tratamento de manutenção de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica-DPOC (incluindo bronquite crônica e enfisema pulmonar), para o tratamento da dispneia associada, melhora da qualidade de vida e redução das exacerbações.
Spiriva Respimat é indicado também como tratamento adicional de manutenção para melhora dos sintomas da asma, qualidade de vida e redução das exacerbações em pacientes adultos com asma grave em tratamento com corticosteroides inalatórios e agonistas beta adrenérgicos de longa duração e que permaneçam sintomáticos.

Contra-indicações

Spiriva Respimat é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade conhecida à atropina ou aos seus derivados, por exemplo, ipratrópio ou oxitrópio, ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
A administração em crianças não é recomendada pelo fato de não haver estudos que comprovem até o momento, a segurança e eficácia do medicamento para esta faixa etária.

Advertências

Spiriva Respimat é um broncodilatador de manutenção com dosagem única diária e não deve ser utilizado para o tratamento inicial de episódios agudos de broncoespasmo ou para o alívio de sintomas agudos. Em caso de exacerbação, um beta-2-agonista de ação rápida deve ser usado.
Spiriva Respimat não deve ser usado como primeira linha para o tratamento da asma. Pacientes asmáticos devem ser orientados a continuar com a terapia anti-inflamatória, por exemplo, corticosteroides inalatórios (CIs), sem alterá-la após a introdução, mesmo quando os sintomas melhorarem.
Reações de hipersensibilidade imediata podem ocorrer após a administração solução para inalação.
Assim como outros fármacos anticolinérgicos, Spiriva Respimat deve ser utilizado com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática ou obstrução do colo vesical.
Medicamentos inalatórios podem provocar broncoespasmo induzido por inalação.
Assim como todos os fármacos excretados predominantemente por via renal, a administração de SPIRIVA deve ser monitorada cuidadosamente em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal (depuração de creatinina ≤50 mL/min).
Os pacientes devem ser orientados quanto à administração correta. Deve-se ter cuidado para evitar o contato do fármaco com os olhos. Dor ou desconforto nos olhos, visão embaçada, visão com halos ou imagens coloridas, associadas a olhos avermelhados decorrentes de congestão conjuntival e edema da córnea podem ser sinais de glaucoma de ângulo fechado. Em caso de aparecimento da combinação de quaisquer destes sintomas, os pacientes devem procurar um especialista imediatamente. Colírios de soluções mióticas não são considerados um tratamento efetivo.
A administração em crianças não é recomendada pelo fato de não haver estudos que comprovem até o momento, a segurança e eficácia do medicamento para esta faixa etária.
Spiriva Respimat não deve ser utilizado mais do que uma vez ao dia.
O produto só deve ser usado com o inalador RESPIMAT que o acompanha.
Não foram realizados estudos relativos a efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. A ocorrência de tontura ou visão embaçada pode influenciar na habilidade de dirigir e operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação
Gravidez
Existem dados limitados do uso de tiotrópio em mulheres grávidas. Em doses clinicamente relevantes, estudos com animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos relacionados à toxicidade reprodutiva.
Como medida de precaução, é preferível evitar o uso durante a gravidez.

Lactação
Não existem dados clínicos disponíveis de uso de tiotrópio em lactantes. Baseado em estudos realizados em roedores lactantes, uma pequena quantidade de tiotrópio é excretada no leite. Portanto, Spiriva Respimat não deve ser usado em gestantes ou lactantes a menos que a relação risco/benefício previstos compense qualquer possível risco para o feto ou bebê.

Fertilidade
Dados clínicos sobre fertilidade não estão disponíveis para o tiotrópio. Um estudo não clínico realizado com tiotrópio não mostrou indícios de qualquer efeito adverso na fertilidade.
Spiriva Respimat está classificado na categoria C de risco para gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interações medicamentosas

Embora não se tenham realizado estudos para avaliar interações medicamentosas, o brometo de tiotrópio tem sido utilizado concomitantemente com outros medicamentos comumente utilizados no tratamento da DPOC e asma, incluindo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteroides orais e inalatórios, anti- histamínicos, mucolíticos, modificadores de leucotrienos, cromonas e tratamento anti-IgE sem evidência clínica de interações medicamentosas.
Medicações concomitantes comuns (LABA, corticosteroides inalatórios e suas combinações) usadas por pacientes com DPOC não demonstraram alterar a exposição ao tiotrópio.
A administração crônica de brometo de tiotrópio com outras medicações anticolinérgicas não foi estudada. Portanto, a administração crônica de outras medicações anticolinérgicas com Spiriva Respimat não é recomendada.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Muitos dos efeitos indesejáveis listados podem ser atribuídos às propriedades anticolinérgicas.
As reações adversas foram identificadas a partir de dados obtidos de estudos clínicos e de relatos espontâneos durante o uso do medicamento após sua comercialização.
A base de dados proveniente de estudos clínicos para DPOC inclui 3.282 pacientes tratados com Spiriva Respimat em 7 estudos clínicos controlados com placebo, com períodos de tratamento variando entre 4 semanas a um ano, com 2.440 pacientes/ano expostos ao tiotrópio.
A base de dados proveniente de estudos clínicos para asma inclui 1.256 pacientes tratados com tiotrópio em 6 estudos clínicos controlados com placebo, com períodos de tratamento variando entre 12 semanas a 1 ano, dos quais 705 pacientes/ano foram expostos.
–Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): boca seca.
–Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100): tontura, dor de cabeça, tosse, faringite, disfonia, candidíase orofaríngea, constipação, erupção cutânea (rash), prurido, retenção urinária, disúria.
–Reações raras (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): insônia, edema angioneurótico, glaucoma, aumento da pressão intraocular, visão borrada, fibrilação atrial, palpitações, taquicardia supraventricular, taquicardia, epistaxe, broncoespasmo, laringite, disfagia, refluxo gastroesofágico, glossite, gengivite, cárie dental, urticária, infecção e úlcera cutânea, pele seca, infecção do trato urinário.
–Reações com frequência desconhecidas: desidratação, estomatite, sinusite, obstrução intestinal inclusive íleo paralítico, náusea, edema articular, hipersensibilidade (inclusive reações imediatas), reação anafilática.
Atenção, esse produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível emwww.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Posologia

1 dose liberada (puff) = conteúdo expelido após apertar 1 vez o botão do inalador RESPIMAT
A posologia diária recomendada é a inalação de 5 mcg, ou seja, 2 doses liberadas (2 puffs) consecutivas uma vez ao dia pelo inalador RESPIMAT, no mesmo horário do dia. No tratamento da asma, os benefícios completos aparecem após sequência de doses.
População especial: Pacientes idosos podem utilizar Spiriva Respimat na dose recomendada.
Pacientes com função renal comprometida podem utilizar Spiriva Respimat na dose recomendada. Entretanto, assim como com outros medicamentos excretados predominantemente por via renal, o uso deve ser monitorado com regularidade em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.
Pacientes com função hepática comprometida podem utilizar Spiriva Respimat na dose recomendada. População pediátrica: DPOC não ocorre normalmente em crianças. A segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
A eficácia e segurança em pacientes pediátricos com asma ainda não foram estabelecidas.

Superdosagem

Altas doses podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos.
Não foram observados eventos adversos relevantes, além de ressecamento da boca/garganta ou mucosa nasal, dose-dependente (10-40 mcg ao dia), após 14 dias de administração de até 40 mcg de solução inalatória de tiotrópio em sujeitos saudáveis, exceto redução acentuada do fluxo salivar a partir do 7° dia. Não foram observados efeitos indesejáveis significantes em seis estudos de longo prazo realizados em pacientes com DPOC com dose diária de 10 mcg de solução inalatória de tiotrópio administrada por 4-48 semanas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica
O brometo de tiotrópio é um agente antimuscarínico específico, de longa duração, comumente denominado de anticolinérgico. O brometo de tiotrópio apresenta afinidade similar aos subtipos de receptores muscarínicos M1 ao M5. Nas vias aéreas, a inibição de receptores M3 promove relaxamento da musculatura lisa. A natureza competitiva e reversível desse antagonismo foi demonstrada em estudos com receptores de origem humana e animal e em preparações de órgãos isolados. Nos estudos não clínicos in vitro e in vivo, os efeitos bronco-protetores foram dose-dependentes e duraram por mais de 24 horas. A longa duração do efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta dos receptores M3, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente maior que a observada com o ipratrópio. Por ser um anticolinérgico N-quaternário, o tiotrópio é topicamente bronco-seletivo quando administrado por inalação, demonstrando uma margem terapêutica aceitável antes de apresentar efeitos anticolinérgicos sistêmicos. A dissociação dos receptores M2 é mais rápida que dos receptores M3; o que, em estudos funcionais in vitro, levou à seletividade (controlada cineticamente) ao subtipo de receptor M3 em relação ao M2. A elevada potência e lenta dissociação do receptor promovem broncodilatação importante e de longa duração nos pacientes com DPOC e asma.
A broncodilatação observada após a inalação de tiotrópio é fundamentalmente um efeito local (nas vias aéreas) e não um efeito sistêmico.

Farmacocinética
O brometo de tiotrópio é um composto de amônio quaternário não-quiral e é pouco solúvel em água. O brometo de tiotrópio está disponível como solução para inalação administrada com o inalador RESPIMAT. Aproximadamente 40% da dose inalada é depositada nos pulmões, o órgão alvo, sendo a quantidade restante depositada no trato gastrintestinal. Alguns dos dados farmacocinéticos abaixo descritos foram obtidos com doses mais altas do que as recomendadas para tratamento.

Absorção: Após inalação da solução por voluntários jovens saudáveis, os dados da excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção de tiotrópio pelas mesmas razões. As concentrações plasmáticas máximas do tiotrópio foram observadas 5 - 7 minutos após a inalação.
No estado de equilíbrio, os picos de níveis plasmáticos de tiotrópio em pacientes com DPOC foram de 10,5pg/mL e diminuíram rapidamente de modo multi-compartimental. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio foram 1,60 pg/mL.
A concentração plasmática de 5,15 pg/mL de tiotrópio no estado de equilíbrio foi obtida 5 minutos após administração da mesma dose para pacientes com asma.

Distribuição: A medicação tem uma ligação de 72% às proteínas plasmáticas e demonstra um volume de distribuição de 32 L/kg. As concentrações locais pulmonares não são conhecidas, mas a forma de administração sugere concentrações substancialmente superiores nos pulmões. Estudos em ratos demonstraram que o brometo de tiotrópio não atravessa a barreira hematoencefálica em extensão relevante.

Metabolização: O grau de metabolização do fármaco é pequeno. Este fato é evidenciado pela excreção urinária de 74% da substância inalterada após administração intravenosa a voluntários sadios jovens. O brometo de tiotrópio, um éster, é clivado de maneira não enzimática em álcool N-metilescopina e ácido ditienilglicólico, que não se ligam aos receptores muscarínicos.
Estudos in vitro com microssomos hepáticos e hepatócitos humanos sugerem que uma parcela do fármaco (<20% da dose administrada por via endovenosa) é metabolizada pela oxidação dependente de citocromo P450 e subsequente conjugação glutatiônica em uma variedade de metabólitos de fase II. Esta via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do citocromo P450 2D6 (e 3A4), quinidina, cetoconazol e gestodeno. Dessa forma, os citocromos P450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação da menor parte da dose. O brometo de tiotrópio, mesmo em concentrações superiores às terapêuticas, não inibe o citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A nos microssomos hepáticos humanos.

Eliminação: A meia-vida efetiva de tiotrópio varia entre 27 a 45 horas após a inalação por pacientes com DPOC. Ameia-vida efetiva foi de 34 horas em pacientes com asma. A depuração total foi de 880 mL/min após uma administração intravenosa em voluntários sadios jovens. A administração endovenosa de brometo de tiotrópio é principalmente excretada de forma inalterada na urina (74%). Após administração da solução para inalação por pacientes com DPOC, a excreção urinária é 18,6 % (0,93 mcg) da dose, sendo o restante principalmente medicação não absorvida no intestino que é eliminada pelas fezes. Em pacientes com asma, 11,9% (0,595 mcg) da dose é excretada de forma inalterada na urina mais de 24 horas após a dose no estado de equilíbrio. A depuração renal de tiotrópio excede o clearance de creatinina, indicando secreção para a urina. Após inalação crônica uma vez ao dia, o estado de equilíbrio farmacocinético foi alcançado até o dia 7, sem acúmulo a partir de então.
Linearidade/não linearidade: O tiotrópio apresenta farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica independente da formulação.

Pacientes idosos: Assim como esperado para todos os fármacos excretados predominantemente por via renal, a idade avançada foi associada com uma diminuição da depuração renal de tiotrópio de 347 mL/min em pacientes com DPOC e idade inferior a 65 anos para 275 mL/min em pacientes com DPOC e idade superior ou igual a 65 anos). Isso não resultou num aumento correspondente nos valores de AUC0–6, ss ou Cmax,ss.
Para pacientes com asma, não foi encontrado diferenças das exposições ao tiotrópio com a idade.

Pacientes com insuficiência renal:
Após a administração de tiotrópio uma vez ao dia até o estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com insuficiência renal leve (CLCR 50-80 mL/min), resultou numa AUC0-6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e semelhantes Cmax comparado com pacientes com função renal normal (CLCR> 80 mL/min). Em pacientes com DPOC com insuficiência renal moderada a severa (CLCR <50 mL/min) a administração intravenosa de brometo de tiotrópio resultou na duplicação da exposição total (82% maior AUC0-4h e 52% maior Cmax) em comparação com pacientes com DPOC com função renal normal, o que foi confirmado pelas concentrações plasmáticas após inalação de pó seco.
Em pacientes asmáticos com insuficiência renal leve (CLCR 50-80 mL/min), a inalação do tiotrópio não resultou em aumentos relevantes na exposição quando comparados aos pacientes com função renal normal.

Pacientes com comprometimento hepático:
Não é esperado que a insuficiência hepática exerça alguma influência relevante na farmacocinética do brometo de tiotrópio. O brometo de tiotrópio é predominantemente eliminado por via renal (74% em voluntários sadios jovens) e por clivagem simples não enzimática do éster para produtos inativos.

Resultados de eficácia

DPOC
O programa de fase III para DPOC incluiu dois estudos de 1 ano, dois estudos de 12 semanas e dois estudos de 4 semanas randomizados, duplo-cegos, em 2.901 pacientes com DPOC (1.038 deles recebendo 5 mcg de tiotrópio). O programa de 1 ano consistiu de dois estudos controlados com placebo. Os dois estudos de 12 semanas foram ambos ativos (ipratrópio) e controlados com placebo. Todos os seis estudos incluíram mensurações da função pulmonar. Além disto, os dois estudos de 1 ano incluíram medidas de desfechos de saúde: medidas da intensidade da dispneia, qualidade de vida relacionada à saúde e efeito nas exacerbações.

Estudos controlados por placebo
Função pulmonar
Spiriva Respimat, administrado uma vez ao dia, promoveu melhora significativa da função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e capacidade vital forçada (CVF)) dentro de 30 minutos após a primeira administração, comparativamente ao placebo. A melhora da função pulmonar foi mantida por 24 horas no estado de equilíbrio.
O estado de equilíbrio farmacodinâmico foi atingido em uma semana. Spiriva Respimat melhorou significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de fluxo expiratório (PEFR) conforme a avaliação dos registros diários do paciente. O uso resultou em redução do uso de broncodilatador de resgate em comparação com o placebo.
Os efeitos broncodilatadores foram mantidos durante o período de 48 semanas da administração sem qualquer evidência de desenvolvimento de tolerância.

Dispneia, Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, exacerbações de DPOC em estudos de longo prazo de 1 ano
a)Spiriva Respimat melhorou de forma significativa a dispneia (avaliado utilizando o Índice Transicional de Dispneia). A melhora foi mantida durante todo o período de tratamento.

b)A avaliação dos pacientes sobre a Qualidade de Vida (mensurada utilizando o Questionário Respiratório St. George - QRSG) mostrou que Spiriva Respimat teve efeito positivo nos impactos psicossociais da DPOC, nas atividades afetadas pela DPOC, e no desconforto devido aos sintomas de DPOC. A melhora no índice médio global entre Spiriva Respimat comparativamente ao placebo ao final dos dois estudos de 1 ano foi estatisticamente significativa e mantida durante todo o período de tratamento.

(c) Exacerbações de DPOC
Em 3 estudos clínicos de um ano, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, o tratamento com Spiriva Respimat resultou em uma significante redução de risco para exacerbação de DPOC, em comparação com placebo.
Exacerbações de DPOC foram definidas como “um complexo de pelo menos 2 eventos respiratórios/sintomas com uma duração de 3 dias ou mais, requerendo uma mudança no tratamento (prescrição de antibióticos e/ou corticosteroides sistêmicos e/ou uma mudança significativa da medicação respiratória prescrita)”.
O tratamento com Spiriva Respimat resultou num risco reduzido de hospitalização devido à exacerbação de DPOC (resultado significativo nos estudos robustos com poder estatístico apropriado para avaliar exacerbações) (significante no estudo clínico apropriado da primeira exacerbação e das subsequentes)). A análise agrupada dos dois estudos de Fase III e avaliação separada de um estudo clínico de exacerbação adicional é demonstrada na Tabela 1. Todos os medicamentos respiratórios, exceto anticolinérgicos e beta-agonistas de ação longa foram autorizados como tratamento concomitante, ou seja, beta-agonistas de ação rápida, corticoides inalados e xantinas. Beta-agonistas de ação longa foram permitidos, em adição ao estudo clínico de exacerbação.

Tabela 1: Análise estatística de exacerbações de DPOC e pacientes hospitalizados por exacerbações de DPOC em pacientes portadores de DPOC moderada a grave.

Estudo (N_Spiriva, N_placebo)	Desfecho	SPIRIVA RESPIMAT	Placebo	% de Redução de risco (95% IC)^a	Valor de p
Estudos de 1 ano - fase III, análise agrupada^d (670, 653)	Dias até a primeira exacerbação de DPOC	160^a	86^a	29 (16 to 40)^b	<0.0001^b
	Taxa média de incidência de exacerbação por paciente/ano	0.78^c	1.00^c	22 (8 to 33)^c	0.002^c
	Tempo para a primeira exacerbação de DPOC com hospitalização	NA^e	NA^e	25 (-16 to 51)^b	0.20^b
	Taxa média de incidência de exacerbação com hospitalização por paciente/ano	0.09^c	0.11^c	20 (-4 to 38)^c	0.096^c
Estudo de exacerbação de 1 ano – fase IIIb (1939, 1953)	Dias até a primeira exacerbação de DPOC	169^a	119^a	31 (23 to 37)^b	<0.0001^b
	Taxa média de incidência de exacerbação por paciente/ano	0.69^c	0.87^c	21 (13 to 28)^c	<0.0001^c
	Tempo para a primeira exacerbação de DPOC com hospitalização	NA^e	NA^e	27 (10 to 41)^b	0.003^b
	Taxa média de incidência de exacerbação com hospitalização por paciente/ano	0.12^c	0.15^c	19 (7 to 30)^c	0.004^c

aTempo até o primeiro evento: dias em tratamento quando 25% de pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação de DPOC / exacerbação de DPOC com hospitalização.
No estudo A, 25% dos pacientes com placebo apresentaram a primeira exacerbação no dia 112, enquanto para Spiriva Respimat 25% apresentaram a primeira exacerbação somente no dia 173 (p=0.09); no estudo B, 25% os pacientes com placebo apresentaram a primeira exacerbação no dia 74, enquanto para Spiriva Respimat 25% apresentaram a primeira exacerbação apenas no dia 149 (p<0.0001).

bRazões de risco foram estimadas de um modelo de risco proporcional de Cox. A porcentagem de redução de risco é 100 (1 – razão de risco).

cRegressão de Poisson. Redução de risco é 100 (1 – razão de risco)

dA análise agrupada foi especificada quando os estudos foram desenhados. Os desfechos de exacerbação foram significantemente aperfeiçoados em análises individuais dos dois estudos de um ano.

eMenos de 25% de pacientes tiveram uma exacerbação de DPOC levando a hospitalização.

Estudo de longo prazo controlado com ativo tiotrópio
Um estudo de longo prazo, em grande escala, randomizado, duplo-cego, ativo controlado, com um período de tratamento de até 3 anos foi realizado para comparar a eficácia e a segurança e SPIRIVA HandiHaler (5.711 pacientes receberam Spiriva Respimat na dose terapêutica de 5 microgramas/dia); 5.694 pacientes receberam SPIRIVA HandiHaler). Os desfechos primários foram: tempo até a primeira exacerbação de DPOC, o tempo para a mortalidade por todas as causas e, em um subestudo (906 pacientes), curva (variação) do volume expiratório forçado - FEV1 (pré-dose).
O tempo até a primeira exacerbação de DPOC foi semelhante durante o estudo com Spiriva Respimat e SPIRIVA HandiHaler (razão de risco (Spiriva Respimat / SPIRIVA HandiHaler) 0,98 com um IC 95% de 0,93 a 1,03).
O número médio de dias para a primeira exacerbação de DPOC foi de 756 dias para Spiriva Respimat e 719 dias para SPIRIVA HandiHaler.
O efeito broncodilatador do Spiriva Respimat foi sustentado por 120 semanas e foi semelhante ao SPIRIVA HandiHaler. A diferença média de volume expiratório forçado - FEV1 para Spiriva Respimat versus SPIRIVA HandiHaler foi -0,010 L (IC 95% -0,038 a 0,018 mL).
Mortalidade por todas as causas foi semelhante durante o estudo com Spiriva Respimat e SPIRIVA HandiHaler (razão de risco (Spiriva Respimat / SPIRIVA HandiHaler) 0,96 com um IC 95% de 0,84 a 1,09).

Asma
O programa de fase III para asma persistente incluiu dois estudos de 1 ano, dois estudos de 6 meses e um estudo de 12 semanas randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em um total de 3.476 pacientes com asma (1.128 deles recebendo Spiriva Respimat) com histórico de tratamento com pelo menos, corticoide inalatório (CIs) ou CIs/ Beta 2 agonista de longa duração (LABA). Os dois estudos de 6 meses foram ambos controlados com ativo (salmeterol). Os cinco estudos incluíram mensurações da função pulmonar, avaliação dos sintomas incluindo exacerbações e qualidade de vida relacionada à saúde.
Nos dois estudos de 1 ano Primo-TinA-asma em pacientes sintomáticos na manutenção do tratamento com pelo menos, altas doses de CIs e LABA, Spiriva Respimat, usado em adição ao tratamento prévio, mostrou melhora significativa da função pulmonar comparativamente ao placebo.
•Na semana 24, a melhoria na média do pico e vale da VEF1 foi de 0,110 litros (IC 95%: 0,063 a 0,158 litros, p<0,0001) e 0,093 litros (IC 95%: 0,050 a 0,137 litros, p<0,0001), respectivamente.
•A melhora na função pulmonar comparada com o placebo foi mantida por 24 horas.
•Spiriva Respimat reduziu significativamente o risco de exacerbações da asma severa.

Tabela 2: Exacerbações em pacientes sintomáticos em tratamento com CIs e LABA (estudos Primo-TinA- asma)

Estudo	Objetivo	SPIRIVA RESPIMAT Adicional ao tratamento com pelo menos CIs/LABA (N=453)	Placebo Adicional ao tratamento com pelo menos CIs/LABA (N=454)	Redução do Risco (%) (95% IC)^a	Valor de p
Estudo de 1 ano - fase III, análise agrupada	Dias até a 1ª exacerbação grave de asma	282^b	226 ^b	21 (0, 38)	0,0343
	Média do número de exacerbações grave de asma / pacienteano	0,530	0,663	20 (0, 36)	0,0458
	Dias até o 1ª agravamento da asma	315 ^b	181 ^b	31 (18, 42)	<0,0001
	Média do número de agravamentos da asma/ paciente-ano	2,145	2,835	24 (9, 37)	0.0031

aRazão de risco, intervalo de confiança e valor-p foram obtidos do modelo de perigo proporcional Cox com apenas o tratamento como efeito. A porcentagem de redução do risco é 100 (1-razão de risco).

bTempo para o primeiro evento: dias em tratamento quando 25% dos pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação grave de asma / agravamento da asma.

Modo de usar

Leia estas instruções de uso antes de começar a usar Spiriva Respimat.
Você precisará usar esse inalador apenas UMA VEZ AO DIA.
Cada vez que você utilizá-lo inale duas doses liberadas (2 PUFFS) consecutivas.
•Se Spiriva Respimat não for utilizado por mais de 7 dias, libere uma dose liberada (1 puff) em direção ao chão.
•Se Spiriva Respimat não for utilizado por mais de 21 dias, repita os passos 4 a 6 em "Preparar para uso pela primeira vez" até que uma nuvem seja visível. Em seguida, repita os passos 4 a 6 mais 3 vezes.

Como cuidar do seu Spiriva Respimat
Limpe o bocal, inclusive a parte metálica dentro dele, apenas com um pano úmido ou um lenço, pelo menos uma vez por semana.
Uma pequena descoloração do bocal não afeta o funcionamento do seu inalador Spiriva Respimat.

Quando providenciar um novo Spiriva Respimat
• Seu inalador Spiriva Respimat contém 60 doses liberadas (60 puffs) se usado conforme indicado, ou seja, duas doses liberadas (2 puffs) uma vez ao dia.
• O indicador mostra aproximadamente quanto de medicação resta no frasco.
• Quando o indicador entrar na área vermelha da escala você precisa de uma nova prescrição médica; existe medicação para aproximadamente mais 7 dias, ou seja, 14 doses liberadas (14 puffs).
• Uma vez que o indicador de doses tenha atingido o final da escala vermelha, seu Spiriva Respimat se travará automaticamente e não haverá mais doses a serem liberadas. Neste momento, a base não poderá mais ser girada.
• Três meses depois do primeiro uso, Spiriva Respimat deverá ser descartado mesmo se todo o medicamento não tiver sido utilizado.

Preparar para uso pela primeira vez
1.Remover a base transparente
• Mantenha a tampa fechada.
• Pressione o dispositivo de segurança e ao mesmo tempo retire a base transparente com sua outra mão.

2.Inserir o frasco
•Insira o lado estreito do frasco no inalador.
•Coloque o inalador sobre uma superfície firme (por exemplo, uma mesa) e pressione para baixo com firmeza até que o frasco se encaixe.

3. Retornar a base transparente
•Coloque a base transparente de volta ao seu lugar até ouvir um clique.

4. Virar
•Mantenha a tampa fechada.
•Vire a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).

5. Abrir
•Abra a tampa até que fique travada completamente na posição aberta.

6.Pressionar
•Aponte o inalador em direção ao chão.
•Pressione o botão de aplicação.
•Feche a tampa.
•Repita os passos 4 a 6 até que seja visível uma nuvem.
•Após visualizar a nuvem, repita os passos 4 a 6 mais três vezes.

Uso diário
VIRE
•Mantenha a tampa fechada.
•VIRE a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).

ABRA
•ABRA a tampa até que fique travada completamente na posição aberta.

PRESSIONE
•Expire (solte o ar) lenta e totalmente.
•Coloque os lábios em torno do bocal, sem cobrir as entradas de ar.
•Enquanto inspira lenta e profundamente pela boca, PRESSIONE o botão de aplicação e continue inspirando.
•Prenda a respiração por 10 segundos ou o quanto puder com conforto e, em seguida, volte a respirar normalmente.
•Repita os passos VIRE, ABRA e PRESSIONE para um total de 2 doses liberadas (2 puffs).

Armazenagem

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C).
O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Não congelar
Descartar o conjunto frasco + inalador RESPIMAT após 3 meses da inserção do frasco no inalador RESPIMAT.
SPIRIVA é uma solução transparente e incolor para ser usada com o inalador RESPIMAT.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

MS-1.0367.0137
Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP 08828

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800 701 6633

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
Ingelheim am Rhein – Alemanha
Venda sob prescrição médica.

Bula para o Paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Spiriva Respimat é indicado para o tratamento de manutenção de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) que, caracterizada por tosse, catarro e falta de ar, ocorre principalmente em decorrência da inalação da fumaça de cigarro, incluindo também bronquite crônica e enfisema pulmonar (irritação respiratória crônica), associada à dispneia (falta de ar), melhora da qualidade de vida e redução dos episódios de exacerbação (crises de agravamento) da doença.
Spiriva Respimat é indicado também como tratamento adicional de manutenção para melhora dos sintomas da asma (cansaço, falta de ar, chiado no peito e tosse), qualidade de vida e redução das exacerbações em pacientes adultos com asma grave em tratamento com corticosteroides inalatórios e agonistas beta adrenérgicos de longa duração e que permaneçam sintomáticos.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Spiriva Respimat atua dilatando os brônquios (broncodilatador), facilitando assim a passagem de ar pelos pulmões. O efeito se inicia em até 30 minutos após a inalação e dura 24 horas.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você não deve usar Spiriva Respimat se tiver alergia à atropina ou seus derivados (como ipratrópio ou oxitrópio) ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
A administração em crianças não é recomendada pelo fato de não haver estudos que comprovem, até o momento, a segurança e eficácia do medicamento para esta faixa etária.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Spiriva Respimat é um broncodilatador para tratamento crônico, com dose única diária, e não se destina ao tratamento inicial de casos agudos de estreitamento dos brônquios (episódios de falta de ar) ou para o alívio de sintomas agudos. No caso de um ataque agudo, um beta-2-agonista de ação rápida (como fenoterol ou salbutamol) deve ser usado sob orientação médica. Caso não observe melhora do ataque agudo ou em caso de dúvidas, procure um médico ou serviço de emergência imediatamente.
Spiriva Respimat não deve ser usado como primeira linha para o tratamento da asma.
Pacientes asmáticos devem ser orientados a continuar com o tratamento usual, por exemplo, corticosteroides inalatórios sem necessidade de alterá-lo após a introdução, mesmo após os sintomas da asma terem melhorado.
Após administração, podem ocorrer reações alérgicas imediatas.
Spiriva Respimat deve ser usado com cuidado se você tiver glaucoma de ângulo fechado (aumento da pressão dentro do olho), aumento da próstata ou obstrução do colo da bexiga. Caso você apresente uma destas condições, avise o seu médico.
Pode ocorrer broncoespasmo (estreitamento dos brônquios) induzido pela inalação.
Spiriva Respimat é eliminado predominantemente pelos rins. Se você tiver alguma doença que afete a função dos rins, é necessário o acompanhamento cuidadoso do médico. Portanto, informe seu médico se tiver algum problema nos rins.
Evite contato do medicamento com os olhos. Dor nos olhos, visão embaçada, visão de halos ou imagens coloridas com olhos avermelhados podem ser sinais de glaucoma. Nestes casos, procure um oftalmologista imediatamente. Colírios para contrair a pupila não são considerados um tratamento eficaz.
A administração em crianças não é recomendada pelo fato de não haver estudos que comprovem, até o momento, a segurança e eficácia do medicamento para esta faixa etária.
A dose recomendada é 2 doses liberadas (2 puffs) consecutivas, uma vez ao dia. Você não deve usar Spiriva Respimat mais de uma vez ao dia. O frasco de SPIRIVA só deve ser utilizado com o inalador RESPIMAT que acompanha o produto.
A ocorrência de tontura ou visão embaçada pode prejudicar a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e amamentação
O uso não é recomendado durante a gravidez e amamentação. Existem dados limitados do uso deste medicamento durante a gravidez. Não existem dados clínicos sobre o uso deste medicamento em lactantes (mulheres amamentando) e a respeito da fertilidade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interações Medicamentosas
A administração crônica de outros medicamentos anticolinérgicos (como atropina, biperideno, ipratrópio, glicopirrônio, umeclidínio) com Spiriva Respimat não é recomendada.
Corticosteroides inalatórios (como budesonida, fluticasona, mometasona) e suas combinações com LABA (por exemplo, formoterol, salmeterol); as quais são medicações concomitantes comumente usadas por pacientes com DPOC, não demonstraram alterar a exposição ao tiotrópio.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

5.ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Não congelar.
Descartar o conjunto frasco + inalador RESPIMAT após 3 meses da inserção do frasco no inalador RESPIMAT. Este dispositivo inalatório não deve ser reutilizado.
SPIRIVA é uma solução transparente e incolor para ser usada com o inalador RESPIMAT.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6.COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Vide instruções de uso no final da bula.

Posologia
1 dose liberada (puff) = conteúdo expelido após apertar 1 vez o botão do inalador RESPIMAT.
A dose terapêutica diária recomendada é a inalação de 5 mcg, ou seja, 2 doses liberadas (2 puffs) consecutivas uma vez ao dia, pelo inalador RESPIMAT, no mesmo horário do dia.
No tratamento da asma, os benefícios aparecem após diversas doses.
Pacientes idosos ou com alterações da função do fígado podem utilizar Spiriva Respimat na dose recomendada.
O uso deve ser acompanhado de perto em pacientes com comprometimento da função dos rins.
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com asma não foram estabelecidas.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Continue inalando as próximas doses regularmente no horário habitual. Não duplique a dose na próxima inalação.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
–Reação comum: boca seca.
–Reações incomuns: tontura, dor de cabeça, tosse, faringite (inflamação da faringe), disfonia (rouquidão), constipação (prisão de ventre), candidíase orofaríngea (sapinho), rash (vermelhidão e descamação na pele), prurido (coceira), retenção urinária, disúria (dificuldade e dor para urinar).
–Reações raras: insônia, glaucoma (aumento da pressão interna do olho), visão borrada, alterações nos batimentos do coração (como fibrilação atrial, taquicardia, taquicardia supraventricular), palpitações, epistaxe (sangramento nasal), laringite (inflamação da laringe), disfagia (dificuldade para engolir), refluxo gastroesofágico (doença do refluxo), broncoespasmo (estreitamento dos brônquios), gengivite (inflamação da gengiva), glossite (inflamação da língua), cárie dental, edema angioneurótico (alergia com inchaço da língua, lábios e garganta), urticária (manchas vermelhas elevadas na pele com coceira), infecção e úlcera de pele (ferida na pele), pele seca, infecção urinária.
–Reações com frequência desconhecida: desidratação, sinusite, estomatite (inflamação da boca), obstrução intestinal inclusive íleo paralítico (obstrução do intestino interrompendo a passagem das fezes), náusea, hipersensibilidade (reações alérgicas) inclusive imediata, edema articular (inchaço nas articulações) e reação anafilática (reação alérgica grave).
Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Altas doses podem acelerar os batimentos cardíacos, alterar a movimentação do estômago e intestinos e reter urina. Não foram observados eventos adversos relevantes, além de boca, garganta e nariz secos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

infecção urinária.
–Reações com frequência desconhecida: desidratação, sinusite, estomatite (inflamação da boca), obstrução intestinal inclusive íleo paralítico (obstrução do intestino interrompendo a passagem das fezes), náusea, hipersensibilidade (reações alérgicas) inclusive imediata, edema articular (inchaço nas articulações) e reação anafilática (reação alérgica grave).
Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Altas doses de Spiriva Respimat podem acelerar os batimentos cardíacos, alterar a movimentação do estômago e intestinos e reter urina. Não foram observados eventos adversos relevantes, além de boca, garganta e nariz secos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.