Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Astellas

Apresentação

Pomada dermatológica na concentração de:
- 0,03% em bisnaga com 10 g ou 30 g.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS.

- 0,1% em bisnaga com 10 g ou 30 g.
USO ADULTO ACIMA DE 16 ANOS.

SOMENTE PARA USO DERMATOLÓGICO
NÃO DEVE SER UTILIZADA PARA USO OFTALMOLÓGICO

COMPOSIÇÃO
Protopic 0,03%:
- Cada g contém 0,3 mg de tacrolimo (como tacrolimo monoidratado).
Excipientes: petrolato branco, petrolato líquido, carbonato de propileno, cera branca, parafina sólida.

Protopic 0,1%:
- Cada g contém 1,0 mg de tacrolimo (como tacrolimo monoidratado).
Excipientes: petrolato branco, petrolato líquido, carbonato de propileno, cera branca, parafina sólida.

Indicações

O princípio ativo, tacrolimo monoidratado, é uma agente imunomodulador.
Protopic pomada é utilizado no tratamento de dermatite atópica (também chamada de eczema) em pacientes (com dois anos de idade ou mais) que não possuem uma boa resposta ou são intolerantes aos tratamentos convencionais.
Protopic pomada proporciona alívio para os sintomas e controla os surtos.
Protopic pode ser utilizado na manutenção do tratamento de dermatite atópica para prevenção de surtos dos sintomas e na prolongação de intervalos livres de surtos em pacientes que possuem alta frequência de exacerbação da doença (isto é, 4 ou mais vezes por ano) que tiveram uma resposta inicial a um tratamento máximo de 6 semanas, 2 vezes ao dia, com tacrolimo pomada (lesões que desapareceram, lesões que quase desapareceram ou áreas levemente afetadas).

Contra-indicações

Hipersensibilidade aos macrolídeos em geral, ao tacrolimo ou a qualquer um dos excipientes da formulação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos. Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Advertências

Protopic não deve ser utilizado em pacientes com imunodeficiência congênita ou adquirida ou em pacientes fazendo uso de medicamentos que causem imunossupressão.
O efeito do tratamento pomada no sistema imune desenvolvido de crianças, especialmente as mais novas, ainda não foi estabelecido e isto deve ser levado em conta quando da prescrição para pacientes neste grupo de idade.
A exposição da pele a luz do sol deve ser minimizada e o uso de luz ultravioleta (UV) provenientes de um solário, terapia com UVB e UVA em combinação com psoralens (PUVA), deve ser evitada durante o uso pomada. Os médicos devem aconselhar seus pacientes com métodos de proteção solar apropriados, tais como, minimização do tempo de exposição ao sol, uso de filtro solar e cobrir a pele com roupas adequadas. Protopic pomada não deve ser aplicado em lesões que são consideradas como potencialmente malignas ou pré-malignas.
Emolientes não devem ser aplicados na mesma área antes de duas horas após a aplicação pomada.
O uso concomitante de outras preparações tópicas não foi avaliado. Não há relatos do uso concomitante de esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores.
Protopic pomada não foi avaliado quanto a sua segurança e eficácia no tratamento de dermatite atópica clinicamente infectada. Antes do início do tratamento com pomada, contaminações clínicas nos locais do tratamento devem ser esclarecidas. Pacientes com dermatite atópica estão predispostos a infecções superficiais. O tratamento com Protopic pode estar associado com o aumento dos riscos de infecção com herpes vírus (dermatite de herpes simples – eczema herpético, herpes simples – úlcera aberta, erupção valiceriforme de Kaposi). Na presença destas infecções, o balanço entre riscos e benefícios, associados com o uso, devem ser avaliados.
O potencial para imunossupressão local (provavelmente resultante de infecções ou malignâncias cutâneas) em longa duração (isto é, durante um período de anos) é desconhecido (veja Propriedades farmacológicas).
Protopic contém a substância ativa tacrolimo, um inibidor da calcineurina. Em pacientes transplantados, a exposição sistêmica prolongada a fortes imunossupressores seguidas de administração sistêmica de inibidores da calcineurina tem sido associada com um risco aumentado de desenvolver linfomas e malignâncias na pele. Em pacientes utilizando tacrolimo pomada, causas de malignâncias, que incluem linfomas cutâneos e de outros tipos, o câncer de pele tem sido relatado. Entretanto, não foi confirmada ou foi refutada uma ligação direta ao tratamento com Protopic pomada nas evidências disponíveis. Pacientes com dermatite atópica tratados com Protopic não apresentaram níveis de tacrolimo sistêmicos significantes.
Linfadenopatia foi incomum (0,8%) nos relatos em estudos clínicos. A maioria desses casos foi relacionada a infecções (pele, trato respiratório, dente) e foram solucionadas com terapia antibiótica adequada.
Pacientes transplantados em regime de tratamento com imunossupressores (tais como, tacrolimo sistêmico) possuem altos riscos de desenvolver linfomas; portanto, pacientes que recebem Protopic e desenvolvem linfadenopatia devem ser monitorados para garantir que esta linfadenopatia irá se resolver.
Linfadenopatia presente no início do tratamento deve ser investigada e mantida sob revisão. No caso de linfadenopatia persistente, a etiologia desta patologia deve ser investigada. Na ausência de uma etiologia clara para esta patologia ou na presença de mononucleose infecciosa aguda, deve ser considerado descontinuar o tratamento com Protopic.
Cuidados devem ser tomados para evitar o contato com os olhos e mucosas. Se o produto for acidentalmente aplicado nestas áreas, a pomada deve ser totalmente removida ou o local deve ser lavado com água.
O uso pomada sob oclusão não foi estudado em pacientes. Roupas oclusivas não são recomendadas.
Como com qualquer medicamento de uso tópico, os pacientes devem lavar suas mãos após a aplicação, se as mãos não estiverem sendo tratadas.
Tacrolimo é extensivamente metabolizado no fígado e embora as concentrações séricas sejam baixas nas terapias tópicas, a pomada deve ser utilizada com cuidado em pacientes com insuficiência hepática.
O uso pomada em pacientes com defeitos genéticos na barreira epidérmica, tais como síndrome de Netherton, não é recomendado devido ao permanente aumento da absorção sistêmica de tacrolimo. A segurança pomada não foi estabelecida em pacientes com eritroderma generalizado.
Cuidados devem ser observados na aplicação em pacientes com comprometimento em áreas extensas da pele e por longos períodos de utilização, especialmente em crianças. O desenvolvimento de qualquer nova mudança, diferente do eczema prévio, dentro da área tratada, deve ser revista pelo médico.

Gravidez e lactação
Não existem dados adequados para o uso de tacrolimo pomada em mulheres grávidas.
Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva após administração sistêmica. O risco potencial em humanos é desconhecido. Protopic pomada não deve ser utilizado durante os períodos de gravidez, a menos que claramente necessário.
Dados com humanos demonstraram que, após administração sistêmica, tacrolimo é excretado no leite materno.
Embora os dados clínicos tenham demonstrado que a exposição sistêmica a partir da aplicação de tacrolimo é baixa, amamentação durante o tratamento com Protopic não é recomendada.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas
Nenhum estudo no efeito da habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado.
Protopic pomada é administrado topicamente e não se espera que tenha efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Toxicidade na repetição de doses e tolerância local
Administração tópica repetida de tacrolimo pomada ou de placebo da pomada em ratos, coelhos e micro porco, foi associada com leves mudanças na pele, tais como, eritema, edema e pápulas.
O tratamento tópico em longo prazo com tacrolimo em ratos levou a toxicidade sistêmica, incluindo alterações renais, pancreáticas, oculares e do sistema nervoso. As mudanças foram causadas por alta exposição sistêmica dos roedores, resultando em alta absorção transdérmica de tacrolimo. Pequeno aumento de peso em fêmeas foi a única alteração sistêmica observada em micro-porcos em altas concentrações de pomada (3%).
Coelhos demonstraram ser especialmente sensíveis a administração intravenosa de tacrolimo, efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados.

Mutagenicidade
Testes in vitro e in vivo não indicaram genotoxicidade potencial de tacrolimo.

Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade sistêmica em camundongos (18 meses) e ratos (24 meses) não revelaram nenhum potencial carcinogênico de tacrolimo.
Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de 24 meses, realizado em camundongos com pomada a 0,1%, nenhum tumor na pele foi observado. No mesmo estudo, um aumento na incidência de linfoma foi detectado em associação com alta exposição sistêmica. Em um estudo fotocarcinogênico, camundongos albinos sem pelos foram tratados cronicamente com tacrolimo pomada e radiação UV. Os animais tratados com tacrolimo mostraram uma redução estatisticamente significativa no tempo de desenvolvimento do tumor na pele (carcinoma de células escamosas) e um aumento no número de tumores. Não está claro se o efeito de tacrolimo é devido à imunossupressão sistêmica ou a um efeito local. O risco para humanos não está completamente esclarecido, uma vez que é desconhecido o potencial para imunossupressão local com o uso de tacrolimo em longa duração.

Toxicidade reprodutiva
Toxicidade fetal/embrionária foi observada em ratos e coelhos, mas somente nas doses que causam significativa toxicidade em animais com filhotes. Redução na produção de esperma foi verificada em ratos machos em altas doses subcutâneas de tacrolimo.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos. Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interações medicamentosas

Estudos de interações medicamentosas tópicas convencionais com tacrolimo pomada foram conduzidos.
Tacrolimo não é metabolizado na pele humana, indicando que não há nenhum potencial para interações percutâneas que possam afetar o metabolismo de tacrolimo.
O tacrolimo disponível sistemicamente é metabolizado via citocromo hepático P450 3A4 (CYP3A4).
A exposição sistêmica a partir da aplicação tópica de tacrolimo pomada é baixa (<1,0 ng/mL) e não se espera que seja afetada pelo uso concomitante de substâncias desconhecidas que sejam inibidoras de CYP3A4. Entretanto, a possibilidade de interações não pôde ser determinada e a administração sistêmica concomitante de inibidores da CYP3A4 conhecidos (tais como, eritromicina, itraconazol, cetoconazol e diltiazem) em pacientes com surtos e/ou doença eritrodérmica, deve ser feita com cautela.
Uma interação potencial entre vacinação e aplicação pomada não foi investigada. Devido ao risco potencial de falha na vacinação, a vacina deve ser administrada antes do início do tratamento ou durante um intervalo sem tratamento, com um período de 14 dias entre a última aplicação e a vacina. Em caso de vacina atenuada, este período deve ser de 28 dias, ou o uso de uma terapia alternativa deve ser considerado.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Em estudos clínicos de tratamento agudo, aproximadamente 50% dos pacientes mostraram algum tipo de irritação na pele como reação adversa no local de aplicação. Sensação de queimação e prurido são muito comuns, usualmente na severidade de leve a moderada e tendem a melhorar dentro de uma semana após o início do tratamento. Eritema foi uma reação adversa de irritação de pele comum. Sensação de aquecimento, dor, parestesia e erupção no local de aplicação foram também comumente observadas. Intolerância ao álcool (rubor facial ou irritação na pele após o consumo de bebidas alcoólicas) foram comuns. Os pacientes podem estar em um risco aumentado de foliculite, acne e infecções de herpes vírus.
Reações adversas com suspeita ao tratamento foram listadas abaixo por classificação. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (> 1/100 e < 1/10) e incomum (> 1/1.000 e < 1/100). Dentro de cada grupo de frequência, efeitos indesejáveis estão apresentados em ordem de gravidade decrescente.

Desordens gerais e condições no local de administração
Muito comum: queimação no local de aplicação, prurido no local de aplicação.
Comum: aquecimento no local de aplicação, eritema no local de aplicação, dor no local de aplicação, irritação no local de aplicação, parestesia no local de aplicação, erupção no local de aplicação.

Infecções e infestações
Comum: infecção local na pele independentemente da etiologia específica, incluindo, mas não limitado a eczema herpético, foliculite, herpes simples, infecção com o vírus do herpes, erupção variceliforme de Kaposi.

Desordens no tecido subcutâneo e pele Comum: foliculite, prurido. Incomum: Acne.

Desordens no sistema nervoso
Comum: Parestesia e disestesia (hiperestesia, sensação de queimação).

Desordens no metabolismo e nutrição Comum: intolerância ao álcool (rubor facial e irritação na pele após o consumo de bebida alcoólica).
Em um estudo do tratamento de manutenção (tratamento duas vezes na semana), em adultos e crianças com dermatite atópica moderada a severa, os seguintes efeitos adversos ocorreram mais frequentemente que no grupo controle: impetigo no local de aplicação (7,7% em crianças) e infecção no local de aplicação (6,4% em crianças e 6,3% em adultos).

Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização: Desordens de tecido subcutâneo e da pele: Rosácea.
Neoplasma benigno, maligno e inespecífico: causa de malignância, incluindo a cutânea e outros tipos de linfomas, e câncer de pele, foram relatadas em pacientes utilizando tacrolimo pomada (veja seção 5).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível emwww.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Posologia

Protopic pomada 0,03% e 0,1% deve ser prescrito por um médico com experiência em diagnóstico e tratamento de dermatite atópica.
Protopic pode ser utilizado por um curto período e em tratamento intermitente de longa duração. O tratamento não deve ser contínuo.
Protopic pomada deve ser aplicado como uma fina camada nas áreas da pele afetadas ou comumente afetadas.
Protopic pomada pode ser utilizado em qualquer parte do corpo, incluindo a face, pescoço e áreas curvas, com exceção das membranas mucosas. Protopic pomada não deve ser aplicado sob oclusão.
Estudos específicos não foram conduzidos em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica disponível nesta população de pacientes não demonstrou necessidade de qualquer ajuste de dosagem.

Tratamento
O tratamento com Protopic deve ser iniciado na primeira aparição de sinais e sintomas. Cada região afetada da pele deve ser tratada com Protopic até que as lesões tenham desaparecido, quase desaparecido ou as áreas estejam levemente afetadas. Subsequentemente, se considerado conveniente, a manutenção do tratamento deve ser iniciada (ver abaixo). Nos primeiros sinais de recorrência (surto) dos sintomas da doença, o tratamento deve ser reiniciado.

Uso em criança (2 anos de idade ou mais)
O tratamento com Protopic pomada 0,03% deve ser iniciado 2 vezes ao dia por até 3 semanas. Após, a frequência de aplicação deve ser reduzida para uma vez ao dia até o desaparecimento da lesão.

Uso em adultos (16 anos de idade ou mais)
Protopic está disponível em duas concentrações, Protopic 0,03% e Protopic 0,1% pomada.
O tratamento deve ser iniciado com Protopic pomada 0,1% 2 vezes ao dia e deve continuar até o desaparecimento da lesão.
Se os sintomas reaparecerem, um tratamento com Protopic 0,1% duas vezes ao dia deve ser reiniciado. Uma tentativa deve ser feita para reduzir a frequência de aplicação ou para utilizar a concentração menor, Protopic 0,03% pomada, se as condições clínicas permitirem.
Geralmente, uma melhora é verificada dentro de uma semana após o início do tratamento. Se nenhum sinal de melhora for verificado após duas semanas de tratamento, outras opções de tratamento devem ser consideradas.

Manutenção
Pacientes que estão respondendo a um tratamento de até 6 semanas utilizando tacrolimo pomada duas vezes ao dia (lesões que desapareceram, quase desapareceram ou áreas levemente afetadas) são apropriados para a manutenção do tratamento. Protopic pomada deve ser aplicado uma vez ao dia, duas vezes por semana (por exemplo, segunda e quinta-feira) nas áreas comumente afetadas pela dermatite atópica para prevenir a progressão da lesão para surtos.
Entre as aplicações deve haver um período de 2-3 dias sem tratamento com Protopic. Pacientes adultos (16 anos de idade ou mais) podem utilizar Protopic pomada 0,03% ou 0,1%.
Crianças (dois anos de idade ou mais) somente podem utilizar a concentração mais baixa 0,03% pomada. Se um sinal de surto ocorrer, um tratamento duas vezes ao dia deve ser reiniciado (ver seção tratamento acima).
Após 12 meses de manutenção do tratamento, a necessidade de continuar o tratamento deve ser avaliada pelo médico responsável. Em crianças, esta revisão deve incluir suspensão do tratamento para avaliação da necessidade de continuar o regime e para avaliar o curso da patologia.

Superdosagem

Superdosagem após de administração tópica não é esperada.
Se ingerido, medidas de suporte gerais devem ser aplicadas. Estas podem incluir monitorando dos sinais vitais e observação do estado clínico. Devido à natureza do veículo da pomada, indução ao vômito ou lavagem gástrica não são recomendados.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: outros dermatológicos, Código ATC: D11AH01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O mecanismo de ação de tacrolimo em dermatite atópica não está completamente elucidado. Embora as características que seguem tenham sido observadas, a significância clínica destas observações em dermatite atópica ainda é desconhecida.
Pela ligação com uma imunofilina citoplasmática específica (FKBP12), tacrolimo inibe a rota de transdução de sinal dependente de cálcio em células T, prevenindo a transcrição e síntese de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e outras citocinas isoladas de genes normais, tais como, GM-CSF, TNF-α e INF-γ.
In vitro, em células de Langerhans isoladas de pele humana normal, tacrolimo reduz a atividade estimulante para células T. Tacrolimo também tem demonstrado inibir a liberação de mediadores inflamatórios da pele, mastócitos, basófilos e eosinófilos. Em animais, tacrolimo pomada suprime as reações inflamatórias em modelos de dermatite espontânea e experimental que se assemelham a dermatite humana atópica. Tacrolimo pomada não reduz a espessura da pele e não causa atrofia da pele em animais. Em pacientes com dermatite atópica, a melhora das lesões na pele durante o tratamento com pomada de tacrolimo foi associada com a redução de expressão de receptor Fc em células de Langerhans e uma redução de sua atividade hiperestimulante para células T. Tacrolimo pomada não afeta a síntese de colágenos em humanos.

Propriedades farmacocinéticas
Dados clínicos demonstraram que as concentrações de tacrolimo no sistema circulatório após administração tópica são baixas e, quando medidas, transitórias.

Absorção
Dados de voluntários humanos saudáveis indicam que existem pequenas ou nenhuma exposição sistêmica para tacrolimo, seguidas de uma ou repetidas aplicações tópicas de tacrolimo pomada.
A maioria dos pacientes com dermatite atópica (adultos e crianças) tratados com uma ou repetidas aplicações de tacrolimo pomada (0,03-0,1%) e crianças na idade de 5 meses tratadas com tacrolimo pomada (0,03%) apresentaram concentrações séricas < 1,0 ng/mL. Quando observada, concentrações séricas excedentes a 1,0 ng/mL foram transitórias. A exposição sistêmica aumenta com o aumento das áreas tratadas. Entretanto, tanto a extensão quanto a taxa de absorção tópica de tacrolimo diminuem à medida que a pele melhora. Tanto em adultos como em crianças com uma média de 50% da superfície corporal tratada, a exposição sistêmica (isto é, ASC) de tacrolimo proveniente foi de, aproximadamente, 30 vezes menos que aquela vista com doses de imunossupressores via oral, em pacientes com transplante hepático e renal. A menor concentração sanguínea de tacrolimo em que se observam efeitos sistêmicos não é conhecida.
Não existe evidência de acúmulo sistêmico de tacrolimo em pacientes (adultos e crianças) tratados por períodos prolongados (mais de 1 ano) com pomada de tacrolimo.

Distribuição
Como a exposição sistêmica é baixa com pomada de tacrolimo, a maior ligação de tacrolimo (> 98,8%) às proteínas plasmáticas não é considerada clinicamente relevante.
Após aplicação tópica de tacrolimo pomada, o tacrolimo é seletivamente distribuído para a pele com uma difusão mínima para dentro do sistema circulatório.

Metabolismo
O metabolismo de tacrolimo pela pele humana não foi detectável. O tacrolimo disponível sistemicamente é extensivamente metabolizado no fígado pela CYP3A4.

Eliminação
Quando administrado por via intravenosa, tacrolimo demonstrou uma taxa de clearance baixa. A média de clearance total do corpo é de aproximadamente 2,25 l/h. O clearance hepático de tacrolimo disponível sistemicamente pode ser reduzido em pacientes com dano hepático severo ou em pacientes que são tratados concomitantemente com drogas que são potentes inibidoras da CYP3A4.
Após aplicações tópicas consecutivas de pomada, a meia-vida média de tacrolimo é estimada em 75 horas para adultos e 65 horas para crianças.

Resultados de eficácia

A segurança e eficácia foram verificadas em mais de 18.500 pacientes, tratados com tacrolimo pomada, em estudos clínicos de fase I a III. Os dados das 6 maiores triagens estão aqui apresentados.
Em um estudo clínico, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de 6 meses, pomada de tacrolimo 0,1% foi administrada duas vezes ao dia em adultos com dermatite atópica moderada a severa e comparado com um regime baseado em corticosteroide tópico (butirato de hidrocortisona 0,1% pomada no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% pomada na face e pescoço).
O ponto final primário foi a taxa de resposta no mês 3 definida como a proporção de pacientes com, ao menos, 60% de melhora no mEASI (Índice de severidade na área de eczema modificado) entre a linha de base e o mês 3. A taxa de resposta do grupo de tacrolimo 0,1% (71,6%) foi significativamente maior do que no grupo tratado com regime baseado em corticosteroide tópico (50,8%; p<0,001; Tabela 1). A taxa de resposta no mês 6 foi comparável aos resultados no mês 3.

Tabela 1. Eficácia no mês 3

Regime de corticosteroide
tópico § (N = 485)

Tacrolimo 0,1% (N = 487)

Taxa de resposta de ≥ 60% de

melhora na mEASI (ponto final primário) §§

50,8%

71,6%

Melhora de ≥ 90% na avaliação médica global

28,5%

47,7%

§ regime de corticosteróide tópico = butirato de hidrocortisona 0,1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% na face e pescoço.
§§ maiores valores = melhor resposta.

A incidência e natureza da maioria dos eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos tratados. Queimação na pele, herpes simples, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade da pele após ingestão de álcool), afinamento da pele, hiperestesia, dermatite fúngica ou acne, ocorrem com mais frequência no grupo tratado com tacrolimo. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em nenhum grupo tratado por este estudo.
Na segunda triagem, crianças com 2 a 15 anos com dermatite atópica moderada a severa, receberam o tratamento 2 vezes ao dia, por 3 semanas, com pomada de tacrolimo 0,03%, pomada de tacrolimo 0,1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%. O ponto final primário foi a área sobre a curva (ASC) do mEASI como uma média de porcentagem de linha de base sobre todo o período de tratamento. Os resultados deste estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, mostraram que tacrolimo pomada, 0,03% e 0,1%, foram significativamente mais efetivos (p<0,001 para ambos) que acetato de hidrocortisona 1% pomada (Tabela 2).

Tabela 2. Eficácia na semana 3

Acetato de hidrocortisona 1% (N = 185)

Tacrolimo 0,03%
(N = 189)

Tacrolimo 0,1% (N = 186)

Mediana de mEASI como porcentagem de linha de

base de ASC (ponto final primário) §

64,0%

44,8%

39,8%

Melhora ≥ 90% na avaliação médica global

15,7%

38,5%

48,4%

§menores valores = melhor resposta.

A incidência de queimação local na pele foi maior nos grupos tratados com tacrolimo do que nos grupos tratados com hidrocortisona. O prurido reduziu ao longo do tempo no grupo tratado com tacrolimo, mas não no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.
A proposta de um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, foi para a avaliação de segurança e eficácia de tacrolimo pomada 0,03% aplicada uma ou duas vezes ao dia em relação à administração de duas vezes ao dia de acetato de hidrocortisona pomada 1% em crianças com dermatite atópica severa a moderada. A duração do tratamento foi de até 3 semanas.
O ponto final primário foi definido como a porcentagem de diminuição de mEASI desde a linha de base até o final do tratamento. Uma melhora estatisticamente significante foi verificada para tacrolimo pomada 0,03% uma e duas vezes ao dia comparado com acetato de hidrocortisona pomada duas vezes ao dia (p<0,001 para ambos). Tratamento duas vezes ao dia com tacrolimo pomada 0,03% foi mais eficaz que a administração uma vez ao dia. A incidência de queimação local na pele foi maior no grupo tratado com tacrolimo do que no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.
Na quarta triagem, aproximadamente 800 pacientes (idade ≥ 2 anos) receberam tacrolimo pomada 0,1% intermitentemente ou continuamente em um estudo de segurança de longa duração, aberto, por até 4 anos, com 300 pacientes recebendo o tratamento por, ao menos, 3 anos e 79 pacientes recebendo o tratamento por um período mínimo de 42 meses. Baseada nas alterações da linha de base no escore EASI e área de superfície corporal afetada, pacientes independentemente da idade apresentaram melhora em sua dermatite atópica em todos os pontos de tempo subseqüentes. Além disso, não houve nenhuma evidência de perda de eficácia através da duração do estudo clínico. A incidência geral de eventos adversos tendeu a diminuição ao longo do prosseguimento do estudo para todos os pacientes independente da idade. Os 3 efeitos adversos mais comuns relatados foram sintomas de gripe (resfriado, calafrio, influenza, aumento da infecção respiratória, etc.), prurido e queimação na pele. Nenhum efeito adverso não reportado previamente em estudos prévios e/ou de curta duração foi observado neste estudo de longa duração.
A eficácia e segurança de tacrolimo pomada em tratamento de manutenção da dermatite atópica suave a severa foi verificada em 524 pacientes em dois estudos clínicos multicêntricos de fase III, de desenho similar, um em pacientes adultos (≥ 16 anos) e outro em pacientes pediátricos (2-15 anos). Em ambos os estudos, pacientes com doença ativa entraram em um período de tratamento aberto (OLP) durante o qual foram tratadas as lesões afetadas com tacrolimo pomada duas vezes ao dia até a melhora ser evidenciada em um escore pré-definido (Avaliação global do investigador – IGA ≤ 2, isto é, desapareceu, quase desapareceu ou área levemente afetada) por um máximo de 6 semanas.
Depois disso, os pacientes entraram em um período de controle da patologia (DCP), duplo-cego, por até 12 meses. Os pacientes foram randomizados para receber tacrolimo pomada (adultos 0,1%; crianças 0,03%) ou placebo, uma vez ao dia, duas vezes por semana, nas segundas e quintas-feiras. Se uma exacerbação da doença ocorresse, os pacientes eram tratados com tacrolimo pomada aberto duas vezes ao dia por um máximo de 6 semanas até que o escore de IGA retornasse a ≤ 2.
O ponto final primário em ambos os estudos foi o número de exacerbações da patologia (DE) que necessitaram de uma “intervenção terapêutica substancial” durante o DCP, definida como uma exacerbação com um IGA de 3-5 (isto é, patologia moderada, severa e muito severa), no primeiro dia de surto e que necessitaram de mais de 7 dias de tratamento.
Ambos os estudos mostraram significante benefício com tratamento duas vezes na semana com tacrolimo pomada com relação aos pontos finais primários e secundários por um período de 12 meses (Tabela 3). Nenhum efeito adverso não reportado previamente foi observado nestes estudos.

Tabela 3. Eficácia

	Adultos ≥ 16 anos		Crianças de 2-15 anos
	Tacrolimo 0,1% 2x por semana (N = 116)	Placebo 2x por semana (N = 108)	Tacrolimo 0,03% 2x por semana (N = 125)	Placebo 2x por semana (N = 125)
Mediana do número de DEs que necessitaram de intervenção substancial ajustados por tempo ao risco (% de pacientes sem DE necessitando de intervenção substancial)	0 (56,9%)	3 (29,6%)	0 (50,4%)	2 (29,6%)
Mediana do tempo para o primeiro DE necessitando de intervenção substancial	> 365 dias	28 dias	295 dias	56 dias
Mediana do número de DEs ajustadas por tempo ao risco (% de pacientes sem nenhum período DE)	0,9 (48,3%)	5,3 (1,4%)	1 (40,8%)	3 (21,6%)
Mediana do tempo ao primeiro DE	142 dias	15 dias	173 dias	38 dias
Porcentagem média (SD) de dias de tratamento de DE	12,3 (20,9)	31,5 (27,4)	13,9 (20,7)	25,2 (25,9)

DE: exacerbação da patologia
P<0,001 em favor de tacrolimo pomada 0,1% (adultos) e 0,03% (crianças) para os pontos chaves primários e secundários.

Armazenagem

Conservar Protopic em temperatura ambiente (15 - 30 °C).
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir de sua data de fabricação. Certifique-se que a tampa da bisnaga está devidamente fechada.
Nunca deixe Protopic no porta-luvas do carro.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use este medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade refere-se ao último dia do mês.
Protopic é uma pomada branca a levemente amarelada, fornecida em bisnagas com 10 e 30 g de pomada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

MS – 1.7717.0004
Farmacêutico responsável: Sandra Winarski CRF/SP nº 18.496

Importado por: Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda.Rua Xavier Kraus, 63 – Vila Leopoldina – CEP: 05313-000 – São Paulo – SP
CNPJ: 07.768.134/0001-04
SAC: 0800-6007080

Fabricado por: Astellas Pharma Tech Co., Ltd – Toyama Technology Center2-178, Kojin-machi – Toyama City – Toyama – 930-0809 – Japão

Venda sob prescrição médica.

Bula para o Paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
O princípio ativo possui efeito nas células do sistema imune.
Protopic pomada, nas apresentações de 0,03% e 0,1% para adultos e somente na apresentação de 0,03% para crianças de 2 a 15 anos, é utilizado no tratamento de dermatite atópica (também chamada de eczema) em pacientes que não possuem uma boa resposta ou são intolerantes aos tratamentos convencionais. Protopic pomada 0,03% e 0,1% promove alívio imediato dos sintomas e controla surtos.
Protopic pomada 0,03% (uso adulto e pediátrico) e 0,1% (somente uso adulto) pode ser utilizado na manutenção do tratamento de dermatite atópica para prevenção de surtos dos sintomas e na prolongação de intervalos livres de surtos em pacientes que possuem alta frequência de exacerbação da doença (isto é, ocorre 4 ou mais vezes por ano) que tiveram uma resposta inicial a um tratamento máximo de 6 semanas, 2 vezes ao dia, com tacrolimo pomada (lesões que desapareceram, lesões que quase desapareceram ou áreas levemente afetadas).

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Na dermatite atópica, uma super-reação do sistema imune da pele causa inflamação da pele (coceira, vermelhidão e ressecamento). Protopic altera a resposta imune anormal e alivia as inflamações na pele e a coceira. A melhora é geralmente verificada dentro de uma semana.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não use Protopic se você for alérgico (hipersensível) ao tacrolimo ou qualquer um dos componentes da fórmula ou a antibióticos macrolídeos (tais como, azitromicina, claritromicina, eritromicina).

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO?
A segurança de uso por um logo período não é conhecida. Um pequeno número de pessoas que utilizaram Protopic pomada desenvolveu câncer (tais como, de pele ou linfoma). Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta com o uso pomada.
Se você possui lesões infecciosas, não aplique a pomada na pele lesionada.
Se você possui insuficiência hepática, consulte seu médico antes de fazer uso.
Converse com seu médico antes de utilizar Protopic se você tiver qualquer câncer de pele (tumor) ou se você possui um sistema imune fraco (imunocomprometimento) por algum motivo.
Se você possui uma doença hereditária que comprometa a barreira de sua pele, tal como síndrome de Netherton, ou se você sofre de eritroderma generalizado (inflamação com vermelhidão e descamação de toda a pele), converse com seu médico antes de utilizar Protopic.
Você deve informar seu médico se você apresentar inchaço nos linfonodos no início do tratamento. Se os seus linfonodos incharem ao longo do tratamento com Protopic, consulte seu médico.
Antes de tomar uma vacina, informe seu médico que você está fazendo uso. Vacinas não devem ser aplicadas durante o tratamento e por certo período após o tratamento com Protopic.
Para vacinas atenuadas (tais como, sarampo, caxumba, rubéola ou poliomielite oral) o período de espera deve ser de 28 dias; para vacinas inativadas (tais como tétano, difteria, coqueluche ou gripe) é de 14 dias. Evite exposição da pele por longos períodos no sol ou luz artificial, tal como, câmara de bronzeamento.
Se você ficar muito tempo exposto em lugares abertos após aplicar Protopic, use protetor solar e use roupas soltas que protejam a pele do sol. Além disso, peça conselhos ao seu médico sobre outros métodos de proteção solar apropriados. Se for prescrita a você terapia de luz, informe seu médico que você está fazendo uso, já que não é recomendada esta terapia e o uso do medicamento, concomitantes. Evite o contato com olhos e mucosas (dentro do nariz ou boca).
Se o seu médico lhe indicar Protopic duas vezes por semana para manter sua dermatite atópica controlada, sua condição deve ser revista pelo seu médico a cada 12 meses, mesmo que a doença permaneça sob controle.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Durante o uso, a ingestão de bebidas alcoólicas pode causar rubor, vermelhidão ou calor na pele ou face. Você deve utilizar cremes e loções hidratantes durante o tratamento com Protopic, mas estes produtos não devem ser utilizados dentro de duas horas após a aplicação.
O uso concomitantemente a outras preparações para serem utilizadas na pele ou durante o uso de corticosteroides via oral (como cortisona) ou medicamentos que afetem o sistema imune, não foi estudado.

Informe seu medico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Você deve conservar Protopic em temperatura ambiente (15 - 30 °C).
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir de sua data de fabricação. Certifique-se que a tampa da bisnaga está devidamente fechada.
Nunca deixe Protopic no porta-luvas do carro.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use este medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade refere-se ao ultimo dia do mês.
Protopic é uma pomada branca a levemente amarelada, fornecida em bisnagas com 10 e 30 g de pomada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto do medicamento, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Sempre utilize Protopic exatamente como seu médico prescreveu. Em caso de qualquer dúvida, verifique com seu médico ou farmacêutico.
Aplique Protopic como uma fina camada nas áreas afetadas de sua pele.
Protopic pode ser utilizado na maioria das partes do corpo, incluindo a face, pescoço, nas dobras do cotovelo e joelhos.
Evite utilizar a pomada dentro de seu nariz ou boca ou dentro dos olhos. Se a pomada atingir qualquer uma dessas áreas, ela deve ser retirada imediatamente e/ou enxaguada com água.
Não cubra a pele que está sendo tratada com bandagens ou qualquer tipo de envoltório. Lave suas mãos após aplicar Protopic, a menos que suas mãos também estejam em tratamento.
Antes de aplicar Protopic após o banho, certifique-se que sua pele está completamente seca. Duas concentrações (Protopic 0,03% e Protopic 0,1% pomada) estão disponíveis para pacientes adultos (16 anos de idade ou mais). Seu médico irá decidir qual a concentração mais adequada para você.

Tratamento inicial
Aplique Protopic 0,03% duas vezes ao dia durante 3 semanas, uma vez pela manhã e uma vez à noite. Após este período, a pomada deve ser utilizada uma vez ao dia em cada região afetada da pele até que o eczema tenha desaparecido.

Adultos (16 anos de idade ou mais)
Duas concentrações (Protopic 0,03% e Protopic 0,1% pomada) estão disponíveis para pacientes adultos. Seu médico irá decidir qual a melhor concentração para você. Geralmente, o tratamento é iniciado com Protopic 0,1% pomada duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e uma vez à noite, até que o eczema desapareça. Se os sintomas reaparecerem, o tratamento com Protopic 0,1% deve ser reiniciado. Dependendo da resposta de seu eczema, seu médico irá decidir pela redução da frequência das aplicações ou pela utilização da menor concentração, Protopic 0,03%, pode ser utilizado.
Trate cada região afetada de sua pele até que o eczema tenha desaparecido. A melhora é geralmente verificada dentro de uma semana. Se você não verificar nenhuma melhora após 2 semanas, verifique com seu médico sobre outras possibilidades de tratamento. O tratamento com Protopic pode ser repetido se os sintomas reaparecerem.

Indicação de manutenção
Você pode ser orientado pelo seu médico a utilizar Protopic pomada 2 vezes por semana, desde que sua dermatite atópica tenha desaparecido ou quase desaparecido (Protopic 0,03% para adultos e crianças e 0,1% para adultos). Protopic pomada deve ser aplicado uma vez ao dia duas vezes por semana (por exemplo, segunda e quinta-feira) nas áreas de seu corpo comumente afetadas pela dermatite atópica. Entre as aplicações deve haver 2 a 3 dias sem o tratamento com Protopic. Se os sintomas reaparecerem, você deve utilizar Protopic duas vezes ao dia, conforme indicado acima, e consultar seu médico para revisar seu tratamento.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

7.O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer-se de aplicar a pomada no horário determinado, aplique assim que você lembrar e então continue conforme prescrito.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Assim como todos os medicamentos, Protopic pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os manifestem. Aproximadamente metade dos pacientes que utilizaram Protopic apresentou algum tipo de irritação na pele onde eles aplicaram a pomada.

Reações muito comuns (ocorre em mais que 10% dos pacientes que utilizaram o medicamento):sensação de queimação e coceira. Estes sintomas são comumente leves a moderados e geralmente desaparecem após uma semana de uso.

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que utilizaram o medicamento): vermelhidão, sensação de queimação, dor, aumento da sensibilidade da pele (especialmente ao calor e frio), formigamento na pele, erupção cutânea, foliculite (inflamação ou infecção nos folículos dos pelos) e infecção no local de aplicação, incluindo infecção de herpes vírus (tais como, úlcera, infecção de herpes simples generalizada) e impetigo (infecção bacteriana). Rubor facial ou irritação na pele após ingestão de bebidas alcoólicas também é comum.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam o medicamento): acne e dermatite rosácea também foram relatadas.
Seguindo um tratamento de duas vezes na semana em crianças e adultos, impetigo, infecção de pele bacteriana superficial, que geralmente produz bolhas ou feridas na pele (crianças), e infecção no local de aplicação (crianças e adultos), foram reportadas.
Desde a liberação ao comércio, uma pequena quantidade de pessoas que tem utilizado Protopic pomada, desenvolveu câncer (por exemplo, pele e linfoma). Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta desta doença com o uso pomada.
Se alguns desses efeitos colaterais se tornarem sérios, ou se você notar qualquer efeito colateral não informado nesta bula, por favor, entre em contato com seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Se você engolir acidentalmente a pomada, consulte um médico ou farmacêutico assim que possível. Não tente induzir o vômito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

u médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Se você engolir acidentalmente a pomada, consulte um médico ou farmacêutico assim que possível. Não tente induzir o vômito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.