As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
JanssenApresentação
Comprimidos revestidos de 300 mg em frasco com 120 comprimidos.Indicações
Prezista™, em combinação com 100 mg de ritonavir e com outros agentes anti-retrovirais é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodefi ciência humana (HIV) em pacientes adultos previamente expostos a tratamento e que apresentaram falha a tratamentos
anteriores com outros inibidores de protease. Essa indicação é baseada nas análises de 24 semanas de dois estudos clínicos em pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento, onde Prezista™/ ritonavir mostram uma redução signifi cantemente
maior dos níveis de viremia plasmática e maior aumento na contagem de células CD4 quando comparado ao esquema de inibidores de protease de escolha, cada um administrado em combinação com outros anti-retrovirais. Dados adicionais de estudos abertos estão disponíveis (vide Resultados de eficácia).
Os estudos clínicos com o uso™/ ritonavir em pacientes pediátricos e em pacientes adultos sem tratamento anterior infectados pelo HIV estão em andamento.Contra-indicações
Prezista™ é contra-indicado em pacientes sensíveis ao darunavir ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.
O darunavir e o ritonavir são ambos inibidores da isoenzima CYP3A do citocromo P450 e, portanto, Prezista™/ ritonavir não devem ser administrados concomitantemente com medicamentos com depuração altamente dependente da CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (de faixa terapêutica estreita). Esses medicamentos incluem astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (vide Interações Medicamentosas).Advertências
Os pacientes devem ser informados que o tratamento anti-retroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de
prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.
Até o momento, os dados disponíveis são insufi cientes para recomendar uma dose no tratamento anti-retroviral
de pacientes virgens ao tratamento e em crianças.
Pacientes idosos: uma vez que a informação sobre o uso™/ritonavir em pacientes com idade ?
65 anos é limitada, recomenda-se cautela ao administrar o medicamento a pacientes idosos, refl etindo a maior
freqüência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento (vide Propriedades Farmacocinéticas).
A biodisponibilidade oral absoluta de uma única dose de 600 mg™ isolado foi, aproximadamente,
37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito geral
de potencialização farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição
sistêmica ao darunavir quando uma única dose de 600 mg™ foi administrado por via oral com 100 mg
de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista™ só deve ser utilizado em combinação com 100 mg de ritonavir
como um potencializador farmacocinético (vide Propriedades Farmacocinéticas).
O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma signifi cante as concentrações de darunavir e não é recomendado.
Em estudos clínicos (n=3.063), a ocorrência de rash (todos os graus, independente da causalidade) foi observada
em 10,3% dos pacientes tratados com Prezista™. As ocorrências de rash foram na maioria das vezes de leve a
moderada, ocorrendo freqüentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a administração
contínua. A taxa de descontinuação devido a rash em pacientes tratados com Prezista™/ritonavir foi
de 0,5%.
Rash grave, que pode vir acompanhado de febre e/ou elevações das transaminases, foi relatado em 0,4% dos
pacientes. A Síndrome de Stevens-Johnson foi raramente relatada (< 0,1%). O tratamento com o Prezista™ deve
ser descontinuado se houver o desenvolvimento de rash grave.
O darunavir contém uma porção sulfonamida. Prezista™ deve ser usado com cautela em pacientes com alergia
conhecida a sulfonamida. Em estudos clínicos com Prezista™/ritonavir, a incidência e a gravidade do rash foram
semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.
Pacientes com condições coexistentes
Insufi ciência hepática
Não há dados relacionados ao uso™/ritonavir quando co-administrados a pacientes com insufi ciência
hepática grave, portanto, recomendações específi cas de dosagem não podem ser feitas. Prezista™/ritonavir
devem ser administrados com precaução em pacientes com insufi ciência hepática grave. Não é necessário ajuste
de dose em pacientes com insufi ciência hepática leve a moderada, com base em dados que demonstraram que
os parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio de darunavir em pacientes com insufi ciência hepática leve
à moderada foram comparáveis com àqueles em indivíduos saudáveis (vide Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Pacientes com história de disfunção hepática, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado
de alterações da função hepática incluindo eventos adversos hepáticos graves durante a terapia anti-retroviral
combinada e devem ser monitorados adequadamente. Se houver evidência de agravamento da doença hepática
em tais pacientes, a interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Insufi ciência renal
Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não
é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados
às proteínas plasmáticas, não é provável que eles sejam removidos de forma signifi cante pela hemodiálise ou pela
diálise peritoneal (vide Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Pacientes hemofílicos
Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes
com hemofi lia do tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII
adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido
caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não
tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento
de sangramento.
Hiperglicemia
A ocorrência de diabetes mellitus, hiperglicemia ou descompensação de diabetes mellitus preexistente tem sido
relatada em pacientes recebendo terapia anti-retroviral, incluindo inibidores de protease. Em alguns desses pacientes
a hiperglicemia era grave e em alguns casos também estava associada com cetoacidose. Muitos pacientes
tinham condições médicas graves, algumas das quais necessitaram de tratamento com agentes associados com
o desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Distribuição lipídica e transtornos metabólicos
A terapia anti-retroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofi a)
em pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são desconhecidas e o conhecimento
do mecanismo de ação é incompleto. Foi levantada a hipótese de uma conexão entre lipomatose
visceral e inibidores de protease e lipoatrofi a e ITRNs. Um maior risco de lipodistrofi a foi associado com fatores
individuais, tais como idade avançada e fatores relacionados ao fármaco, tais como maior duração do tratamento
anti-retroviral e transtornos metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação para sinais físicos de
redistribuição da gordura. Deve-se levar em consideração a medida dos lipídeos séricos e a glicemia em jejum. As
alterações em lipídeos devem ser gerenciadas como clinicamente apropriado (vide Reações Adversas).
Síndrome de reativação imunológica
Em pacientes infectados pelo HIV com defi ciência imunológica grave no momento da instituição da terapia antiretroviral
combinada, uma reação infl amatória à patógenos que estavam assintomáticos ou infecções oportunistas
residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm
sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia anti-retroviral combinada. Exemplos
relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia
por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas infl amatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.Uso na gravidez
Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram
evidência de toxicidade sobre o desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade (vide Dados de
segurança pré-clínica).
Prezista™/ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justifi car o potencial
risco.
Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos mostraram que o darunavir
é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos sérios em
lactentes, as mães devem ser instruídas para não amamentar durante o tratamento com Prezista™/ritonavir.
Em ratos, Prezista™ não teve efeito sobre o acasalamento e a fertilidade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.Interações medicamentosas
O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co-administração™ e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
Prezista™/ritonavir não devem ser co-administrados com medicamentos com depuração altamente dependente da isoenzima CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). Esses medicamentos incluem astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
A rifampicina é um potente indutor do metabolismo do citocromo P450. Prezista™/ritonavir não devem ser utilizados em combinação com rifampicina, pois a co-administração pode causar reduções signifi cantes nas concentrações plasmáticas de darunavir. Esse fato pode resultar em perda do efeito terapêutico do Prezista™.
Prezista™/ritonavir não devem ser usados concomitantemente com produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum), pois a co-administração pode causar reduções signifi cantes nas concentrações plasmáticas de darunavir e resultar em perda do efeito terapêutico™.
Medicamentos anti-retrovirais
Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos Nucleosídeos (ITRNs)
didanosina
Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) não afeta signifi cativamente a exposição da didanosina. O uso combinado™ com 100 mg de ritonavir co-administrados com didanosina pode ser usado sem ajustes de dose.
Recomenda-se que a didanosina seja administrada com o estômago vazio. Portanto, a didanosina deve ser administrada 1 hora antes ou 2 horas depois™/ritonavir (que são administrados com alimentos).
tenofovir
Os resultados de um estudo de interação com tenofovir (fumarato de disoproxil tenofovir 300 mg uma vez ao dia) demonstrou que houve aumento de 22% na exposição sistêmica ao tenofovir quando ele foi co-administrado com Prezista™/ritonavir (300/100 mg duas vez ao dia). Esse achado não é considerado clinicamente relevante. Não houve alteração na excreção urinária de tenofovir ou darunavir durante a co-administração. O tenofovir não teve influência signifi cante na exposição ao darunavir. Não é necessário ajustar as doses™, ritonavir ou tenofovir quando esses fármacos são co-administrados.
Outros ITRNs
Com base nas diferentes vias de eliminação de outros ITRNs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina e abacavir) que são excretados principalmente por via renal, não são esperadas interações entre esses fármacos e Prezista™/ritonavir.
Inibidores da Transcriptase Reversa Não-análogos de Nucleosídeos (ITRNNs)
etravirina
Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia) e a etravirina, houve diminuição de 37% da exposição à etravirina na presença™/ritonavir e nenhuma alteração relevante na exposição ao darunavir. Portanto, Prezista™/ritonavir podem ser administrados concomitantemente a etravirina 200 mg duas vezes ao dia sem ajustes de dose.
efavirenz
Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (300/100 mg 2x/dia) e efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi observada uma redução de 13% na exposição ao darunavir na presença de efavirenz. A exposição ao efavirenz foi aumentada em 21% quando administrada em combinação com Prezista™/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação™/ritonavir e efavirenz pode ser usada sem ajustes da dose.
nevirapina
Os resultados de um estudo de interação com Prezista™/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) e nevirapina (200 mg duas vezes ao dia) demonstrou que a exposição ao darunavir não foi afetada quando ele foi co-administrado com nevirapina. A exposição à nevirapina aumentou em 27% (em comparação a controles históricos) quando administrada em combinação com Prezista™/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação™/ritonavir e nevirapina pode ser usada sem ajuste da dose.
Inibidores de Protease (IPs)
ritonavir
O efeito potencializador da farmacocinética pelo ritonavir resultou em um aumento aproximado de 14 vezes na exposição sistêmica de darunavir quando uma única dose de 600 mg™ foi administrada por via oral em combinação com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista™ só deve ser administrado em combinação com 100 mg de ritonavir como um potencializador farmacocinético.
lopinavir/ritonavir
Resultados de estudos de interação com Prezista™ com ou sem ritonavir e lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2x/dia com ou sem 100 mg de ritonavir 2x/dia e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dia ou 533/133,3 mg 2x/dia) demonstraram um aumento de 40% na exposição do darunavir (AUC). As doses apropriadas desta combinação não foram estabelecidas. Consequentemente, não se recomenda a co-administração™/ritonavir com lopinavir/ritonavir.
saquinavir
Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400 mg duas vezes ao dia), saquinavir (1000 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir foi reduzida em 26% na presença de saquinavir/ ritonavir; a exposição ao saquinavir não foi afetada pela presença™/ritonavir. Não se recomenda combinar saquinavir e Prezista™, com ou sem dose baixa de ritonavir.
atazanavir
Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e atazanavir (300 mg uma vez ao dia) demonstrou que a exposição sistêmica ao darunavir e atazanavir não foi signifi cantemente afetada quando ambos foram co-administrados. O atazanavir pode ser co-administrado com Prezista™/ritonavir.
indinavir
Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e indinavir (800 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir foi aumentada em 24% na presença de indinavir; a exposição ao indinavir foi aumentada em 23% na presença™/ritonavir. Quando co-administrado com Prezista™/ritonavir, um ajuste na dose de indinavir de 800 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia pode ser justificado em caso de intolerância.
Outros Inibidores de Protease
A co-administração™/ritonavir e de outros Inibidores de Protease além de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir não foi estudada. Portanto, tal co-administração não é recomendada.
Outros medicamentos
Antiarrítmicos (bepridil, lidocaína sistêmica, quinidina e amiodarona)
A exposição a bepridil, lidocaína, quinidina e amiodarona pode ser aumentada quando co-administrados com Prezista™/ritonavir. Recomenda-se cautela e o monitoramento terapêutico de antiarrítmicos, quando disponível.
digoxina
Em um estudo de interação com Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e uma dose única de digoxina (0,4 mg) mostrou um aumento da AUClast de 77% (a razão da média dos mínimos quadrados (LSM) foi de 1,77 com IC de 90% de 0,90 a 3,50). Recomenda-se que uma dose mais baixa de digoxina deve ser inicialmente prescrita e deve haver titulação de dose para que se obtenha o efeito cínico desejado quando co-administrada com Prezista
™/ritonavir. A concentração sérica de digoxina deve ser monitorada para auxiliar na titulação.
Anticoagulantes
As concentrações de varfarina podem ser afetadas quando ela é co-administrada com Prezista™/ritonavir. Recomenda-
se que a razão normalizada internacional (INR) seja monitorada quando a varfarina é combinada com
Prezista™/ritonavir.
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina)
fenobarbital e fenitoína
O fenobarbital e a fenitoína são indutores das enzimas do citocromo P450. Prezista™/ritonavir não devem ser usados em combinação com esses medicamentos, pois a co-administração pode causar reduções significantes
nas concentrações plasmáticas de darunavir, resultando em perda do efeito terapêutico™.
Carbamazepina
Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e a carbamazepina (200 mg 2 vezes ao dia) mostrou que a exposição ao darunavir, administrado concomitantemente ao ritonavir não foi afetada pela carbamazepina. A exposição ao ritonavir (AUC12h) diminuiu em 49%. Para a carbamazepina, a AUC12h aumentou em 45%. Não se recomenda ajuste de dose para Prezista™/ritonavir. Se houver necessidade de associar Prezista™/
ritonavir e a carbamazepina, os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos potenciais relacionados à carbamazepina. As concentrações da carbamazepina devem ser monitoradas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada. Com base nesses achados, a dose da carbamazepina pode precisar ser diminuída em 25% a 50% na presença™/ritonavir.
Bloqueadores de canais de cálcio
A exposição aos bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pode aumentar quando Prezista™/ritonavir é co-administrado. Cautela é justifi cada e recomenda-se um monitoramento clínico cuidadoso.
claritromicina
Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) mostrou um aumento de 57% na exposição à claritromicina, enquanto que a exposição ao darunavir não foi afetada. Para pacientes com disfunção renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser considerada.
dexametasona
A dexametasona sistêmica induz a isoenzima CYP3A e, dessa forma, reduz a exposição ao darunavir, o que pode resultar em perda de seu efeito terapêutico. Portanto, essa combinação deve ser usada com cautela.
propionato de fl uticasona
O uso concomitante de propionato de fl uticasona por inalação e Prezista™/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de propionato de fl uticasona. Alternativas devem ser consideradas, particularmente para uso a longo prazo.
Inibidores da HMG-CoA redutase
lovastatina e sinvastatina
Os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como lovastatina e sinvastatina, são altamente dependentes do metabolismo pela CYP 3A4 e, portanto, é esperado um aumento acentuado das concentrações plasmáticas quando co-administrados com Prezista™/ritonavir. As concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase
podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise. Portanto, o uso concomitante™/ritonavir com lovastatina e sinvastatina não é recomendado.
atorvastatina
Os resultados de um estudo de interação com atorvastatina mostraram que a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia) em combinação com Prezista™/ritonavir (300/100 mg duas vezes ao dia) fornece uma exposição à atorvastatina que é apenas 15% menor do que a obtida com a atorvastatina (40 mg uma vez ao dia) isolada. Quando a administração de atorvastatina e™/ritonavir for desejada, recomenda-se iniciar com uma dose de 10 mg de
atorvastatina uma vez ao dia. Um aumento gradual da dose de atorvastatina pode ser feito até a resposta clínica.
pravastatina
Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) aumentaram em aproximadamente 80% a exposição a uma dose única de pravastatina (40 mg), mas apenas em um subgrupo de pacientes. Quando a administração da pravastatina e™/ritonavir for necessária, recomenda-se iniciar com a dose mais baixa possível da pravastatina e titular até os efeitos clínicos desejados com monitoração da segurança.
Antagonistas de receptor H2 e inibidores de bomba de próton
A co-administração de omeprazol (20 mg uma vez ao dia) ou ranitidina (150 mg duas vezes ao dia) e Prezista™/ ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) não afetou a exposição ao darunavir. Com base nesses resultados, Prezista ™/ritonavir pode ser co-administrado com antagonistas de receptor H2 e inibidores de bomba de próton sem ajustes da dose.
Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo)
A exposição a ciclosporina, tacrolimo ou sirolimo pode estar aumentada quando esses fármacos são co-administrados com Prezista™/ritonavir. Recomenda-se o monitoramento terapêutico do agente imunossupressor quando co-administrado com Prezista™/ritonavir.
cetoconazol, itraconazol e voriconazol
O cetoconazol, o itraconazol e o voriconazol são inibidores potentes assim como substratos de CYP3A. O uso sistêmico concomitante de cetoconazol, itraconazol ou voriconazol e Prezista™/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de darunavir. Simultaneamente, as concentrações plasmáticas de cetoconazol, itraconazol
ou voriconazol podem ser aumentadas pelo Prezista™/ritonavir. Isso foi confi rmado em um estudo de interação onde a administração concomitante de cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia) com Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) aumentou a exposição ao cetoconazol e ao darunavir em 212% e 42% respectivamente.
Quando a co-administração for necessária, a dose diária de cetoconazol ou itraconazol não deve exceder 200 mg.
Embora outras enzimas além da CYP3A também estejam envolvidas no metabolismo do voriconazol, um aumento da exposição ao voriconazol pode ser esperado quando co-administrado com Prezista™/ritonavir.
Metadona. Um estudo de interação investigando o efeito™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) sobre a terapia de manutenção de metadona estável demonstrou uma diminuição da AUC de 16% para R-metadona. Baseado na farmacocinética e nos achados clínicos, não é necessário ajuste de dose da metadona quando iniciar a co-administração com Prezista™/ritonavir. Entretanto, recomenda-se um monitoramento clínico quando a terapia de manutenção precisar ser ajustada em alguns pacientes.
Contraceptivos a base de estrogênio
Os resultados de um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e etinilestradiol e noretindrona demonstrou que a exposição sistêmica a etinilestradiol e noretindrona no estado de equilíbrio foi diminuída para 44% e 14%, respectivamente. Portanto, recomenda-se o uso de métodos contraceptivos nãohormonais alternativos.
Inibidores de PDE-5
Em um estudo de interação, foi observada uma exposição sistêmica comparável à sildenafi la para uma dose única de 100 mg de sildenafi la isolada e de 25 mg de sildenafi la co-administrada com Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia). O uso concomitante de inibidores de PDE-5 com Prezista™/ritonavir deve ser realizado com cautela. Se o uso concomitante™/ritonavir com sildenafi la, vardenafi la ou tadalafi la for indicado recomenda-se uma única dose de sildenafi la não excedendo 25 mg em 48horas, uma dose única de vardenafila não excedendo 2,5 mg em 72 horas ou uma dose única de tadalafi la não excedendo 10 mg em 72 horas.
Rifabutina A rifabutina é um substrato de enzimas do citocromo P450. Em um estudo de interação, um aumento da exposição sistêmica ao darunavir em 57% foi observado, quando Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foi administrado com a rifabutina (150 mg uma vez em dias alternados). Com base no perfi l de segurança™/ritonavir, o aumento da exposição ao darunavir na presença da rifabutina não justifi ca o ajuste de dose™/ritonavir. O estudo de interação mostrou exposição sistêmica equivalente para a rifabutina entre o tratamento com 300 mg uma vez ao dia isoladamente e com 150 mg em dias alternados em associação a Prezista™/ ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) com aumento da exposição ao metabólito ativo 25-O-desacetilrifabutina. A redução da dose da rifabutina em 75% da dose usual de 300 mg/dia (isto é, rifabutina 150 mg em dias alternados) e aumento da monitoração para eventos adversos relacionados à rifabutina é justifi cada em pacientes que recebem a associação.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS)
Em um estudo de interação entre paroxetina (20 mg uma vez ao dia) ou sertralina (50 mg uma vez ao dia) e Prezista™/ ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir não foi afetada pela presença de sertralina ou paroxetina. A exposição à sertralina e à paroxetina foi reduzida em 49% e 39%, respectivamente, na presença ™/ritonavir. Se os ISRS forem administrados com Prezista™/ritonavir, recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose do ISRS com base na avaliação clínica da resposta antidepressiva. Além disso, os pacientes em dose estável de sertralina ou paroxetina que iniciarem o tratamento com Prezista™/ritonavir devem ser monitorados quanto a resposta antidepressiva.Reações adversas / Efeitos colaterais
Reações Adversas a Prezista™/ritonavir identifi cadas nos estudos agrupados POWER 1, 2 e 3.
Nos Estudos POWER agrupados, a exposição total em pacientes-anos foi de 812,4 nos pacientes que iniciaram imediatamente
o tratamento com Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia.
A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Prezista™/ritonavir foram de gravidade leve.
As reações adversas moderadas a graves (grau 2– 4) mais freqüentes (?5%) foram diarréia, cefaléia, dor abdominal,
náusea e vômitos.
As reações adversas de grau 3 ou 4 mais freqüentes foram aumento das enzimas hepáticas e pancreáticas, hipertrigliceridemia,
diarréia, hipercolesterolemia, cefaléia, dor abdominal e vômitos. Todas as outras reações adversas de grau 3
ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes.
2,1 por cento dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas.
As Reações Adversas a Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia de intensidade no mínimo moderada
(grau 2-4) em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente tratados com anti-retroviral nos Estudos POWER
1, 2 e 3 agrupados são mencionadas na tabela a seguir *:
Análise agrupada POWER 1, 2 e 3
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa
Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia + OBR#
n=467
Transtornos do Sistema Nervoso
Cefaléia
8,8%
Transtornos gastrintestinais
Distensão abdominal
Dor abdominal
Pancreatite aguda
Diarréia
Dispepsia
Flatulência
Náusea
Vômitos
1,9%
6,4%
0,4%
13,7%
1,5%
1,5%
6,2%
5,6%
Transtornos da pele e do tecido subcutâneo
Lipohipertrofi a
Prurido
Rash
0,9%
2,6%
3,4%
Transtornos músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo
Mialgia
3,2%
Transtornos metabólicos e nutricionais
Anorexia
Diabetes mellitus 2,4%
1,3%
Transtornos gerais e condições no local da administração
Astenia
Fadiga
3,6%
3,9%
Transtornos do sistema imunológico
Síndrome de reativação imunológica
0,2%
Transtornos hepatobiliares
Hepatite aguda 0,4%
Transtornos do sistema reprodutor e das mamas
Ginecomastia
0,9%
Transtornos psiquiátricos
Sonhos anormais 0,4%
*Excluindo anormalidades laboratoriais relatadas como reações adversas
#Esquema de Fundo Otimizado
As anormalidades laboratoriais consideradas reações adversas em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente
tratados com anti-retroviral nos Estudos POWER 1, 2 e 3 agrupados são apresentados na tabela a seguir:
Análise agrupada POWER 1, 2 e 3
Parâmetro laboratorial
Termo Preferido
Limite Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia + OBR#
N=467
ALT
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 2,5 a ? 5,0 x LSN
> 5,0 a ? 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
6,1%
2,4%
0,9%
AST
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 2,5 a ? 5,0 x LSN
> 5,0 a ? 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
6,9%
3,0%
0,6%
Fosfatase alcalina
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 2,5 a ? 5,0 x LSN
> 5,0 a ? 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
3,9%
0,9%
0%
Triglicerídeos
Grau 2
Grau 3
Grau 4
500 – 750 mg/dL
751 – 1200 mg/dL
> 1.200 mg/dL
9,3%
8,2%
3,9%
Colesterol total*
Grau 2
Grau 3
240 – 300 mg/dL
> 300 mg/dL
17,7%
7,1%
LDL-colesterol*
Grau 2
Grau 3
160 –190 mg/dL
? 191 mg/dL
13,2%
9,1%
Níveis de glicose elevados
Grau 2
Grau 3
Grau 4
126 – 250 mg/dL
251 – 500 mg/dL
> 500 mg/dL
15,4%
1,7%
0,2%
Lipase pancreática
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 1,5 a ? 3,0 x LSN
> 3,0 a ? 5,0 x LSN
> 5,0 x LSN
5,2%
2,6%
0,9%
Amilase pancreática
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 1,5 a ? 2,0 x LSN
> 2,0 a ? 5,0 x LSN
> 5,0 x LSN
7,4%
7,8%
1,1%
# Esquema de Fundo Otimizado
* Os dados de grau 4 não se aplicam na Divisão da escala de classifi cação de AIDS
A terapia anti-retroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofi a)
em pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura
intra-abdominal e visceral, hipertrofi a mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo). A incidência
de lipodistrofi a calculada nos dados agrupados dos estudos de Fase IIb e III (n=3.063) foi de 0,5%.
A terapia anti-retroviral combinada tem sido associada, também, com anormalidades metabólicas tais como hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.
Em pacientes infectados pelo HIV com imunodefi ciência grave no início da terapia anti-retroviral combinada, uma
reação infl amatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode se desenvolver.
Houve relatos de aumento de sangramento espontâneo em pacientes hemofílicos que receberam inibidores de
protease.
Aumento de CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise têm sido reportados com o uso de inibidores de
protease, particularmente em combinação com ITRNs1.
POPULAÇÕES ESPECIAIS
Pacientes com infecção concomitante pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C
Pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C recebendo Prezista™/ritonavir não apresentaram maior incidência de
eventos adversos e alterações laboratoriais em relação aos pacientes recebendo Prezista™/ritonavir sem infecção concomitante pelo
vírus da hepatite, exceto pelo aumento das enzimas hepáticas. A exposição farmacocinética em pacientes co-infectadas foi equivalente
ao de pacientes sem infecção concomitante. O monitoramento clínico padrão de pacientes com co-infecção de hepatite é considerado
adequado.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado efi cácia e segurança aceitáveis para comercialização,
efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe, seu médico.Posologia
Prezista™ deve ser sempre administrado com 100 mg de ritonavir como potencializador farmacocinético e em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de iniciar a terapia com Prezista™/ritonavir.
Adultos
A dose recomendada™ é 600 mg duas vezes ao dia, tomados com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia junto com uma
refeição. O tipo de alimento não altera a exposição ao darunavir. O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do
darunavir.
Após a terapia com o Prezista™ ter sido iniciada, os pacientes devem ser orientados a não alterar a dose nem descontinuar a terapia
sem a orientação do médico.
Crianças (idade inferior a 12 anos) e adolescentes (idade entre 12 e 17 anos)
A segurança e a efi cácia™/ritonavir nessa população está sendo investigada. Até o momento, os dados são insufi cientes
para recomendar uma dose.
Disfunção hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insufi ciência hepática leve a moderada. Não há dados relacionados ao uso de
Prezista™/ritonavir quando co-administrado a pacientes com insufi ciência hepática grave. Portanto, não há como fazer recomendação
específi ca de dosagem. Deve-se ter cautela ao utilizar Prezista™/ritonavir em pacientes com insufi ciência hepática grave (vide Advertências
e Propriedades Farmacocinéticas).
Disfunção renal
Não é necessário ajustar a dose™/ritonavir para pacientes com disfunção renal.Superdosagem
A experiência de superdose aguda™/ritonavir é limitada em seres humanos. Doses únicas de até 3200 mg da solução oral de darunavir isolado e até 1600 mg sob a forma de comprimidos em combinação com ritonavir foram administrados a voluntários sadios sem efeitos sintomáticos adversos.
Não há antídoto específi co para a superdose™. Em geral, o tratamento consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicado, a eliminação do ingrediente ativo não absorvido pode ser obtida por vômito ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar a remoção
do ingrediente ativo não absorvido. Uma vez que o darunavir tem alta ligação a proteínas, não é provável que a diálise apresente benefício na remoção do ingrediente ativo.Informações
O darunavir é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do HIV-1, inibindo seletivamente a clivagem das poliproteínas
Gag-Pol codifi cadas do HIV em células infectadas pelo vírus, prevenindo a formação de partículas virais infecciosas maduras.
O darunavir liga-se fi rmemente à protease do HIV-1 com KD de 4,5 x 10-12M. O darunavir mostra resistência aos efeitos das Mutações
Associadas com Resistência (RAMs) a inibidores de protease.
O darunavir não inibe nenhuma das 13 proteases celulares humanas testadas.
Atividade antiviral in vitro
O darunavir exibe atividade contra cepas de laboratório e isolados clínicos de HIV-1 e cepas de laboratório de HIV-2 em linhagens de células
T recentemente infectadas, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com mediana
de CE50 (concentração efetiva 50%) variando entre 1,2 a 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/mL). O darunavir demonstra atividade antiviral in vitro contra
um amplo número de isolados primários de HIV-1 grupo M (A,B,C,D,E,F,G) e grupo O, com CE50 variando de <0,1 a 4,3 nM. Esses valores
de CE50 estão bem abaixo da faixa de concentração de toxicidade celular 50% de 87µM a >100µM.
A CE50 do darunavir aumenta por um fator mediano de 5,4 na presença de soro humano. O darunavir mostrou atividade antiviral sinérgica
quando estudado em combinação com os inibidores de protease ritonavir, nelfi navir ou amprenavir e atividade antiviral aditiva com os
inibidores de protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, os ITRNs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina,
estavudina, abacavir, entricitabina ou tenofovir, os ITRNNs etravirina, nevirapina, delavirdina ou efavirenz e o inibidor de fusão enfuvirtida.
Não foi observado antagonismo entre o darunavir e qualquer um desses anti-retrovirais.
Resistência in vitro
A seleção in vitro de HIV-1 selvagem resistente a darunavir foi demorada (>3 anos). Os vírus selecionados foram incapazes de crescer na
presença de concentrações de darunavir acima de 400 nM. Os vírus selecionados nessas condições e mostrando sensibilidade diminuída
ao darunavir (23 a 50 vezes) abrigavam 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease. A identifi cação de determinantes de
sensibilidade diminuída ao darunavir naqueles vírus está sob investigação.
A seleção in vitro de HIV-1 resistente a darunavir (53 a 641 vezes o fold change [FC] em valores de CE50) de 9 cepas de HIV-1 abrigando
múltiplas RAMs a inibidores de protease resultou no surgimento de 22 mutações na protease, das quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I,
I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais da metade dos 9 isolados resistentes a darunavir. Um mínimo de 8 dessas
mutações selecionadas in vitro para o darunavir, das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram
necessárias na protease do HIV-1 para tornar um vírus resistente (FC>10) a darunavir.
Em 1113 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfi navir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886
isolados, na linha de base, de pacientes recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER 3, apenas os subgrupos
com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para darunavir.
Resistência cruzada in vitro
Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease. O darunavir tem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra
90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfi navir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir
mostrando que os vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease permanecem sensíveis ao darunavir.
Sete dos 9 vírus resistentes ao darunavir selecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para
tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 na CE50 para tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores
de protease.
A ocorrência de resistência cruzada entre darunavir e os Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa, os Inibidores não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa, os Inibidores de Entrada ou o Inibidor Integrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.s recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER 3, apenas os subgrupos
com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para darunavir.
Resistência cruzada in vitro
Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease. O darunavir tem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra
90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfi navir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir
mostrando que os vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease permanecem sensíveis ao darunavir.
Sete dos 9 vírus resistentes ao darunavir selecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para
tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 na CE50 para tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores
de protease.
A ocorrência de resistência cruzada entre darunavir e os Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa, os Inibidores não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa, os Inibidores de Entrada ou o Inibidor Integrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.
