As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
JanssenApresentação
compr. cor-de-rosa e branco em emb. c/ 30 compr.
Cada compr. cor-de-rosa contém: Estradiol 1 mg
Cada compr. branco contém: Estradiol 1 mg e Norgestimato 90 mcgIndicações
Prefest* é indicado como terapia de reposição hormonal em mulheres com útero intacto, para:
- tratamento dos sintomas vasomotores associados com a menopausa
- tratamento da atrofia vulvovaginal
- prevenção da osteoporose pós-menopáusica.
Ao prescrever unicamente para a prevenção da osteoporose pós-menopausa, medicamentos não estrogênicos devem ser inicialmente considerados. A terapia com Prefest pode ser considerada para mulheres com risco significativo de osteoporose.Contra-indicações
Prefest* não deve ser usado em mulheres com:
- gravidez confirmada ou suspeita
- tumores malignos das mamas
- neoplasia do trato genital ou outra, estrógeno-dependente
- sangramento genital anormal não diagnosticado
- tromboflebite ou distúrbios tromboembólicos ativos ou com história prévia
- hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula do produto.Advertências
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.
Recomenda-se obter o histórico médico completo e realizar o exame físico da paciente
antes da prescrição do tratamento de reposição hormonal ou de mudança de outro produto
para Prefest. Uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser realizada antes de
iniciar o tratamento a longo prazo. A supervisão clínica de todas as mulheres tomando combinações
de estrogênios e progestogênios é recomendada.
As seguintes advertências / precauções são baseadas na experiência com estrogênios e/
ou progestogênios:
1.Câncer de mama
A terapia com estrogênio e estrogênio / progestogênio em mulheres na pós-menopausa tem
sido associada a um aumento no risco de câncer de mama.
O braço do estudo “Women´s Health Initiative (WHI)” relacionado ao estrogênio equino conjugado
e acetato de medroxiprogesterona foi observado um aumento de 26% de câncer
de mama invasivo (38 versus 30 por 10.000 mulheres - anos) após uma média de 5,2 anos
de tratamento nas mulheres recebendo estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona
em comparação àquelas recebendo placebo. O aumento do risco de câncer
de mama torna-se aparente após 4 anos utilizando estrogênio equino conjugado e acetato
de medroxiprogesterona. As mulheres que relataram terapia pregressa com estrogênio e/
ou estrogênio com progestogênio na pós-menopausa apresentaram um risco relativo maior
para câncer de mama associado com estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona
do que aquelas que nunca haviam usado estes hormônios.
Estudos epidemiológicos relataram um risco maior de câncer de mama em associação com
aumento da duração do tratamento com estrogênios associados ou não aos progestogênios
na pós-menopausa. Esta associação foi reanalisada em dados originais de 51 estudos que
envolveram diversas doses e tipos de estrogênios associados ou não aos progestogênios.
Na re-análise, um risco aumentado de apresentar diagnóstico de câncer de mama tornou-se
aparente após 5 anos de tratamento contínuo e permaneceu durante 5 anos ou mais após
término da terapia. Alguns estudos posteriores sugeriram que o tratamento com estrogênio
e progestogênio na pós-menopausa aumentam mais o risco de câncer de mama do que o
tratamento com estrogênio isolado. O câncer de mama encontrado em novas usuárias ou
em usuárias correntes de terapia de reposição hormonal parece estar mais freqüentemente
restrito à mama do que aqueles encontrados nas não-usuárias.
2.Câncer/Hiperplasia do endométrio
Tem sido relatado que a administração de estrogênio sem contraposição a pacientes com
útero intacto aumenta o risco de hiperplasia do endométrio e de carcinoma do endométrio.
Progestogênios tomados com estrogênios reduzem signifi cativamente, mas não eliminam
estes riscos. Esta é a razão para a adição do norgestimato ao Prefest.
A adição intermitente de norgestimato a 1 mg de estradiol reduziu a incidência de hiperplasia
observada para < 1% com Prefest.
Medidas diagnósticas apropriadas devem ser adotadas para excluir a malignidade em todos
os casos de sangramento vaginal anormal. Se a paciente apresentar sangramento vaginal
durante o tratamento com Prefest, ela deve ser incentivada à conversar com o seu médico
sobre o padrão de sangramento e agendar um acompanhamento adequado (veja no item
“Advertências e Precauções”, o subitem “10. Anemia”).
Em estudos farmacocinéticos com Prefest, mulheres com peso corpóreo acima de 80 kg
apresentaram níveis séricos de pico de 17-desacetilnorgestimato 40% menores, valores de
AUC para 17-desacetilnorgestimato 30% menores e valores de Cmáx para norgestrel 30%
menores. 17-desacetilnorgestimato e norgestrel são metabólitos do progestogênio norgestimato.
Embora a relevância clínica destas observações não seja conhecida, o risco implícito de
hiperplasia endometrial é conhecido como sendo maior em mulheres com sobrepeso. Portanto,
a supervisão clínica é importante. Medidas diagnósticas apropriadas, incluindo biópsia
endometrial quando indicada, devem ser adotadas para excluir a malignidade em todos os casos de sangramento vaginal anormal persistente ou recorrente não diagnosticados ou
em mulheres com outros fatores de risco para hiperplasia endometrial.
3.Distúrbios tromboembólicos
A terapia de reposição hormonal está associada ao aumento do risco relativo de desenvolvimento
de trombose de veia profunda ou embolia pulmonar. Em mulheres saudáveis, o
excesso de risco absoluto de qualquer destas condições é de cerca de 1 em 5000 por ano
enquanto em uso de terapia de reposição hormonal. Um estudo controlado randomizado
e estudos epidemiológicos encontraram um risco de 2 a 3 vezes maior para as usuárias
comparadas às não-usuárias. Para as não-usuárias, estima-se que o número de casos de
tromboembolismo venoso que ocorrerá durante um período de 5 anos é cerca de 3 por 1000
mulheres entre 50 e 59 anos de idade e 8 por 1000 mulheres entre 60 e 69 anos de idade.
Estima-se que em mulheres saudáveis que usam terapia de reposição hormonal durante 5
anos, o número de casos adicionais de tromboembolismo venoso em um período de 5 anos
estará entre 2 e 6 (melhor estimativa: 4) por 1000 mulheres entre 50 e 59 anos e entre 5 e
15 (melhor estimativa: 9) por 1000 mulheres entre 60 e 69 anos. A ocorrência de um evento
desta natureza é mais provável no primeiro ano de terapia de reposição hormonal do que
após este período.
Fatores de risco geralmente reconhecidos para tromboembolismo venoso incluem história
pessoal ou familiar, obesidade grave (IMC > 30 kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico. Não
existe consenso a respeito do possível papel das veias varicosas no tromboembolismo
venoso.
Pacientes com história de tromboembolismo venoso ou com um estado tromboembogênico
conhecido apresentam um risco aumentado de tromboembolismo venoso. A terapia de reposição
hormonal pode elevar este risco. História pessoal ou familiar importante de tromboembolismo
recorrente ou abortos espontâneos recorrentes devem ser investigadas a fi m
de excluir predisposição ao tromboembolismo. Até que uma avaliação completa dos fatores
trombogênicos tenha sido realizada ou um tratamento com anticoagulante iniciado, a terapia
de reposição hormonal nestas pacientes deve ser vista como contra-indicada. As mulheres
que já estiverem em um tratamento com anticoagulante requerem uma consideração
cuidadosa do risco/benefício do uso da terapia de reposição hormonal.
O risco de tromboembolismo venoso pode estar temporariamente aumentado com uma
imobilização prolongada, trauma ou cirurgia de grande porte. Como em todos os pacientes no pós-operatório, atenção especial deve ser dedicada as medidas profi láticas para prevenir
tromboembolismo venoso pós-cirúrgico. Quando uma imobilização prolongada é provável
após uma cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal ou ortopédica nos membros
inferiores, deve-se considerar uma interrupção temporária da terapia de reposição hormonal
por quatro a seis semanas prévias, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até que
a mulher possa completamente mobilizar-se.
Se ocorrer tromboembolismo venoso após o início da terapia, Prefest deve ser descontinuado.
As pacientes devem ser orientadas a contactar seu médico assim que notarem um sintoma
tromboembólico potencial (por exemplo, dor na perna, dor torácica súbita, dispnéia).
A medicação deve ser descontinuada dependendo do exame, se houver perda súbita parcial
ou completa da visão, início súbito de proptose ou diplopia. Se o exame revelar papiledema
ou lesão vascular da retina, a medicação deve ser suspensa.
4.Doença da artéria coronária
Não existe evidência a partir de estudos controlados randomizados de benefício cardiovascular
com estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona combinados continuos.
Estudos clínicos amplos mostraram um risco aumentado potencial de morbidade
no primeiro ano de uso e nenhum benefício posterior. Para outros produtos para terapia de
reposição hormonal não existem estudos controlados randomizados até o momento para
examinar benefícios na morbidade cardiovascular ou mortalidade em mulheres sem evidência
de doença cardíaca isquêmica. Contudo, uma tendência relacionada a um aumento de
risco de evento cardíaco tem sido observada em mulheres com doença cardíaca isquêmica
confi rmada por angiografi a, na pós-menopausa, sob terapia transdérmica com estrogênio.
5.Câncer ovariano
O uso prolongado de estrogênio isolado (pelo menos 5 a 10 anos) em terapia de reposição
hormonal em mulheres histerectomizadas tem sido associado a um aumento do risco de
câncer ovariano em alguns estudos epidemiológicos. Não está claro se o uso prolongado
de terapia de reposição hormonal combinada confere um risco diferente dos produtos com
estrogênio isolado.
6.Acidente vascular cerebral
Um grande estudo clínico randomizado [“Women´s Health Initiative” (WHI)”] encontrou,
como um resultado secundário, um aumento no risco de acidente vascular cerebral em
mulheres saudáveis durante o tratamento combinado e contínuo com estrogênio conjugado e acetato de medroxiprogesterona. Não se sabe se o aumento do risco também estende-se
aos outros produtos de terapia de reposição hormonal.
7.Elevação da pressão arterial
Aumentos ocasionais da pressão arterial durante a terapia de reposição com estrogênios
foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Mais freqüentemente, a pressão
arterial tem permanecido a mesma ou tem caído. Um estudo mostrou que as usuárias de
estrogênios na pós-menopausa têm pressão arterial mais alta que as não usuárias. Em um
estudo clínico amplo, elevações transitórias da pressão sistólica de 40 mmHg ou mais em
relação à linha de base e da pressão diastólica de 20 mmHg ou mais em relação à linha de
base foram reportadas em menos de 2% e 4% das mulheres na pós-menopausa, respectivamente.
Dois outros estudos mostraram pressões arteriais ligeiramente mais baixas entre
as usuárias de estrogênios comparado com as não usuárias.
8.Diabetes
Tem sido relatado que tanto os estrogênios como os progestogênios afetam o metabolismo
dos carboidratos. Pacientes diabéticas devem ser monitoradas de forma adequada e podem
necessitar de ajuste da medicação.
9.Doença renal ou hepática graves
Foi relatado que mulheres na pós-menopausa com doença renal em estágio fi nal tinham
níveis séricos de 17ß-estradiol livre mais altos que os indivíduos controle, tanto para os valores
basais como após a ingestão de 17ß-estradiol. Isto indica que a insufi ciência renal altera
a farmacocinética tanto do 17ß-estradiol endógeno como exógeno. Portanto, as doses convencionais
de estradiol usadas em indivíduos com função renal normal podem ser excessivas
para pacientes com doença renal em estágio fi nal. Não foi realizado nenhum estudo farmacocinético
com Prefest em mulheres na pós-menopausa com insufi ciência renal. Não é
possível fornecer recomendações para o ajuste da dose.
Não foram conduzidos estudos de farmacocinética em mulheres na pós-menopausa com
disfunção hepática. Portanto, não é possível fornecer recomendações para o ajuste da dose
nestas pacientes.
10. Anemia
O uso, assim com outras terapias de reposição hormonal, pode estar associado
com sangramento de escape, que pode ocasionalmente resultar em anemia.
11. Demência
Não há evidências conclusivas de melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências
provenientes do estudo “Women´s Health Initiative (WHI)” de provável risco aumentado de
demência em mulheres que iniciaram o uso combinado e contínuo de estrógenos eqüinos
conjugados e acetato de medroxiprogesterona, após os 65 anos. Não se sabe se esses
achados são aplicáveis a mulheres mais jovens pós-menopausadas ou a outros medicamentos
para terapia de reposição hormonal.
12. Outras condições
Um monitoramento adequado é recomendado em pacientes com enxaqueca ou cefaléia
grave, lupus eritematoso sistêmico, endometriose, leiomioma, insufi ciência cardíaca, epilepsia,
história de icterícia colestática, mastopatia ou história familiar de câncer de mama.
13. Prefest não deve ser usado como contraceptivo.
14. Prefest deve ser mantido longe do alcance das crianças.
15. Prefest deve ser mantido longe dos animais de estimação.Uso na gravidez
Prefest não deve ser usado na gravidez ou lactação.Interações medicamentosas
O estradiol, norgestimato e seus metabólitos inibem uma variedade de enzimas do citocromo
P450 em microssomas hepáticos humanos. Entretanto, as conseqüências clínicas e toxicológicas
de tal interação são, provavelmente, insignifi cantes, pois, no esquema posológico recomendado,
as concentrações destes esteróides in vivo, mesmo nos níveis de pico sérico, são
relativamente baixos em comparação com a constante inibitória (Ki).
Fármacos indutores da atividade enzimática microssomal hepática podem alterar o metabolismo
do estrogênio e do progestogênio. Exemplos destes fármacos são a rifabutina, bosentana e certos
inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz).
O metabolismo do fármaco pode ser afetado por preparações à base de Erva de São João
(Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado (por exemplo,
CYP 3A4), assim como a P-glicoproteína. A indução das isoenzimas do citocromo P450 pode
reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico do Prefest resultando, possivelmente,
na redução dos efeitos terapêuticos e sangramento não programado. É possível que
a indução destas mesmas isoenzimas possa também reduzir as concentrações do componente
progestogênico do Prefest na circulação, o que pode resultar na diminuição do efeito de proteção contra hiperplasia endometrial estrogênio-induzida.
O ritonavir e o nelfi navir, embora conhecidos como potentes inibidores das isoenzimas do citocromo
P450, por contraste apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente
com hormônios esteróides.
Um estudo clínico conduzido em 36 mulheres saudáveis na pós-menopausa usando Prefest
demonstrou que o norgestimato e seus metabólitos não afetam a farmacocinética do 17ß-estradiol
ou seus metabólitos.Reações adversas / Efeitos colaterais
Em três estudos clínicos de um ano de duração, o sangramento uterino, incluindo sangramento
vaginal e episódios de “spotting”, foram relatados como eventos adversos por 104
(18%) de 579 mulheres, sendo o efeito colateral mais freqüentemente relatado, associado ao
uso de hormônios ovarianos esteroidais. Dor mamária foi relatada por 92 mulheres (16%).
Eventos adversos freqüentes (incidência > 1/100; <1/10) relatados nestes estudos clínicos
foram: dismenorréia, vaginite, leucorréia, enxaqueca, hipertensão, fadiga, labilidade emocional,
depressão, insônia, doença benigna mamária (incluindo fi broadenose mamária), pólipo
uterino cervical, aumento de peso.
Eventos adversos infreqüentes (incidência > 1/1000; < 1/100) relatados nestes estudos clínicos
foram: câncer de mama (veja “Nota” a seguir), fi bromioma uterino, pólipos endometriais,
cistos ovarianos, edema de membro inferior, edema periférico, colelitíase, anemia.
NOTA: O risco de câncer de mama aumenta com o número de anos de uso da terapia de
reposição hormonal. De acordo com os dados de estudos epidemiológicos - 51 estudos
epidemiológicos desenvolvidos durante a década de 70 até o início da década de 90 e
relatados em uma re-análise, e a partir dos estudos mais recentes - a melhor estimativa
do risco para mulheres que não estão fazendo terapia de reposição hormonal é cerca de
45 mulheres em 1000 em apresentar câncer de mama diagnosticado entre 50 e 70 anos
de idade. Estima-se que entre as usuárias correntes ou recentes da terapia de reposição
hormonal, o número total de casos adicionais dentro da mesma faixa de idade será entre
1 e 3 (melhor estimativa: 2) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de
reposição hormonal por 5 anos, entre 3 e 9 (melhor estimativa: 6) casos adicionais para
1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal por 10 anos e entre 5 e 20 (melhor estimativa: 12) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição
hormonal por 15 anos (veja item “Advertências e Precauções”). O número de casos
adicionais de câncer de mama é similar para mulheres (entre 45 e 65 anos de idade) que
iniciaram a terapia de reposição hormonal independente da idade de início do uso da terapia
de reposição hormonal.
Tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda de membro inferior
ou pélvica e embolia pulmonar, é mais freqüente entre as usuárias de terapia de reposição
hormonal do que entre as não usuárias (veja “advertências e precauções”).
Outros eventos adversos tem sido relatados em associação com a terapia de reposição de
estrogênios / progestogênios por via oral:
- neoplasia benigna e maligna estrogênio-dependente, câncer endometrial
- infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral
- galactorréia
- agravamento da epilepsia
- doença da vesícula biliar, adenoma hepático
- distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso,
púrpura - vascula, urticária e angioedema.
- provável demência
Se qualquer destes eventos ocorrer Prefest deve ser descontinuado imediatamente.Posologia
Adultos
O tratamento com Prefest consiste na tomada diária de um comprimido. Nos dias 1 a 3 do tratamento o
comprimido contém 1,0 mg de estradiol. Nos dias 4 a 6 o comprimido contém 1,0 mg de estradiol mais 90
mcg de norgestimato. Este esquema posológico de 3 dias de estradiol isolado seguido por 3 dias de estradiol + norgestimato é repetido de forma contínua ao longo do período de tratamento.
O esquema posológico deve ser iniciado no Dia 1 com o primeiro comprimido do blister, seguindo a seqüência impressa na embalagem. O primeiro comprimido de uma nova embalagem deve ser tomado no primeiro dia imediatamente após o último comprimido da embalagem anterior.
Se a paciente esquecer de tomar Prefest durante um ou mais dias, o tratamento deve ser reiniciado com o próximo comprimido da embalagem, sem pular nenhum comprimido. A paciente deve continuar a tomar 1 comprimido ao dia, em seqüência, até o término dos comprimidos da embalagem.
Uso em crianças
Prefest não é indicado para crianças.Superdosagem
A dose excessiva pode causar náuseas, vômito, sensibilidade mamária e sangramento de escape.
Efeitos deletérios graves não foram relatados após a ingestão aguda de grandes doses de hormônios de
reposição por crianças pequenas.Informações
Dados pré-clínicos de segurança
O estrogênio natural, estradiol, e o progestogênio sintético, norgestimato, são substâncias farmacológica e
toxicologicamente bem caracterizadas. Os efeitos toxicológicos do estradiol, que têm sido amplamente relatados
na literatura, refl etem ou resultam principalmente de uma exacerbação dos efeitos farmacológicos em
doses maiores do que as terapêuticas.
A toxicidade potencial do norgestimato sintético isolado ou em combinação com o etinilestradiol tem sido
extensivamente investigada durante o desenvolvimento da combinação norgestimato e etinilestradiol para
contracepção hormonal. Estas avaliações incluíram estudos de doses única e múltiplas em diversos animais de laboratório por períodos entre 2 semanas e 10 anos, e em doses superiores às doses clínicas propostas
para o uso em terapia de reposição hormonal. Uma visão geral destes estudos indicou que a combinação
etinilestradiol e norgestimato foi bem tolerada. Estes dados também dão suporte à combinação estradiol e
norgestimato, encontrada em Prefest, uma vez que o etinilestradiol, um estrogênio sintético, é muito similar
ao estradiol natural no que se refere à ação estrogênica, porém de maior potência e, portanto, potencialmente
mais tóxico que o estradiol natural.
Os efeitos biológicos observados nestas avaliações pré-clínicas são típicos de hormônios esteroidais e são
consistentes com o perfi l farmacológico esteroidal dos estrogênios e dos progestogênios, respectivamente.
Assim, os efeitos pré-clínicos foram observados em exposições consideradas sufi cientemente excessivas em
relação à exposição máxima humana indicando reduzida relevância para o uso clínico.
Propriedades farmacodinâmicas
O componente estrogênico ativo do Prefest é o 17ß-estradiol, o estrogênio biologicamente mais potente produzido
pelo ovário. A sua síntese nos folículos ovarianos é regulada pelos hormônios hipofi sários. Como todos
os hormônios esteróides, o estradiol difunde-se livremente nas células-alvo, ligando-se a macromoléculas
específi cas (receptores). O complexo estradiol-receptor interage com o DNA genômico para alterar a atividade
de transcrição, o que resulta em aumento ou diminuição da síntese de proteína e alterações nas funções
celulares.
O estradiol é secretado em taxas diferentes durante o ciclo menstrual. O endométrio é altamente sensível
ao estradiol, o qual regula a proliferação do endométrio durante a fase folicular do ciclo e, juntamente com a
progesterona, induz alterações na secreção durante a fase lútea. Na peri-menopausa, a secreção de estradiol
torna-se irregular e, eventualmente, cessa completamente. A ausência de estradiol está associada com
sintomas menopáusicos, tais como instabilidade vasomotora, distúrbio do sono, humor depressivo, atrofi a
vulvovaginal e urogenital e aumento da perda de tecido ósseo. Além disso, há uma evidência crescente de
aumento da incidência de doença cardiovascular na ausência de estrogênio. A terapia de reposição hormonal
compensa, de forma efi caz, a depleção de estrogênio na maioria das mulheres na pós-menopausa.
Os estudos de ligação de receptores, assim como os estudos em animais e em humanos, mostraram que o
norgestimato e o 17-desacetilnorgestimato, o principal metabólito ativo, combinam alta atividade progestacional
com androgenicidade intrínseca mínima. O norgestimato não afeta o efeito do estradiol sobre os sintomas
vasomotores. O norgestimato tem efeito dose-dependente sobre a prevenção da hiperplasia endometrial. O norgestimato tem efeito dose-dependente sobre os lipídeos séricos: 90 mcg mantêm a maioria dos efeitos do estradiol sobre o perfi l lipídico.iol sobre os sintomas
vasomotores. O norgestimato tem efeito dose-dependente sobre a prevenção da hiperplasia endometrial. O norgestimato tem efeito dose-dependente sobre os lipídeos séricos: 90 mcg mantêm a maioria dos efeitos do estradiol sobre o perfi l lipídico.
