Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Boehringer

Apresentação

Pradaxa 75 mg: embalagens com 10 e 30 cápsulas

Pradaxa 110 mg e 150 mg: embalagens com 10, 30 e 60 cápsulas

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Pradaxa 75 mg: cada cápsula contém 75 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 86,48 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana

Pradaxa 110 mg: cada cápsula contém 110 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 126,83 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana

Pradaxa 150 mg: cada cápsula contém 150 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 172,95 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana

Excipientes: ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco, hiprolose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, corante amarelo crepúsculo, corante indigotina, hipromelose, água purificada.

Indicações

Pradaxa é indicado na prevenção de:
•eventos tromboembólicos venosos em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.
•acidente vascular cerebral (AVC), embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial.

Contra-indicações

Este medicamento é contraindicado em casos de:
•Hipersensibilidade conhecida à dabigatrana ou ao etexilato de dabigatrana ou a algum dos excipientes do produto
•Insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL/min), pois não há dados que apoiem o uso nestes pacientes
•Manifestações hemorrágicas, pacientes com diáteses hemorrágicas, ou pacientes com comprometimento espontâneo ou farmacológico da hemostasia
•Lesão de órgãos em risco de sangramento clinicamente significativo, inclusive acidente vascular cerebral hemorrágico nos últimos 6 meses
•Tratamento concomitante com cetoconazol sistêmico
•Pacientes com próteses de valvas cardíacas

Advertências

Risco hemorrágico: assim como com todos os anticoagulantes, Pradaxa deve ser utilizado com cautela em condições que aumentam o risco de sangramento. O sangramento pode ocorrer em qualquer local durante o tratamento com Pradaxa. Uma queda inexplicável da hemoglobina e/ou do hematócrito ou da pressão arterial deve levar à pesquisa de um local de sangramento.
O tratamento com Pradaxa não requer monitorização da anticoagulação; têm sido relatados aumentos falso-positivos no teste de RNI, portanto não é confiável e não deve ser realizado nestes pacientes.
Há testes de atividade anticoagulante, como TT, ECT e TTPa, para detectar atividade excessiva da dabigatrana. Os testes de TT e ECT podem ser avaliados, mas se não estiverem disponíveis, o teste TTPa fornece uma estimativa da atividade anticoagulante da dabigatrana. Nos pacientes do estudo RE-LY, com fibrilação atrial tratados com150 mg duas vezes ao dia, valores 2-3 vezes maiores que a faixa normal do TTPa foram associados a maior risco de sangramento.

•Função renal: pacientes com declínio da função renal, inclusive relacionado à idade, estão mais expostos à dabigatrana; Pradaxa é contraindicado em insuficiência renal grave e pacientes que desenvolverem insuficiência renal aguda devem descontinuar o tratamento.
Fatores como função renal diminuída (CLcr 30-50 mL/min), idade ≥75 anos, ou coadministração com potenteinibidor de glicoproteína-P (P-gp) estão associados com aumento dos níveis plasmáticos de dabigatrana. A presença de um ou mais destes fatores pode aumentar o risco de sangramento.
A função renal deve ser avaliada pelo cálculo do clearance de creatinina (CLcr) antes do início do tratamento com Pradaxa para excluir pacientes com comprometimento renal grave (CLcr <30 mL/min).
Enquanto o paciente estiver em tratamento, a função renal deve ser avaliada nos quadros clínicos que possam diminuir ou deteriorar a função renal (como hipovolemia, desidratação, certos tratamentos concomitantes, entre outros). Os pacientes usando Pradaxa especificamente para prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular e com comprometimento renal moderado (CLcr 30-50 mL/min) devem ter a função renal avaliada pelo menos uma vez ano ou mais, conforme a necessidade clínica.

•Uso de agentes fibrinolíticos no tratamento de AVC isquêmico agudo: pode ser considerado se o paciente apresentar TT, ECT ou TTPa que não excedam o limite superior da normalidade (LSN) conforme faixa de referência local.

Em situações nas quais houver um maior risco hemorrágico (por exemplo, biópsia recente ou traumatismo importante, endocardite bacteriana), em geral, é necessária observação estrita em busca de sinais de sangramento ou anemia.

•Antiplaquetariose AINEs: no uso para prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular, a coadministração de antiplaquetários (inclusive AAS e clopidogrel) e AINEs aumentam o risco de sangramento.
Recomendam-se medidas apropriadas em caso de suspeita de sangramento, como teste de sangue oculto nas fezes ou monitorização dos níveis de hemoglobina.

Cirurgias e intervenções: pacientes em uso submetidos à cirurgia ou procedimentos invasivos têm maior risco de sangramento. Portanto, intervenções cirúrgicas podem exigir a interrupção temporária do uso.

Fase pré-operatória: devido ao maior risco de sangramento, o tratamento com Pradaxa pode ser interrompido temporariamente antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos, se possível, pelo menos 24 horas antes de tais procedimentos. Em pacientes com maior risco de sangramento ou cirurgias de grande porte em que a hemostasia completa pode ser necessária, considerar interromper o uso 2-4 dias antes da cirurgia. A depuração de dabigatrana em pacientes com insuficiência renal pode levar mais tempo, o que deve ser considerado antes de qualquer procedimento:

Função renal (CLcr- mL/min)	t1/2 estimado (h)	Interromper Pradaxa antes de cirurgia eletiva
Função renal (CLcr- mL/min)	t1/2 estimado (h)	Alto risco de sangramento ou cirurgia de grande porte	Risco padrão
≥80	~ 13*	2 dias antes	24 h antes
≥50 e <80	~ 15*	2-3 dias antes	1-2 dias antes
≥30 e <50	~ 18*	4 dias antes	2-3 dias antes (>48 h)

Pradaxa é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <30 mL/min), mas caso isto ocorra, o uso deve ser interrompido pelo menos 5 dias antes de uma cirurgia de grande porte.
Caso seja necessária uma intervenção aguda, Pradaxa deve ser temporariamente descontinuado. A cirurgia/intervenção deve ser adiada, se possível, até pelo menos 12 horas após a última dose. Caso a cirurgia não possa ser adiada, pode haver um maior risco de sangramento, que deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção (para cardioversão vide Posologia).

Anestesia raquidiana/anestesia epidural/punção lombar: procedimentos como anestesia raquidiana podem necessitar de função hemostática completa. O risco de hematoma raquidiano ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida ou pelo uso prolongado de cateteres epidurais. Após a remoção de um cateter, deve- se esperar um intervalo de pelo menos 1 hora antes da administração da primeira dose. Estes pacientes demandam observação frequente com relação a sinais e sintomas neurológicos de hematoma raquidiano ou epidural.

Período após o procedimento: retomar o tratamento após obtenção de hemostasia completa.

Excipientes: o produto contém o corante amarelo crepúsculo, que pode causar reações alérgicas.

Idosos: há um aumento da exposição à droga nos pacientes com declínio da função renal relacionado à idade. Vide Posologia em insuficiência renal.

Crianças: Pradaxa não foi investigado em pacientes abaixo dos 18 anos de idade, não sendo recomendado para tratamento em crianças.
Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Fertilidade, Gravidez e Lactação
Não há disponibilidade de dados em gestantes expostas. O risco potencial para humanos é desconhecido. Mulheres com potencial reprodutivo devem evitar a gravidez durante o tratamento, ou em caso de estarem grávidas, não devem ser tratadas com Pradaxa a menos que o benefício esperado supere os riscos. Não há dados clínicos disponíveis referentes à fertilidade e estudos não clínicos em reprodução não demonstraram qualquer efeito adverso na fertilidade ou desenvolvimento pós-natal dos neonatos.

Pradaxa está classificado na categoria de risco C na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Não há dados clínicos disponíveis referentes à lactação. Como precaução, o aleitamento deve ser interrompido.

Interações medicamentosas

O uso concomitante com tratamentos que agem na hemostasia ou coagulação, inclusive com antagonistas da vitamina K, pode aumentar acentuadamente o risco de sangramento.
No uso para prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular, a coadministração de antiplaquetários (inclusive AAS e clopidogrel) e AINEs aumentam o risco de sangramento (vide “Advertências e precauções”).
O etexilato de dabigatrana e a dabigatrana não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 e não têm efeitos de inibição ou indução in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Portanto, não se espera interações medicamentosas nesse sentido.
Especificamente em pacientes com 75 anos ou mais, o risco de sangramento, incluindo gastrintestinal, aumenta com o uso concomitante de antiplaquetários ou inibidores potentes da P-gp.

Inibidores de plaquetas:
• ácido acetilsalicílico (AAS):o efeito da administração concomitante no risco de sangramentos foi estudado em pacientes com fibrilação atrial em um estudo de Fase II no qual foi aplicada administração randomizada de AAS. Com base em análise de regressão logística, a coadministração de AAS e 150 mg de etexilato de dabigatrana duas vezes ao dia pode aumentar o risco de qualquer sangramento de 12% para 18% e 24% respectivamente com AAS 81 mg e 325 mg. A partir dos dados obtidos no estudo de Fase III RE-LY, observou-se que a coadministração de AAS ou clopidogrel com etexilato de dabigatrana nas doses de 110 ou 150 mg duas vezes ao dia pode aumentar o risco de sangramento maior. A elevação na taxa de eventos de sangramento na coadministração com AAS ou clopidogrel foi, entretanto, também observada com a varfarina.

•anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): administrados em curto prazo para analgesia peri-operatória demonstraram não estar associados com o aumento do risco de sangramento quando administrados em conjunto com Pradaxa. Há evidências limitadas com relação ao uso regular de AINEs com meias-vidas inferiores a 12 horas durante o tratamento com Pradaxa, e isto não sugere qualquer risco adicional de sangramento. No estudo RE- LY, em pacientes utilizando Pradaxa ou varfarina para prevenção de AVC, o risco de sangramento aumentou em todos os grupos.

•clopidogrel: em um estudo de Fase I em voluntários jovens e saudáveis do sexo masculino, a administração concomitante de etexilato de dabigatrana e clopidogrel não resultou em qualquer prolongamento adicional dos tempos de sangramento capilar em comparação à monoterapia com clopidogrel. Além disto, a AUCτ-ss e a Cmax,ss de dabigatrana e as medidas de coagulação para o efeito de dabigatrana, TTPa, ECT ou TT (anti FIIa), ou a inibição da agregação plaquetária como medida do efeito de clopidogrel, permaneceram essencialmente inalterados na comparação entre o tratamento combinado e as respectivas monoterapias. Com uma dose de ataque de 300 ou 600mg de clopidogrel, a AUCτ-ss e a Cmax,ss de dabigatrana aumentou em cerca de 1,3-1,4 vezes (+30 a 40%); vide item referente ao AAS acima.

• antiplaquetários ou outros anticoagulantes: o uso concomitante pode aumentar o risco de sangramento.

O uso concomitante com os tratamentos a seguir não foi estudado e pode aumentar o risco de sangramento: heparinas não fracionadas (exceto nas doses necessárias para manter a permeabilidade de cateter venoso central ou arterial) e derivados da heparina, heparinas de baixo peso molecular, fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona, rivaroxabana, prasugrel, antagonistas da vitamina K e os inibidores de P-gp, itraconazol, tacrolimo, ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir e saquinavir.
O uso concomitante com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS, por exemplo, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina) ou de serotonina-norepinefrina (ISRSN, por exemplo, venlafaxina, duloxetina) também aumentou o risco de sangramento em todos os grupos do estudo RE-LY.
Como estudos de interação in vitro não demonstraram indução ou inibição do citocromo P450, não se esperam interações medicamentosas relacionadas com uso de etexilato de dabigatrana e dabigatrana e:

atorvastatina (substrato da CYP3A4): a exposição à atorvastatina, metabólitos de atorvastatina e de dabigatrana permaneceram inalteradas, indicando ausência de interação.

diclofenaco (substrato da CYP2C9): a farmacocinética de ambas as drogas permaneceu inalterada, indicando ausência de interação entre as mesmas.

Interações com inibidores/indutores de P-gp: o pró-fármaco etexilato de dabigatrana, porém não dabigatrana, é um substrato do transportador de efluxo glicoproteína P (P-gp). Assim, tem sido investigada a co-medicação com inibidores do transportador P-gp e seus indutores:

Inibidores da P-gp: espera-se que o uso concomitante de inibidores de P-gp aumente as concentrações plasmáticas da dabigatrana:

amiodarona: em uso concomitante de dose única oral de 600 mg, a extensão e taxa de absorção de amiodarona e seu metabólito ativo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC (exposição) e Cmax de dabigatrana aumentaram respectivamente em cerca de 1,6 e 1,5 vezes (+60% e 50%). Nos pacientes do estudo RE-LY não se observaram alterações importantes nas concentrações de vale da dabigatrana (não aumentaram mais do que 14% e não se observou aumento no risco de sangramento).

verapamil: quando Pradaxa (150 mg) foi administrado com verapamil oral, a Cmax e AUC da dabigatrana foram aumentadas, mas a magnitude desta alteração difere dependendo do momento da administração e da formulação da verapamil. Nos pacientes do estudo RE-LY não se observaram alterações importantes nas concentrações de vale da dabigatrana (não aumentaram mais do que 21% e não se observou aumento no risco de sangramento). A maior elevação da exposição à dabigatrana foi observada com a primeira dose de uma formulação de liberação imediata de verapamil administrada uma hora antes da ingestão do etexilato de dabigatrana (aumento de Cmax em cerca de 2,8 vezes (+180%) e AUC em cerca de 2,5 vezes(+150%)). O efeito foi progressivamente diminuído com a administração de uma formulação de liberação prolongada (aumento de Cmax em cerca de 1,9 vezes (+90%) e AUC em cerca de 1,7 vezes(+70%)) ou administração de doses múltiplas de verapamil (aumento de Cmax em cerca de 1,6 vezes (+60%) e AUC em cerca de 1,5 vezes (+50%)). Isto pode ser explicado pela indução da P-gp no intestino com o uso crônico de verapamil. Não houve interação significativa observada quando verapamil foi administrado 2 horas após o etexilato de dabigatrana (aumento da Cmax em cerca de 10% e AUC em cerca de 20%), o que é explicado pela completa absorção da dabigatrana após 2 horas (vide item Posologia). Não há dados disponíveis para a aplicação parenteral de verapamil; com base no mecanismo de interação, não se espera nenhuma interação significativa.

quinidina: foi administrada em uma dose de 200 mg a cada duas horas até uma dose total de 1000 mg. O etexilato de dabigatrana foi administrado duas vezes ao dia por 3 dias consecutivos, no terceiro dia, com ou sem quinidina. AAUCτ-ss e Cmax, ss de dabigatrana aumentou em média 1,5 vezes (+53% e 56% respectivamente) com uso concomitante de quinidina.

claritromicina: nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante para a segurança foi observada quando se coadministrou 500 mg de claritromicina duas vezes ao dia (aumento da Cmax em cerca de 15% e AUC em cerca de 19% em voluntários saudáveis).

cetoconazol sistêmico: aumentou os valores de AUC0-∞ total e Cmax de dabigatrana respectivamente em cerca de 2,4 vezes (+138% e 135%), após dose única de 400 mg, e em cerca de 2,5 vezes (+153% e 149%), respectivamente, após doses múltiplas de cetoconazol 400 mg ao dia. O tempo até o pico, meia-vida terminal e tempo médio de residência não foram afetados pelo cetoconazol.

dronedarona: os valores AUC0-∞ and Cmax da dabigatrana total aumentaram em aproximadamente 2,4 vezes (+136%) e 2,3 vezes (+125%) após doses múltiplas de dronedarona 400 mg duas vezes ao dia e em aproximadamente 2,1 vezes (+114%) e 1,9 vezes (+87%) após dose única de 400 mg. Já com dose única e múltipla de dronedarona 2 horas após o etexilato de dabigatrana, a AUC0-∞ aumentou 1,3 e 1,6 vezes respectivamente. A meia-vida terminal e o clearance renal da dabigatrana não foram afetados pela dronedarona.

ticagrelor: o uso concomitante aumenta a exposição da dabigatrana e pode apresentar interação farmacodinâmica, que pode resultar em aumento do risco de sangramento. A exposição – AUC e Cmax – da dabigatrana em indivíduos sadios aumentou, respectivamente, 1,46 (+46%) e 1,56 vezes (+56%) na presença de ticagrelor no estado de equilíbrio (múltiplas doses de 90 mg duas vezes ao dia) ou 1,73 (+73%) e 1,95 vezes (+95%) quando uma dose de ataque de 180 mg de ticagrelor foi administrada simultaneamente com uma dose única de 75 mg de etexilato de dabigatrana. E a administração concomitante de uma dose de ataque de 180 mg de ticagrelor e 110 mg de etexilato de dabigatrana (no estado de equilíbrio) aumentou a exposição à dabigatrana – AUCτ,ss e Cmax – em 1,49 vezes (+49%) e 1,65 vezes (65%) respectivamente, em comparação à dabigatrana em monoterapia; esse aumento da exposição foi menos pronunciado quando a dose de ataque de 180 mg de ticagrelor foi dada 2 horas após a dabigatrana (1,27 vezes (+27%) para AUC e 1,23 vezes (+23%) para Cmax). Já a administração concomitante de 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia (dose de manutenção) com 110 mg de etexilato de dabigatrana aumentou a AUCτ,ss e Cmax ajustadas em 1,26 vezes e 1,29 vezes respectivamente, em relação ao etexilato de dabigatrana em monoterapia.

Portanto, não é necessário ajuste da dose para prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução da mortalidade vascular com uso concomitante de amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina e ticagrelor. O uso de cetoconazol sistêmico está contraindicado e o uso de dronedarona não é recomendado por aumentar a exposição da dabigatrana. Para uso em prevenção de tromboembolismo venoso, vide item Posologia.

Substratos de P-gp - digoxina: em um estudo realizado com 24 voluntários saudáveis não foram observadas modificações clinicamente importantes na exposição à digoxina e à dabigatrana. Nem dabigatrana nem o pró-fármaco etexilato de dabigatrana são inibidores clinicamente relevantes de P-gp.

Indutores de P-gp: após 7 dias de tratamento com o potente indutor teste rifampicina 600 mg ao dia, a AUC0-∞ e a Cmax de dabigatrana tiveram respectivamente redução de 67% e 66% em comparação com o tratamento de referência. O efeito indutor diminuiu, resultando em exposição à dabigatrana próxima à referência por volta do sétimo dia após suspensão do tratamento com rifampicina, porém o uso concomitante deve ser evitado. Não se observou qualquer outro aumento da biodisponibilidade após outros 7 dias. Também é previsto que outros indutores de P-gp, como a erva-de-são-joão (hipérico) ou carbamazepina, reduzam as concentrações plasmáticas de dabigatrana, e devem ser coadministrados com cautela.

Agentes que elevam o pH gástrico: as alterações na exposição à dabigatrana determinadas em análise de farmacocinética populacional causadas por inibidores da bomba de prótons e antiácidos não foram consideradas clinicamente relevantes porque a magnitude dos efeitos foi pequena (diminuição fracionária na biodisponibilidade não significante para antiácidos e 14,6% para inibidores da bomba de prótons). No estudo de Fase III RE-LY, a coadministração com inibidores da bomba de prótons não resultou em níveis de vale mais baixos, e em média, concentrações pós-administração foram apenas ligeiramente reduzidas (-11%). Coerentemente, a coadministração com inibidores da bomba de prótons pareceu não se associar com uma maior incidência de AVC ou EES, especialmente em comparação à varfarina, e, portanto, a diminuição da biodisponibilidade pela coadministração de pantoprazol pareceu não ter relevância clínica.

pantoprazol: foi observada uma diminuição na AUC de concentração x tempo de aproximadamente 30%. Quando se administrou concomitantemente pantoprazol e outros inibidores da bomba de prótons com etexilato de dabigatrana em estudos clínicos, não se observaram efeitos sobre o sangramento ou eficácia.

ranitidina: a administração de ranitidina juntamente com etexilato de dabigatrana não teve qualquer efeito relevante na extensão da absorção de dabigatrana.

Reações adversas / Efeitos colaterais

A segurança foi avaliada no total em 28.837 pacientes tratados em 7 estudos clínicos; destes, 18.726 pacientes foram tratados com Pradaxa.
Nos estudos de prevenção primária de TEV após cirurgia ortopédica de grande porte, foram tratados no total 10.795 pacientes em 6 estudos clínicos controlados, com pelo menos uma dose de etexilato de dabigatrana (150 mg uma vez ao dia, 220 mg uma vez ao dia, enoxaparina). Os 6.684 dos 10.795 pacientes foram tratados com etexilato de dabigatrana 150 ou 220 mg uma vez ao dia.
No estudo RE-LY, que investigou a prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, um total de 12.042 pacientes foram tratados com etexilato de dabigatrana. Destes, 6.059 foram tratados com 150 mg de etexilato de dabigatrana duas vezes ao dia, enquanto 5.983 receberam doses de 110 mg duas vezes ao dia.
No total, cerca de 9% dos pacientes tratados para cirurgia eletiva de quadril ou joelho (tratamento em curto prazo, por até 42 dias) e 22% dos pacientes com fibrilação atrial tratados para prevenção de AVC e embolia sistêmica (tratamento em longo prazo, por até 3 anos), tiveram reações adversas.

Sangramento: é o evento adverso mais relevante. Dependendo da indicação, sangramento de qualquer tipo ou gravidade ocorreu em cerca de 14% dos pacientes tratados em curto prazo em casos de cirurgia de artroplastia total de quadril ou joelho, e em tratamento em longo prazo, uma média anual de 16,5% dos pacientes com fibrilação atrial tratados para prevenção de AVC e embolia sistêmica tiveram sangramentos.
Apesar da rara frequência nos estudos clínicos, sangramentos importantes ou graves podem ocorrer, e independentemente da sua localização, podem levar à incapacitação, risco de vida ou mesmo evolução fatal. Em prevenção de TEV em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte, no geral as taxas de sangramento foram similares entre os grupos tratados e sem diferença significativa.

Em prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial, o sangramento maior preenchia um ou mais dos critérios a seguir:
•sangramento associado com redução da hemoglobina em pelo menos 20 gramas por litro ou levando a transfusão de pelo menos 2 unidades de sangue ou concentrado de hemácias.

•sangramento sintomático em área ou órgão crítico: intraocular, intracraniano, intramedular ou intramuscular com síndrome compartimental, sangramento retroperitoneal, sangramento intra-articular ou sangramento pericárdico.

Os sangramentos maiores foram classificados como com risco à vida se preenchessem um ou mais dos critérios a seguir:
•sangramento fatal; sangramento intracraniano sintomático; redução da hemoglobina em pelo menos 50 gramas por litro; transfusão de pelo menos 4 unidades de sangue ou concentrado de hemácias; sangramento associado com hipotensão com necessidade de uso de agentes inotrópicos intravenosos; ou sangramento com necessidade de intervenção cirúrgica.
Os pacientes randomizados para receber etexilato de dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia e 150 mg duas vezes ao dia tiveram um risco significantemente menor de sangramentos com risco à vida, AVC hemorrágico e sangramento intracraniano comparados aos pacientes com varfarina. Ambas as doses de etexilato de dabigatrana tiveram também taxas totais de sangramento significantemente menores. Os pacientes randomizados para etexilato de dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia tiveram um risco significantemente menor de sangramentos maiores comparados à varfarina (risco relativo 0,80; p=0,0026).
Os efeitos adversos são em geral associados com o mecanismo de ação do etexilato de dabigatrana, e representam eventos associados a sangramentos que podem ocorrer em diferentes regiões anatômicas e órgãos.
Em pacientes tratados para prevenção de TEV após artroplastia de quadril ou joelho, as incidências de eventos adversos observadas com etexilato de dabigatrana estiveram na mesma faixa da observada com enoxaparina.
As incidências observadas de efeitos colaterais com etexilato de dabigatrana para prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial estiveram na mesma faixa da varfarina, exceto os distúrbios gastrintestinais, que surgiram em uma taxa maior nos pacientes tratados com etexilato de dabigatrana.

As reações adversas estão classificadas por frequência e foram relatadas por quaisquer grupos de tratamento, em todos os estudos controlados:
Na prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial:
•Reações comuns (>1/100 e <1/10): anemia, epistaxe, hemorragias gastrintestinal, urogenital e cutânea, dor abdominal, diarreia, dispepsia, náusea.

•Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): trombocitopenia, hipersensibilidade, prurido, rash, hemorragias, incluindo intracraniana, hematoma, hemoptise, disfagia, úlcera gastrintestinal e esofágica, gastroesofagite, doença do refluxo gastroesofágico, vômitos, função hepática anormal.

•Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): urticária, angioedema, hemartrose, hemorragia no local de injeção/cateter/incisão, hemorragia traumática.

Na prevenção de TEV em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte:
•Reação comum (>1/100 e <1/10): função hepática anormal.

•Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): anemia, hipersensibilidade, hematoma, epistaxe, hemorragias gastrintestinais, cutânea, urogenital, traumática, em ferimentos e pós-procedimento, hematuria, hematoma pós- procedimento, hemartrose, diarreia, náusea, vômitos, saída de secreção de ferida e pós-procedimento.

•Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): trombocitopenia, prurido, rash, urticária, angioedema, hemorragia intracraniana, hemorragias, hemoptise, dor abdominal, dispepsia, disfagia, úlcera gastrintestinal e esofágica, gastroesofagite, doença do refluxo gastroesofágico, hemorragia no local da injeção/cateter/incisão, anemia pós- operatoria, secreção sanguinolenta, drenagem de ferida e pós-procedimento.
Reações com frequência desconhecida para todas as indicações de uso (não foi possível calcular a frequência com base nos dados disponíveis): broncoespasmo e reação anafilática.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária- NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Posologia

Pradaxa pode ser ingerido com ou sem alimentos e com um copo de água para facilitar o trânsito do medicamento até o estômago.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

•Prevenção de TEV em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte: a dose recomendada é de 220 mg (2 cápsulas de 110 mg) uma vez ao dia. Pacientes com comprometimento renal moderado têm maior risco de sangramento e a dose recomendada é de 150 mg (2 cápsulas de 75 mg) uma vez ao dia.

•Prevenção de TEV após cirurgia de artroplastia total do joelho ou quadril: o tratamento com Pradaxa deve ser iniciado por via oral dentro de 1 a 4 horas após o término da cirurgia com uma única cápsula de 110 mg e continuar com 2 cápsulas uma vez ao dia, por um total de 10 dias no caso de artroplastia total do joelho, e por 28 a 35 dias no caso de artroplastia total do quadril.
Caso a hemostasia não esteja assegurada, o início do tratamento deve ser retardado. Se o tratamento não for iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deve ser iniciado com 2 cápsulas uma vez ao dia.

Insuficiência renal: a posologia deve ser reduzida para 150 mg (2 cápsulas de 75 mg) uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr de 30-50 mL/min).

Idosos: não é necessário ajuste da dose; porém, o comprometimento renal pode ser frequente em idosos >75 anos e em tais casos consultar a posologia para insuficiência renal.

Uso concomitante com inibidores potentes de P-gp, como amiodarona, quinidina ou verapamil: a dose deve ser diminuída para 150 mg (2 cápsulas de 75 mg) uma vez ao dia (vide Interações Medicamentosas). Deve-se evitar iniciar o tratamento com verapamil em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte e já tratados com Pradaxa, assim como o início simultâneo de tratamento com os mesmos.

Mudança do tratamento com Pradaxa para anticoagulante parenteral: aguardar 24 horas após a última dose antes de mudar o tratamento.

Esquecimento de dose: continuar com as doses diárias no mesmo horário no dia seguinte. Não tomar dose duplicada para substituir a dose esquecida.

• Prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução da mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial: a dose diária recomendada é de 300 mg por via oral (1 cápsula de 150 mg duas vezes ao dia). O tratamento deve ser mantido por toda a vida.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose; porém, o comprometimento renal pode ser frequente em idosos >75 anos (vide informações para pacientes em risco de sangramento -CLcr 30-50 mL/min).

Uso concomitante com inibidores potentes de P-gp, como amiodarona, quinidina ou verapamil: não é necessário ajuste da dose.

Idosos: pacientes ≥80 anos devem ser tratados com dose diária de 220 mg (1 cápsula de 110 mg duas vezes ao dia).

Pacientes em risco de sangramento: para pacientes com risco potencial aumentado de sangramento, por exemplo, com um ou mais fatores de risco como idade ≥75 anos, comprometimento renal moderado (CLcr 30-50 mL/min), tratamento concomitante com inibidores potentes de P-gp, antiplaquetários ou com sangramento gastrintestinal prévio, fica a critério médico reduzir a dose diária para 220 mg (1 cápsula de 110 mg duas vezes ao dia).

Mudança do tratamento com Pradaxa para anticoagulante parenteral: aguardar 12 horas após a última dose antes de mudar o tratamento.

Mudança de antagonistas de vitamina K para Pradaxa: o antagonista da vitamina K deve ser suspenso. Pradaxa pode ser administrado logo que o RNI estiver <2,0.

Mudança para antagonistas de vitamina K: o momento do início deve ser ajustado com o clearance de creatinina do paciente:
-CLcr ≥50 mL/min: iniciar o antagonista de vitamina K 3 dias antes de descontinuar Pradaxa
-CLcr ≥30 e <50 mL/min: iniciar o antagonista de vitamina K 2 dias antes de descontinuar Pradaxa

Cardioversão: os pacientes podem continuar com Pradaxa durante a cardioversão.

Esquecimento de dose: a dose esquecida ainda pode ser tomada até 6 horas após o horário correto; se passar mais que 6 horas, deve-se pular a dose esquecida. Não tomar dose duplicada para compensar a dose esquecida.

Considerar ainda as seguintes orientações para qualquer indicação:
Peso: não é necessário ajuste da dose.

Mudança de anticoagulantes parenterais para tratamento com Pradaxa: Pradaxa deve ser administrado 0-2horas antes do horário em que a próxima dose do tratamento alternativo seria administrada, ou por ocasião da descontinuação em caso de tratamento contínuo (por exemplo, heparina não fracionada (HNF) intravenosa).
A dabigatrana pode ser dialisada; em estudos clínicos a experiência é limitada para demonstrar a utilidade desta abordagem.

Superdosagem

Uma superdose pode levar a complicações hemorrágicas devido a suas propriedades farmacodinâmicas. Não há disponibilidade de um antídoto específico que antagonize seu efeito farmacodinâmico. Doses superiores às recomendadas expõem o paciente a maior risco de sangramento e a anticoagulação excessiva pode requerer a descontinuação do uso. Na eventualidade de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e a origem do sangramento investigada. Visto que a dabigatrana é excretada predominantemente por via renal, deve ser mantida diurese adequada. Deve ser realizado tratamento padrão apropriado, por exemplo, hemostasia cirúrgica, conforme indicado, e reposição de volume sanguíneo. Além disto, deve ser considerado o uso de sangue total fresco ou plasma fresco congelado. Como a ligação proteica é baixa, dabigatrana é dialisável, entretanto a experiência clínica é limitada com uso de diálise nestas condições. Vide item “Populações especiais – insuficiência renal”.
Concentrados de complexo de protrombina (p.ex. FEIBA) ou fator VIIa recombinante, ou concentrados de fatores de coagulação II, IX ou X podem ser considerados. Existem algumas evidências experimentais que suportam o papel destes agentes na reversão do efeito anticoagulante da dabigatrana, mas sua utilidade em condições clínicas ainda não foi sistematicamente demonstrada. Deve também ser considerada a administração de concentrados de plaquetas nos casos de trombocitopenia, ou quando tiverem sido utilizadas medicações antiplaquetárias de longa duração. Todo tratamento sintomático deve ser administrado conforme experiência do médico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica
O etexilato de dabigatrana é uma pequena molécula, pró-droga sem atividade farmacológica. Após administração oral, o etexilato de dabigatrana é rapidamente absorvido e convertido em dabigatrana no plasma e no fígado por meio de hidrólise catalisada por esterase. A dabigatrana é um inibidor direto da trombina, potente, competitivo, reversível e é o principal princípio ativo no plasma.
Visto que a trombina (protease serina) possibilita a conversão de fibrinogênio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne o desenvolvimento do trombo. A dabigatrana também inibe a trombina livre, trombina ligada à fibrina e a agregação de plaquetas induzida por trombina.
Estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia antitrombótica e a atividade anticoagulante da dabigatrana após administração intravenosa e do etexilato de dabigatrana após administração oral em vários modelos de trombose em animais.
Existe uma estreita correlação entre as concentrações plasmáticas de dabigatrana e o grau do efeito anticoagulante. A dabigatrana prolonga o TTPa (tempo de tromboplastina parcial ativada), ECT (tempo de coagulação de ecarina) e TT (tempo de trombina).

Farmacocinética
Após administração oral de etexilato de dabigatrana em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético da dabigatrana no plasma se caracteriza por um rápido aumento das concentrações plasmáticas com um pico de concentração (Cmax) obtido entre 0,5 e 2,0 horas após a administração. A Cmax e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) foram proporcionais à dose. Após obtenção da Cmax, as concentrações plasmáticas da dabigatrana mostraram um declínio bi-exponencial com uma meia-vida terminal de aproximadamente 11 horas em idosos saudáveis. Após doses múltiplas, foi observada uma meia-vida terminal de cerca de 12-14 horas. A meia-vida foi independente da dose. Entretanto, a meia-vida é prolongada quando há comprometimento da função renal, como mostrado na tabela abaixo.
Meia-vida de dabigatrana em indivíduos saudáveis e em indivíduos com comprometimento da função renal

Clearance de creatinina (CLcr)	Média geométrica (gCV%; faixa) da meia-vida
[mL/min]	[h]
>80	13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
>50-≤80	15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
>30-≤50	18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
≤30	27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

A biodisponibilidade absoluta da dabigatrana após administração oral de etexilato de dabigatrana como cápsulas de hipromelose foi de aproximadamente 6,5%.
Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do etexilato de dabigatrana, porém retardam o tempo do pico de concentração plasmática em até 2 horas.
A biodisponibilidade oral pode aumentar em 1,8 vezes (+75%) em relação à formulação de referência (em cápsulas) quando os microgrânulos são ingeridos sem a cápsula de hipromelose. Assim, a integridade da cápsula de hipromelose deve ser sempre preservada no uso clínico para evitar um aumento não intencional da biodisponibilidade de etexilato de dabigatrana. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a não abrir as cápsulas e ingerir os microgrânulos isoladamente (por exemplo, dispersos sobre alimentos ou bebidas).
Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do etexilato de dabigatrana 1-3 horas após a cirurgia demonstrou uma absorção relativamente lenta em comparação com a observada em voluntários saudáveis, mostrando um perfil suave de concentração ao longo do tempo, sem altos picos de concentração plasmática. Os picos de concentração plasmática são obtidos 6 horas após administração, ou 7 a 9 horas após cirurgia (BISTRO Ib). Contudo nota-se que fatores contribuintes, como anestesia, paresia gastrintestinal e efeitos cirúrgicos implicam em uma proporção de pacientes que terá retardo na absorção independente da formulação da droga. Embora este estudo não tenha previsto se o retardo na absorção persiste nas doses subsequentes, foi demonstrado em um estudo posterior que o retardo na absorção em geral só ocorre no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes, a absorção da dabigatrana é rápida com pico de concentração plasmática obtido 2 horas após a administração.
O metabolismo e a excreção da dabigatrana foram estudados após administração intravenosa única de dabigatrana radiomarcada em voluntários saudáveis do sexo masculino. Após uma administração intravenosa, a radioatividade derivada da dabigatrana foi eliminada principalmente na urina (85%). A excreção fecal respondeu por 6% da dose administrada. A recuperação da radioatividade total variou de 88-94% da dose administrada 168 horas após a administração.
O etexilato de dabigatrana e a dabigatrana não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 e não têm efeitos de inibição ou indução in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Isto foi confirmado por estudos in vivo em voluntários saudáveis, que não tiveram qualquer interação entre tratamento com etexilato de dabigatrana e atorvastatina ou diclofenaco (vide Interações Medicamentosas).
Após administração oral, o etexilato de dabigatrana no plasma é rápida e completamente convertido na forma ativa dabigatrana. A reação metabólica predominante é a clivagem da pró-droga etexilato de dabigatrana no princípio ativo dabigatrana por hidrólise catalisada por esterase. A dabigatrana sofre conjugação, formando acilglicuronídeos farmacologicamente ativos. Existem quatro isômeros posicionais, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglicuronídeos, que respondem cada um por menos de 10% do total de dabigatrana no plasma. Traços de outros metabólitos são detectados somente com testes analíticos altamente sensíveis. A dabigatrana é eliminada principalmente na forma inalterada na urina, a uma taxa de aproximadamente 100 mL/min, correspondendo à taxa de filtração glomerular. Foi observada baixa ligação (34-35%) de dabigatrana às proteínas plasmáticas independente da concentração. O volume de distribuição da dabigatrana de 60-70 litros excedeu o volume da água corpórea total, indicando moderada distribuição tecidual da dabigatrana.

Populações especiais
Insuficiência renal: a exposição (AUC) à dabigatrana após administração oral de etexilato de dabigatrana em um estudo de Fase I foi aproximadamente 3 vezes maior em voluntários com insuficiência renal moderada (CLcr 30-50mL/min) do que naqueles sem insuficiência renal.
Em um pequeno número de voluntários com insuficiência renal grave (CLcr 10-30 mL/min) a exposição (AUC) à dabigatrana foi aproximadamente 6 vezes maior e a meia-vida aproximadamente 2 vezes mais longa do que a observada em uma população sem insuficiência renal.
O clearance da dabigatrana por hemodiálise foi investigado em pacientes com comprometimento renal em estágio final sem fibrilação atrial. A diálise foi conduzida por 4 horas, com fluxo de dialisado de 700 mL/min e fluxo sanguíneo de 200 mL/min ou 350-390 mL/min, o que resultou na remoção de 50% da concentração de dabigatrana livre e 60% da dabigatrana total, considerando que a quantidade removida de fármaco é proporcional ao fluxo sanguíneo. A atividade anticoagulante da dabigatrana diminuiu com o decréscimo das concentrações plasmáticas e a relação farmacocinética/farmacodinâmica não foi afetada pelo procedimento.
O clearance de creatinina médio no estudo RE-LY foi de 68,4 mL/min e quase metade dos pacientes (45,8%) apresentava clearance entre >50 e <80 mL/min. As concentrações plasmáticas nos pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr 30-50 mL/min) antes e após administração de dabigatrana foram, respectivamente, em média 2,29 vezes e 1,81 vezes maiores em comparação aos pacientes sem comprometimento renal (CLcr ≥80 mL/min).

Idosos: estudos farmacocinéticos específicos em estudos de fase I conduzidos com idosos mostraram um aumento de 1,4 a 1,6 vezes (+40 a 60%) na AUC e mais de 1,25 vezes (+25%) na Cmax em comparação com os jovens. AAUCτ-ss e Cmax em idosos dos sexos masculino e feminino (acima de 65 anos de idade) foram de aproximadamente 1,9 vezes e 1,6 vezes respectivamente maiores para mulheres idosas em comparação a mulheres jovens, e 2,2 e 2,0 vezes maiores para homens idosos em comparação a homens jovens entre 18-40 anos de idade. O aumento observado na exposição à dabigatrana correlacionou-se com a redução do clearance de creatinina relacionado ao envelhecimento. No estudo RE-LY confirmou-se o efeito da idade na exposição à dabigatrana, com concentração devale cerca de 1,3 vezes (+31%) maior em pacientes ≥75 anos e cerca de 22% menor em pacientes <65 anos, em comparação aos pacientes com idade entre 65 e 75 anos.

Insuficiência hepática: não foi observada qualquer alteração na exposição à dabigatrana em 12 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) em um estudo de Fase I em comparação com 12 controles. Pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave (classificação de Child-Pugh B e C) ou doença hepática com previsão de um impacto na sobrevida ou com níveis elevados de enzimas hepáticas ≥2 vezes o limite superior do normal (LSN) foram excluídos dos estudos clínicos em prevenção de TEV em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.
Pacientes com doença hepática ativa, incluindo, mas não limitado a, elevação persistente das enzimas hepáticas ≥2 vezes o limite superior do normal (LSN) ou com hepatite A, B ou C, foram excluídos dos estudos clínicos em prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução da mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial.

Peso corporal: as concentrações plasmáticas de vale de dabigatrana foram cerca de 20% mais baixas em pacientes com peso corporal >100 kg em comparação aos com peso entre 50-110 kg. A maioria (80,8%) dos pacientes estava na faixa de peso corporal entre 50 kg e 100 kg, sem detecção de qualquer diferença evidente. Os dados disponíveis para pacientes com ≤50 kg são limitados.

Sexo: a exposição à droga nos estudos de prevenção primária de TEV foi cerca de 1,4 a 1,5 vezes maior (+40% a 50%) em pacientes do sexo feminino. Em pacientes do sexo feminino com fibrilação atrial, ocorreram concentrações de vale em média 1,3 vezes maiores (+30%). Este achado não tem relevância clínica.

Origem étnica: foi estudada a farmacocinética da dabigatrana em voluntários caucasianos e japoneses após doses orais únicas e múltiplas. A origem étnica não afeta a farmacocinética da dabigatrana de forma clinicamente relevante. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes negros são limitados, mas não sugerem diferenças clínicas relevantes.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos em prevenção primária de tromboembolismo venoso (TEV) após cirurgia de artroplastia de grande porte:
Em dois grandes estudos randomizados, de grupos paralelos, duplo-cegos, de confirmação de dose, pacientes submetidos à cirurgia eletiva ortopédica de grande porte (um para cirurgia de artroplastia total de joelho e um para artroplastia total do quadril) receberam 75 mg ou 110 mg de etexilato de dabigatrana de 1 a 4 horas após a cirurgia, seguidos por 150 ou 220 mg uma vez ao dia a partir de então, tendo sido garantida a hemostasia, ou, no braço controle, enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e a partir de então uma vez ao dia.
No estudo RE-MODEL1 (artroplastia do joelho) o tratamento foi feito por 6 a 10 dias e no estudo RE-NOVATE2(artroplastia de quadril) por 28 a 35 dias. Foram tratados no total 2.076 pacientes (joelho) e 3.494 (quadril) respectivamente. O desfecho primário de eficácia do estudo RE-MODEL, uma combinação de TEV total (venográfico ou sintomático) mais mortalidade por todas as causas durante o tratamento, mostrou que o efeito antitrombótico de ambas as doses de etexilato de dabigatrana foram estatisticamente não inferiores ao da enoxaparina 40 mg uma vez ao dia.
De maneira semelhante, o desfecho primário para o estudo RE-NOVATE, também uma combinação de TEV total (venográfico ou sintomático) mais mortalidade por todas as causas durante o tratamento, mostrou que o etexilato de dabigatrana em ambas as doses uma vez ao dia foi estatisticamente não inferior à enoxaparina.
Além disso, em um terceiro estudo randomizado, de grupos paralelos, duplo-cego (RE-MOBILIZE)3, pacientes submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia total do joelho receberam 75 mg ou 110 mg de etexilato de dabigatrana6-12 horas após a cirurgia, seguidos de 150 mg e 220 mg uma vez ao dia. A duração do tratamento foi de 12 a 15 dias. No total, 2.615 pacientes foram randomizados e 2.596 foram tratados. O comparador, neste caso, foi a enoxaparina na dose de 30 mg duas vezes ao dia de acordo com a bula de enoxaparina estadunidense. No estudo RE-MOBILIZE não foi estabelecida a não inferioridade. Não houve diferenças estatísticas no sangramento entre os comparadores.
Outro estudo randomizado, de fase II, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por placebo, avaliou pacientes japoneses, aos quais foram administrados 110 mg, 150 mg e 220 mg de etexilato de dabigatrana no dia seguinte após a cirurgia eletiva de substituição total da articulação do joelho. O estudo japonês mostrou uma clara relação dose- resposta para a eficácia de etexilato de dabigatrana e um perfil de sangramento típico do placebo.
Nos estudos RE-MODEL e RE-NOVATE, a randomização foi pré-operatória e no RE-MOBILIZE e no estudo japonês controlado por placebo foi pós-operatória. Isto deve ser considerado especialmente na avaliação da segurança destes estudos. Por este motivo, os estudos estão agrupados na Tabela 1 conforme a randomização, antes e após a cirurgia.
Os dados de desfecho relacionados a TEV maior e mortalidade relacionada a TEV e ainda desfechos de sangramento considerados importantes são apresentados na Tabela 1. TEV foi definido como a incidência combinada de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Tabela 1: Análise de TEV maior e mortalidade relacionada a TEV durante o período de tratamento nos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE

Estudo

etexilato de dabigatrana
220 mg

etexilato de dabigatrana
150 mg

enoxaparina
40 mg

RE-NOVATE (quadril)*

Incidências (%)

Diferença nos riscos vs. enoxaparina (%)

IC 95%

Risco relativo vs. enoxaparina

IC 95%

909

28 (3,1)

-0,8

-2,5, 0,8

0,78

0,48, 1,27

888

38 (4,3)

0,4

-1,5, 2,2

1,09

0,70, 1,70

917

36 (3,9)

RE-MODEL (joelho)*

Incidências (%)

Diferença nos riscos vs. enoxaparina

(%)

IC 95%

Risco relativo vs. enoxaparina

IC 95%

506

13 (2,6)

-1,0

-3,1, 1,2

0,73

0,36, 1,47

527

20 (3,8)

0,3

-2,0, 2,6

1,08

0,58, 2,01

511

18 (3,5)

RE-MOBILIZE (joelho)**

enoxaparina

60 mg

Incidências (%)

Diferença nos riscos vs. enoxaparina

(%)

IC 95%

Risco relativo vs. enoxaparina

IC 95%

618

21 (3,4)

1,2

(-0,7, 3,0)

1,51

(0,79, 2,91)

656

20 (3,0)

0,8

(-0,9, 2,5)

1,36

(0,70, 2,63)

668

15 (2,2)

Estudo japonês (joelho)**

Placebo

Incidências (%)

Diferença nos riscos vs. placebo (%)

IC 95%

102

-5,8

(-10,3, -1,3)

113

2 (1,8)

-4,0

(-9,1, 1,1)

104

6 (5,8)

*estudos com randomização pré-operatória
**estudos com randomização pós-operatória

Estudos clínicos em prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial:
As evidências clínicas da eficácia de etexilato de dabigatrana são provenientes do estudo RE-LY (avaliação randomizada de terapia anticoagulante em longo prazo)4, um estudo clínico multicêntrico, internacional, randomizado em grupos paralelos de duas doses em regime cego de etexilato de dabigatrana (110 mg duas vezes ao dia e 150 mg duas vezes ao dia) em comparação com a administração de varfarina em regime aberto a pacientes com fibrilação atrial com risco moderado a alto de AVC ou embolia sistêmica. O objetivo primário deste estudo foi determinar se dabigatrana seria não inferior a varfarina na redução da ocorrência do desfecho primário de eficácia, uma combinação de AVC e eventos embólicos sistêmicos (EES).

No estudo RE-LY, foram randomizados 18.113 pacientes com idade média de 71,5 anos e pontuação no CHADS2 médio de 2,1. A população tinha proporções aproximadamente iguais de pacientes com pontuação no CHADS2 1, 2 e ≥ 3. Dessa população de pacientes 64% eram homens, 70% caucasianos e 16% asiáticos. O estudo RE-LY teve um período médio de tratamento de 20 meses com etexilato de dabigatrana administrado como dose fixa sem monitoramento da coagulação. Além de fibrilação atrial (FA) não valvar documentada, sendo FA persistente ou paroxística, os pacientes teriam pelo menos um dos seguintes fatores de risco para AVC:
•Ocorrência prévia de AVC, ataque isquêmico transitório ou embolia sistêmica
•Fração de ejeção ventricular esquerda < 40%
•Insuficiência cardíaca sintomática ≥ Classe 2 da NYHA
•Idade ≥75 anos
•Idade ≥65 anos associada a: diabetes mellitus, doença arterial coronariana ou hipertensão

As doenças concomitantes dos pacientes neste estudo incluíam hipertensão em 79%, diabetes em 23%, e doença arterial coronariana em 28%; 50% da população de pacientes era virgem ao tratamento com antagonistas de vitamina K, definido como exposição durante a vida por menos de 2 meses, sendo que 32% da população jamais havia sido exposta a antagonistas de vitamina K. Para os pacientes randomizados para varfarina, o tempo dentro da faixa terapêutica (RNI 2,0 a 3,0) no estudo teve mediana de 67%. As medicações concomitantes incluíram ácido acetilsalicílico (25% dos pacientes usaram por pelo menos 50% do tempo do estudo), clopidogrel (3,6%), AAS + clopidogrel (2%), AINEs (6,3%), betabloqueadores (63,4%), diuréticos (53,9%), estatinas (46,4%), inibidores da ECA (44,6%), bloqueadores de receptores de angiotensina (26,1%), hipoglicemiantes orais (17,5%), insulina (5,2%), digoxina (29,4%), amiodarona (11,3%), diltiazem (8,9%), verapamil (5,4%), e inibidores de bomba de prótons (17,8%).
Para o desfecho primário de eficácia, AVC e embolia sistêmica, não foram identificados subgrupos (idade, peso, gênero, função renal, etnia, etc.) com risco relativo diferente comparado com a varfarina.

Este estudo demonstrou que etexilato de dabigatrana na dose de 110 mg duas vezes ao dia é não inferior a varfarina na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, com diminuição do risco de hemorragia intracraniana e sangramento total. A dose mais alta, de 150 mg duas vezes ao dia, reduziu de forma significativa o risco de AVC isquêmico e hemorrágico, óbito vascular, hemorragia intracraniana e sangramento total comparado com a varfarina. A dose menor de dabigatrana reduziu significativamente o risco de sangramento maior comparado com a varfarina.

As Tabelas de 2 a 6 abaixo apresentam detalhadamente os principais resultados.
Tabela 2: Análise da primeira ocorrência de AVC ou EES (desfecho primário) durante o período do estudo RE-LY

etexilato de dabigatrana 150

mg 2x/dia

etexilato de dabigatrana 110

mg 2x/dia

varfarina

Pacientes randomizados

AVC e/ou EES

Incidências (%)

Risco relativo vs. varfarina

(IC95%)

Valor de p para

superioridade

6.076

134 (1,11)

0,65 (0,52; 0,81)

p=0,0001

6.015

183 (1,54)

0,90 (0,74; 1,10)

p=0,2943

6.022

202 (1,71)

% se refere à taxa anual de eventos

Tabela 3: Análise da primeira ocorrência de AVCs isquêmicos ou hemorrágicos durante o período do estudo RE-LY

etexilato de dabigatrana 150 mg

2x/dia

etexilato de dabigatrana 110 mg

2x/dia

varfarina

Pacientes randomizados

6.076

6.015

6.022

AVC
Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

122 (1,01)

0,64 (0,51;0,81)

0,0001

171 (1,44)

0,91 (0,74; 1,12)

0,3828

186 (1,58)

EES
Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

13 (0,11)

0,61 (0,30; 1,21)

0,1582

15 (0,13)

0,71 (0,37; 1,38)

0,3099

21 (0,18)

AVC isquêmico
Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

103 (0,86)

0,75 (0,58; 0,97)

0,0296

152 (1,28)

1,13 (0,89; 1,42)

0,3139

134 (1,14)

AVC hemorrágico
Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

12 (0,10)

0,26 (0,14; 0,49)

<0,001

14 (0,12)

0,31 (0,17; 0,56)

<0,001

45 (0,38)

% se refere à taxa anual de eventos

Tabela 4: Análise da sobrevida cardiovascular por todas as causas durante o período do estudo RE-LY

	etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/dia	etexilato de dabigatrana 110 mg 2x/dia	varfarina
Pacientes randomizados	6.076	6.015	6.022
Mortalidade por todas as causas Incidências (%) Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%) Valor de p	438 (3,64) 0,88 (0,77; 1,00) 0,0517	446 (3,75) 0,91 (0,80; 1,03) 0,1308	487 (4,13)
Mortalidade vascular Incidências (%) Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%) Valor de p	274 (2,28) 0,85 (0,72; 0,99) 0,0430	289 (2,43) 0,90 (0,77; 1,06) 0,2081	317 (2,69)

% se refere à taxa anual de eventos

O benefício clínico líquido medido pelo desfecho clínico não ponderado composto de AVC, embolia sistêmica, embolia pulmonar, infarto agudo do miocárdio, óbitos vasculares e sangramentos maiores foi avaliado, e é apresentado como parte da Tabela 5. As taxas anuais de eventos para os grupos com etexilato de dabigatrana foram mais baixas do que as do grupo com a varfarina. A redução do risco para este desfecho composto foi de 8% e 10% respectivamente para as doses de etexilato de dabigatrana 110 mg e 150 mg duas vezes ao dia. Outros componentes avaliados incluíram todas as hospitalizações que ocorreram de forma significativamente menos frequente com etexilato de dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia do que com varfarina (redução do risco de 7%; IC 95%: 0,87; 0,99; p=0,021).

Tabela 5: Outras medidas avaliadas

etexilato de dabigatrana

150 mg 2x/dia

etexilato de dabigatrana

110 mg 2x/dia

varfarina

Pacientes randomizados

6.076

6.015

6.022

AVC/EES/ óbito

Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

520 (4,32)

0,83(0,74; 0,93)

0,0015

577 (4,85)

0,93 (0,83; 1,045)

0,2206

613 (5,20)

AVC/EES/EP/IM/óbito/sangramento maior

(benefício clínico líquido)

Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

848 (7,05)

0,90(0,82; 0,99)

0,0254

863 (7,25)

0,92 (0,84; 1,01)

0,0852

925 (7,84)

Embolia pulmonar

Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

18 (0,15)

1,41 (0,71; 3,06)

0,2980

14 (0,12)

1,16 (0,54; 2,51)

0,7076

12 (0,10)

Infarto do miocárdio

Incidências (%)

Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)

Valor de p

97 (0,81)

1,27 (0,94; 1,71)

0,1240

98 (0,82)

1,29 (0,96; 1,75)

0,0929

75 (0,64)

Tabela 6: Testes de função hepática

No estudo RE-LY, as potenciais anormalidades nos testes de função hepática (TFH) ocorreram com uma incidência comparável ou menor em pacientes tratados com etexilato de dabigatrana vs. varfarina
	etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/dia N (%)	etexilato de dabigatrana 110 mg 2x/dia N (%)	varfarina N (%)
Total de pacientes tratados	6059 (100,0)	5983 (100,0)	5998 (100,0)
ALT ou AST >3x LSN	106 (1,7)	118 (2,0)	125 (2,1)
ALT ou AST >5x LSN	45 (0,7)	36 (0,6)	50 (0,8)
ALT ou AST >3x LSN + bilirrubina >2x LSN	14 (0,2)	11 (0,2)	21 (0,4)

A extensão do estudo RE-LY (estudo RELY-ABLE) forneceu informações adicionais de segurança para um grande corte de pacientes que continuaram com a mesma dose de etexilato de dabigatrana que foi estabelecida no estudo RE-LY. Os pacientes foram elegíveis para o estudo RELY-ABLE se não tivessem descontinuado definitivamente a medicação do estudo no momento da visita final do estudo RE-LY. Os pacientes randomizados continuaram a receber a mesma dose duplo-cega de etexilato de dabigatrana do estudo RE-LY por até 43 meses de acompanhamento (acompanhamento médio total RE-LY + RELY-ABLE de 4,5 anos). Foram incluídos 5.897 pacientes, representando 49% dos pacientes originalmente randomizados para receber o etexilato de dabigatrana no estudo RE-LY e 86% dos pacientes elegíveis para o estudo RELY-ABLE. Durante os 2,5 anos adicionais de tratamento no estudo RELY-ABLE, com uma exposição máxima de mais de 6 anos (total RELY+ RELY-ABLE), o perfil de segurança a longo prazo do etexilato de dabigatrana para ambas as doses testadas foi confirmado. Não foram observados novos achados de segurança. As taxas de eventos, incluindo sangramento maior ou outros eventos de sangramento, foram consistentes com aquelas observadas no estudo RE-LY.

Estudos clínicos em prevenção de tromboembolismo em pacientes com prótese de valvas cardíacas
Um estudo de fase II avaliou etexilato de dabigatrana e varfarina em um total de 252 pacientes após cirurgia recente de substituição de valva cardíaca mecânica (isto é, durante o período de internação) e em pacientes que foram submetidos à colocação de prótese de valva cardíaca mecânica havia mais de três meses. Foi observado neste estudo um desequilíbrio com desvantagem para o etexilato de dabigatrana em relação aos eventos tromboembólicos e sangramento total (principalmente menores). Em pacientes no pós-operatório recente, sangramento importante manifestou-se predominantemente como derrame pericárdico hemorrágico, especificamente em pacientes que iniciaram precocemente o etexilato de dabigatrana (ou seja, no dia 3) após a cirurgia de substituição da valva cardíaca.

1. Christiansen AV, Schindler T, Hantel S, Stangier J. A phase III, randomised, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens of orally administered dabigatran etexilate capsules [150 or 220 mg once daily starting with a half dose (i.e.75 or 110 mg) on the day of surgery] compared to subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily for 8 ±2 days, in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total knee replacement surgery RE-MODEL (Thromboembolism prevention after knee surgery).

2. Hettiarachchi R, Schindler T, Hantel S, Stangier J. A phase III randomised, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens of orally administered dabigatran etexilate capsules [150 or 220 mg once daily starting with half dose (i.e. 75 or 110 mg) on the day of surgery] compared to subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily for 28-35 days, in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total hip replacement surgery. RE-NOVATE (Extended thromboembolism prevention after hip surgery).

3. Clements M, Hantel S. A Phase III, randomized, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens (75 mg Day 1 followed by 150 mg Day 2-completion, and 110 mg Day 1 followed by 220 mg
Day 2-completion) of dabigatran etexilate administered orally (capsules), compared to enoxaparin 30 mg twice a day subcutaneous for 12– 15 days in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total knee replacement surgery -RE-MOBILIZE.

4. Reilly P, Wang S, Varrone J, Yamamura N. Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy (RE LY®) comparing the efficacy and safety of two blinded doses of dabigatran etexilate with open label warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvularatrial fibrillation: prospective, multi-centre, parallel-group, non-inferiority trial (RE-LY STUDY).

Armazenagem

Manter em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e na embalagem original para proteger da umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas são ovais com uma parte azul claro e outra creme, possui os símbolos BI e R75, ou R110, ou R150 e no interior há grânulos amarelados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

MS 1.0367.0160
Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP nº 08828

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800-7016633

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein – Alemanha

Venda sob prescrição médica

Bula para o Paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Pradaxa é indicado para prevenir a formação e migração de coágulos nas veias (tromboembolismo venoso) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.
Indicado também para prevenção do acidente vascular cerebral (AVC ou derrame), embolia sistêmica (migração de coágulos do coração para a circulação, provocando obstrução de artérias) e redução do risco de morte em pacientes com fibrilação atrial (doença que altera o ritmo dos batimentos cardíacos).

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Pradaxa age inibindo uma substância chamada trombina, que é umas das responsáveis pela formação do coágulo sanguíneo. Seu início de ação é rápido, cerca de 2 horas após a administração.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você não deve tomar Pradaxa se tiver alergia à dabigatrana, etexilato de dabigatrana ou a algum dos excipientes do produto; se tiver mau funcionamento grave dos rins (insuficiência renal grave); se tiver sangramentos ou algum distúrbio que afete a coagulação sanguínea; se tiver lesão de órgãos com risco de sangramento clinicamente importante, inclusive derrame do tipo hemorrágico nos últimos 6 meses; se estiver em tratamento com cetoconazol sistêmico e se possuir próteses de valvas do coração.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Pradaxa é um medicamento anticoagulante e por isso deve ser usado com cuidado em condições de alto risco de sangramento, incluindo cirurgias, procedimentos, biópsias recentes, traumatismos e endocardite bacteriana. Seu médico poderá interromper temporariamente o uso em alguns casos. Assim, informe sempre o seu médico ou cirurgião-dentista de que está usando Pradaxa antes de qualquer cirurgia ou procedimento. Isto se aplica também a procedimentos como anestesia raquidiana ou peridural. Informe também sobre qualquer sangramento durante o tratamento com Pradaxa.
Se durante o tratamento você se machucar ou sofrer queda, e principalmente se bater a cabeça, procure atendimento médico imediatamente, pois nestes casos o risco de desenvolver sangramentos pode aumentar.
Seu médico não precisa solicitar exames periódicos para monitorar sua coagulação com o uso, porém há testes disponíveis caso necessário.
Idosos com 75 anos ou mais podem ter diminuição da função dos rins devido à idade e o médico poderá prescrever uma dose menor nesses casos. Seu médico deve avaliar sua função renal antes de iniciar o tratamento com Pradaxa, e também durante o tratamento, caso ocorram situações que possam afetar sua função renal.
Se você estiver usando Pradaxa para prevenção de derrame (AVC), embolia sistêmica e redução do risco de morte devido à fibrilação atrial e tiver diminuição moderada da função renal, seu médico deverá avaliar sua função renal pelo menos 1 vez ao ano ou sempre que necessário; se surgir mau funcionamento agudo dos rins, o tratamento deverá ser interrompido. Se você tiver 75 anos ou mais e estiver usando Pradaxa junto com medicamentos que aumentem o risco de sangramento, seu médico poderá solicitar testes para verificar sangue oculto nas fezes ou queda nos níveis de hemoglobina.
Pradaxa contém corante amarelo crepúsculo que pode causar reações alérgicas. Pradaxa não foi investigado em pacientes abaixo dos 18 anos de idade, não sendo recomendado para tratamento em crianças. Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez e Lactação
Se você tem possibilidade de engravidar, deve evitar a gravidez durante o tratamento com Pradaxa, ou se estiver grávida, só deve ser tratada com o produto se o seu médico considerar que o benefício esperado supera os riscos. Como precaução, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Interações Medicamentosas
O uso concomitante de alguns medicamentos que podem alterar a coagulação ou provocar sangramentos pode interferir na ação.
Você deverá informar ao seu médico se usa algum dos seguintes medicamentos, que podem aumentar ou reduzir o efeito do seu tratamento: amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina, cetoconazol, rifampicina, erva-de-são-joão e carbamazepina.
O uso com os seguintes medicamentos pode aumentar o risco de sangramento: heparina e derivados, fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos (usados para desobstruir vasos como no infarto), antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona, rivaroxabana, prasugrel, ticagrelor, antagonistas da vitamina K (como varfarina), itraconazol, tacrolimo, ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, anti-inflamatórios não esteroides (este no caso do uso para prevenção de complicações da fibrilação atrial) e antidepressivos que atuam sobre a serotonina e/ou norepinefrina (por exemplo, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, duloxetina). O uso concomitante com dronedarona não é recomendado. O uso concomitante com cetoconazol sistêmico está contraindicado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Mantenha em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e na embalagem original para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas são ovais com uma parte azul claro e outra, creme, possui os símbolos BI e R75, ou R110, ou R150 e no interior há grânulos amarelados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
A cápsula pode ser ingerida com ou sem alimentos e com um copo de água para facilitar o trânsito do medicamento até o estômago.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

A dose será prescrita por seu médico e vai depender da indicação de uso e características individuais como idade e condições de funcionamento de seus rins.

•Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte: a dose recomendada é de 220 mg (2 cápsulas de 110 mg) uma vez ao dia. Em pacientes com comprometimento renal moderado a dose recomendada é de 150 mg ao dia (2 cápsulas de 75 mg).

•Prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia de substituição da articulação do joelho ou quadril: o tratamento deve ser iniciado por via oral dentro de 1a 4 horas após o término da cirurgia com uma
única cápsula de 110 mg e continuar com 2 cápsulas uma vez ao dia, por um total de 10 dias no caso de substituição da articulação do joelho, e por 28 a 35 dias no caso de substituição da articulação do quadril. Quando houver risco de sangramento, o médico poderá retardar o início do tratamento. Se o tratamento não for iniciado no dia da cirurgia, deve ser iniciado com 2 cápsulas uma vez ao dia.

A dose deve ser reduzida para 150 mg uma vez ao dia (2 cápsulas de 75 mg): se você tiver mau funcionamento moderado dos rins, se estiver usando amiodarona, quinidina ou verapamil. Deve-se evitar iniciar o tratamento com verapamil em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte e já tratados com Pradaxa, assim como o início simultâneo de tratamento com tais medicamentos.
Não é necessário ajustar a dose se você é idoso, exceto se houver declínio da função renal relacionado à idade (considerar a dosagem para mau funcionamento dos rins).
Se seu médico irá trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável, deverá aguardar 24 horas após a última dose antes de mudar o tratamento.

• Prevenção de derrame, migração do coágulo e redução do risco de morte em pacientes com fibrilação atrial: a dose recomendada é de 150 mg por via oral (1 cápsula) 2 vezes ao dia. O tratamento deve ser mantido por toda a vida.
Se você tiver 80 anos ou mais, a dose diária deve ser reduzida para 110 mg (1 cápsula) 2 vezes ao dia.
Não é necessário ajustar a dose se você tem mau funcionamento dos rins ou se está usando amiodarona, quinidina ou verapamil. Porém, se você tem um ou mais fatores que causam maior risco de sangramento, como 75 anos ou mais, mau funcionamento moderado dos rins, se está usando amiodarona, quinidina ou verapamil, antiplaquetários (como ácido acetilsalicílico, clopidogrel) ou tenha tido sangramento gastrointestinal, é possível que seu médico escolha a dose de 110 mg (1 cápsula) 2 vezes ao dia.
Se seu médico for trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável ou um antagonista de vitamina K, ou substituir um antagonista de vitamina K (anticoagulante oral, como varfarina) por Pradaxa, você deverá seguir estritamente as orientações do seu médico.
Considerar ainda as seguintes orientações para qualquer indicação de uso: Não é necessário ajustar a dose em relação ao peso corporal.
Se seu médico irá trocar um anticoagulante injetável por Pradaxa: Pradaxa deve ser administrado de zero a duas horas antes do horário em que a próxima dose do anticoagulante injetável seria administrada ou quando da interrupção do seu uso em caso de tratamento contínuo (por exemplo, heparina não fracionada injetável).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
No caso de prevenção de tromboembolismo após cirurgia ortopédica, continue com a próxima dose diária no mesmo horário programado. Não tome dose duplicada para substituir a dose perdida.
Na prevenção de complicações da fibrilação atrial, você pode tomar a dose esquecida até 6 horas após o horário correto; se passar mais do que 6 horas, pule a dose e continue tomando o medicamento no horário programado. Não duplique a dose seguinte para substituir a dose faltante.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Na prevenção do acidente vascular cerebral, embolia sistêmica e redução do risco de morte em pacientes com fibrilação atrial:
•Reações comuns: anemia; hemorragias (sangramentos) nasal (epistaxe), gastrintestinal (digestivo), urogenital (urinário ou dos genitais) e cutânea (na pele); dor abdominal (na barriga), diarreia, dispepsia (indigestão), náusea (enjoo).

•Reações incomuns: trombocitopenia (redução do número de plaquetas); hipersensibilidade (alergia), prurido (coceira), rash (erupções e vermelhidão na pele); hemorragias (sangramentos), incluindo intracraniana (dentro da cabeça), hematoma (acúmulo de sangue); hemoptise (escarro com sangue); disfagia (dificuldade para engolir), úlcera gastrointestinal e esofágica, gastroesofagite (inflamação do estômago e/ou do esôfago), doença do refluxo gastroesofágico (subida de conteúdo do estômago para o esôfago), vômitos, função hepática anormal (alteração de exames laboratoriais do fígado).

•Reações raras: urticária (coceira e vermelhidão); angioedema (inchaço ou edema de pele e mucosa); hemartrose (sangue nas articulações ou juntas); hemorragia (sangramento) no local de injeção/cateter/incisão, hemorragia traumática (após contusão).

Na prevenção de eventos tromboembólicos venosos em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte:
•Reação comum: função hepática anormal (alteração de exames laboratoriais do fígado).

•Reações incomuns: anemia, hipersensibilidade (alergia), hematoma, hemorragias (sangramentos) nasal (epistaxe), gastrintestinal (digestivo), cutânea (na pele), urogenital (urinário ou dos genitais), traumática (após contusão), em ferimentos e após procedimento médico; hematuria (presença de hemácias na urina); hematoma (acúmulo de sangue) após procedimento médico; hemartrose (sangue nas articulações ou juntas), diarreia, náusea (enjoo), vômitos, saída de secreção de ferida após procedimento.

•Reações raras: trombocitopenia (redução do número de plaquetas), prurido (coceira), rash (erupções e vermelhidão na pele), urticária (coceira e vermelhidão); angioedema (inchaço ou edema de pele e mucosa); hemorragia intracraniana (dentro da cabeça), hemorragias, hemoptise (escarro com sangue), dor abdominal (na barriga), dispepsia (indigestão), disfagia (dificuldade para engolir), úlcera gastrointestinal e esofágica, gastroesofagite (inflamação do estômago e/ou do esôfago), doença do refluxo gastroesofágico (subida de conteúdo do estômago para o esôfago), hemorragia no local da injeção/cateter/incisão, anemia pós-operatória; secreção sanguinolenta, drenagem de ferida e após procedimento.
Reações com frequência desconhecida para todas as indicações de uso (não foi possível calcular a frequência com base nos dados disponíveis): broncoespasmo (falta de ar) e reação anafilática (reação alérgica grave).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Doses excessivas podem aumentar o risco de sangramento. Você deve procurar auxílio médico imediatamente. Se você tiver algum sangramento ou ingerir uma dose acima da recomendada, deverá informar ao médico, que poderá descontinuar o medicamento, investigar as causas e adotar as medidas clínicas necessárias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

gica grave).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Doses excessivas de Pradaxa podem aumentar o risco de sangramento. Você deve procurar auxílio médico imediatamente. Se você tiver algum sangramento ou ingerir uma dose acima da recomendada, deverá informar ao médico, que poderá descontinuar o medicamento, investigar as causas e adotar as medidas clínicas necessárias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.