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Laboratório
PharmaciaReferência
CarboplatinaApresentação
Platamine cs (carboplatina) é apres. em cart. c/ 1 fr.-ampola de 5, 15 e
45 ml de sol. inj. estéril, c/, respectivamente, 50 mg, 150 mg e 450 mg de carboplatina.Indicações
A carboplatina, princípio ativo de Platamine® CS, faz parte da segunda geração de
derivados da cisplatina que mostram atividade antineoplásica contra uma série de
malignidades.
Platamine® CS está indicado no tratamento de estados avançados do carcinoma de ovário
de origem epitelial (incluindo tratamentos de segunda linha e paliativo em pacientes que já
tenham recebido medicamentos contendo cisplatina). Está também indicado no tratamento
do carcinoma de pequenas células de pulmão, nos carcinomas espinocelulares de cabeça e
pescoço e nos carcinomas de cérvice uterina.Contra-indicações
A administração de carboplatina está contra-indicada em pacientes com insuficiência renal
grave, mielodepressão grave e/ou com tumores localizados que sangram. Está também
contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade à carboplatina ou a outros compostos
contento platina e em pacientes grávidas ou que estejam amamentando.Advertências
Gerais
Platamine® CS (carboplatina) deve apenas ser administrado sob constante supervisão de
médicos experientes em terapia citotóxica. Monitoração cuidadosa da toxicidade é
mandatória, particularmente no caso de administração de altas doses.
A carboplatina é um fármaco altamente tóxico, com estreito índice terapêutico e é
improvável que ocorra efeito terapêutico sem alguma evidência de toxicidade.
Função da Medula Óssea
A supressão da medula óssea (leucopenia, neutropenia e trombocitopenia) é dosedependente
e é a toxicidade dose-limitante da carboplatina. Contagens de células
sanguíneas periféricas devem ser realizadas em intervalos freqüentes (por exemplo
semanalmente) em pacientes que estão recebendo carboplatina. Embora na dose
recomendada a toxicidade hematológica da carboplatina seja moderada e reversível,
mielossupressão grave (especialmente trombocitopenia) pode ocorrer em pacientes com
insuficiência renal e em pacientes que estejam concomitantemente recebendo ou que
receberam medicamentos mielosupressores ou terapia radioativa. O critério de ajuste de
dose para pacientes que apresentam mielosupressão após uma dose de carboplatina está
descrito no item “Posologia”. O nadir (efeito deteriorante máximo) para as plaquetas
verifica-se, em geral, entre os dias 14 e 21 após o tratamento inicial e, para os leucócitos,
entre os dias 14 e 28. As contagens mínimas devem ser de 50.000/mm3 para as plaquetas e
de 2.000/mm3 para os leucócitos. No caso de contagens inferiores, deve-se suspender a
terapia até que haja recuperação completa, o que ocorre normalmente em 5 a 6 semanas.
Nos casos mais graves, pode ser necessária uma transfusão sangüínea de apoio, uma vez
que a anemia é cumulativa. Como alternativa para redução da dose, a administração da
dose terapêutica total pode ser atrasada até a recuperação das contagens de neutrófilos e
plaquetas (valores maiores ou iguais a 2.000/mm3 e 100.000/mm3, respectivamente). O
tratamento da toxicidade hematológica grave pode requerer cuidados de suporte, agentes
anti-infecciosos para infecções complicadas, transfusões de produtos sanguíneos, resgate
com medula óssea autóloga, transplante de células-tronco periféricas e fatores estimulantes
de colônia.
Função Renal
A carboplatina é excretada principalmente na urina e a função renal deve ser monitorada em
pacientes que estejam recebendo este medicamento. O clearance de creatinina parece ser
a medida mais sensível para a função renal em pacientes que estão recebendo este
medicamento. O critério de ajuste de dose para pacientes que apresentam função renal
prejudicada está descrito no item “Posologia”. Diferentemente da cisplatina, a hidratação pré
e pós tratamento não são necessárias com a carboplatina, que é um fármaco que possui um
potencial de nefrotoxicidade baixo, entretanto, a terapia prévia com cisplatina ou
administração concomitante com outros fármacos nefrotóxicos (exemplo: antibióticos
aminoglicosídeos) podem aumentar o risco de nefrotoxicidade (vide “Interações
Medicamentosas”).
Sistema Nervoso Central / Funções Auditivas
Devem ser realizadas regularmente monitorações e avaliações neurológicas antes e após o
tratamento, particularmente em pacientes previamente tratados com cisplatina e em
paciente com mais de 65 anos de idade. A toxicidade neurológica periférica é geralmente
rara e brandaA carboplatina pode causar ototoxicidade cumulativa e a freqüência e
gravidade dos distúrbios auditivos aumenta nos esquemas posológicos com altas doses ou
doses repetidas, ou no caso de tratamento prévio com cisplatina (também ototóxica).
Audiogramas devem ser realizados antes do início da terapia e durante o tratamento ou
quando houver sintomas auditivos. A deterioração clinicamente importante da função
auditiva pode requerer modificações da dose ou descontinuação da terapia.
Efeitos gastrintestinais
A carboplatina pode induzir emese. A incidência e gravidade da emese pode ser reduzida
pelo pré-tratamento com antieméticos ou através da administração da carboplatina em
infusão intravenosa por 24 horas, ou como administração intravenosa em doses fracionadas
em 5 dias consecutivos ao invés de uma infusão única. Inibidores seletivos dos receptores
serotonérgicos do tipo 3 (5HT3) (exemplo: ondansetron) ou benzamidas substituídas
(exemplo: metoclopramida) podem ser particularmente efetivos, e a terapia combinada pode
ser considerada para pacientes que apresentam efeitos emetogênicos graves ou
persistentes.
Reações de hipersensibilidade
Assim como com outros compostos contendo complexos de platina, reações alérgicas à
carboplatina foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados quanto a possíveis
reações alérgicas anafilactóides, e equipamento e medicações apropriados devem estar
prontamente disponíveis para tratar tais reações (por exemplo, anti-histamínicos,
corticosteróides, epinefrina, oxigênio) sempre que Platamine® CS for administrado.
Mutagenicidade e carcinogenicidade
Estudos em animais demonstraram que a carboplatina é mutagênica e teratogênica. A
carboplatina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Não foi
estudado o potencial carcinogênico da carboplatina, embora compostos com mecanismo de
ação semelhante tenham sido relatados como carcinogênicos.
Efeitos Imunossupressores / Aumento da suscetibilidade a infecções
Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por
agentes quimioterápicos incluindo carboplatina, pode resultar em infecções sérias ou fatais.
Vacinação com vacinas atenuadas deve ser evitada em pacientes recebendo Platamine®
CS. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas
vacinas pode ser diminuída.
Uso em Crianças
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças.
Uso em Idosos
Dos 789 pacientes inicialmente tratados no estudo de terapia combinada (NCIC e SWOG),
395 pacientes foram tratados com carboplatina em combinação com a ciclofosfamida.
Destes, 141 tinham mais que 65 anos de idade e 22 deles tinham 75 anos ou mais. Neste
estudo a idade não foi um fator prognóstico de sobrevivência. Em relação à segurança,
pacientes idosos tratados com a carboplatina estavam mais propensos a desenvolver
trombocitopenia grave quando comparados aos pacientes mais jovens. Em dados
combinados de 1942 pacientes (414 com 65 anos ou mais) que receberam a carboplatina
como agente único para diferentes tipos de tumores, uma incidência similar dos eventos
adversos foi observada nos pacientes com 65 anos ou mais e em pacientes com idade
inferior a 65 anos. Outras experiências de relatos clínicos não identificaram respostas
diferentes entre os pacientes idosos e os mais jovens, mas a sensibilidade maior de alguns
pacientes idosos não pode ser descartada. A função renal deve ser considerada na seleção
da dose da carboplatina devido à função renal dos idosos muitas vezes estar diminuída
(vide “Posologia”).Uso na gravidez
A carboplatina pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas.
Platamine® CS deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas em situações de risco de
morte ou diante da impossibilidade de uso de medicamentos seguros ou quando outros
medicamentos são ineficazes.
Caso Platamine® CS seja utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante
o tratamento, a paciente deverá ser alertada sobre os riscos potenciais para o feto. As
mulheres em idade fértil devem ser alertadas a evitar a gravidez durante o tratamento com
Platamine® CS.
Platamine® CS é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeita de
gravidez.
Uso durante a Lactação
Não está claramente estabelecido se a carboplatina ou seus metabólitos contendo platina
são excretados no leite materno. No entanto, devido ao risco potencial de reações adversas
sérias em lactentes caso o fármaco passe para o leite, a amamentação deve ser
descontinuada durante a terapia.Interações medicamentosas
Platamine® CS (carboplatina) é, na maioria das vezes, utilizado em combinação com
fármacos antineoplásicos que possuem efeitos citotóxicos similares. Nessas circunstâncias,
é provável a ocorrência de toxicidade aditiva. O uso concomitante de Platamine® CS e
outros agentes mielossupressores ou radioterapia pode potencializar a toxicidade
hematológica.
Uma incidência aumentada de vômitos tem sido relatada quando a carboplatina e outros
fármacos emetogênicos são administrados concomitantemente ou quando a carboplatina é
administrada a pacientes recebendo terapia emetogênica prévia.
A administração concomitante de carboplatina e aminoglicosídeos resulta em risco
aumentado de nefrotoxicidade e/ou ototoxicidade, e os fármacos devem ser utilizados
concomitantemente com cautela. O uso de outros fármacos nefrotóxicos resulta em
potencialização dos efeitos renais pela carboplatina.
A carboplatina interage com o alumínio levando à formação de um precipitado preto de
platina e perda da potência. Kits de infusão intravenosa, agulhas, cateteres e seringas
contendo alumínio não devem ser utilizados para administração.Reações adversas / Efeitos colaterais
Mielodepressão: é o efeito adverso mais comum limitante da dose. Relatou-se leucopenia
em 55% dos pacientes, trombocitopenia em 62% dos pacientes e anemia em até 59% dos
pacientes, mais graves em pacientes previamente tratados (principalmente com a
cisplatina) e em pacientes com a função renal prejudicada. Pacientes em mau estado geral
também apresentaram maior leucopenia e trombocitopenia. Quando a carboplatina é
utilizada como terapia única, a toxicidade é, em geral, reversível e não cumulativa, embora
nos casos mais graves possa ser necessário recorrer a terapia transfusional. Tem sido
observada anemia com taxa de hemoglobina abaixo de 11 g/dl em 71% dos pacientes com
valores basais normais. A incidência de anemia aumenta com o aumento da exposição à
carboplatina.
Nefrotoxicidade: manifesta-se por redução do clearance da creatinina, aumento dos níveis
séricos de creatinina e nitrogênio uréico e elevação do ácido úrico. Esses efeitos são
geralmente leves e reversíveis em cerca de metade dos pacientes.
Efeitos gastrintestinais: náuseas e vômitos podem surgir entre 6 e 12 horas após a
administração e geralmente desaparecem dentro de 24 horas. Deve-se utilizar medicação
anti-emética para o controle adequado desses efeitos. Tem-se relatado também a ocorrência
de dor, diarréia e constipação.
Hepatotoxicidade: foram relatadas anormalidades nos testes de função hepática em até
30% dos pacientes tratados com carboplatina. Tais alterações são geralmente transitórias e
desaparecem espontaneamente. Alterações significativas nos testes de função hepática
ocorreram em um número limitado de pacientes que receberam doses elevadas de
carboplatina para transplante autólogo de medula óssea.
Ototoxicidade: tinidos e perda de audição na faixa superior de freqüência. Distúrbios
auditivos podem persistir ou piorar durante a terapia com carboplatina.
Reações alérgicas: há relatos de reações de hipersensibilidade em menos de 2% dos
pacientes. Foram observados erupção eritematosa, febre, prurido, urticária,
broncoespasmos raros e hipotensão. Reações do tipo anafilática têm ocorrido minutos após
a administração do fármaco.
Neurotoxicidade: neuropatias periféricas foram relatadas em 4% dos pacientes tratados
com carboplatina, manifestadas principalmente como parestesias e diminuição dos reflexos
do tendão. Parestesias pré-existentes (especialmente se relacionadas com tratamento prévio
com cisplatina) podem agravar-se durante o tratamento com carboplatina (ver
Advertências). Foram também relatados distúrbios sensoriais (inclusive distúrbios
visuais e alterações do paladar) e sintomas do Sistema Nervoso Central.
Distúrbios eletrolíticos: há relatos de hiponatremia precoce e diminuição nos níveis
séricos de magnésio, cálcio, sódio e potássio, embora não suficientemente grave para
produzir sintomas clínicos.
Outros: alopécia (2%), astenia (8%), sintomas semelhantes à gripe (1%) e reações no local
da injeção (< 1%). Efeitos adversos sobre os sistemas respiratório, cardiovascular e
genitourinário, da mucosa, cutâneos e músculo-esquéleticos ocorreram em menos de 5%
dos pacientes. Embora tenha ocorrido óbito por complicações cardiovasculares
(insuficiência cardíaca, embolia, acidente vascular cerebral) em menos de 1% dos
pacientes, não está claro se estava relacionado à quimioterapia ou às condições gerais do
paciente. Houve casos raros de síndrome hemolítica-urêmica.Posologia
Platamine cs (carboplatina) deve ser utilizada apenas por via intravenosa. A dose
recomendada para adultos que não tenham sido anteriormente tratados e com função renal
normal, é de 400 mg/m2 administrados por infusão intravenosa única num período de 15 a
60 minutos. O tratamento não deve ser repetido antes de 4 semanas. Em pacientes de
grupos de risco, tais como aqueles sob terapia mielodepressora prévia, com mau estado
geral ou pacientes idosos, pode ser necessário reduzir a dose inicial em cerca de 20 a 25%.
Recomenda-se a determinação do nadir hematológico através de contagens sangüíneas
semanais, para o ajuste de doses subseqüentes e estabelecimento do esquema terapêutico
com carboplatina.
Pacientes com função renal alterada:
Como a carboplatina é excretada pelo rim e é nefrotóxica, a dose ótima deve ser
determinada pela avaliação freqüente do nadir hematológico e da função renal. Pacientes
com clearance de creatinina abaixo de 60 ml/min têm um risco aumentado de
mielodepressão grave. Em pacientes com função renal prejudicada que receberam
carboplatina como agente único, a incidência de leucopenia grave, neutropenia ou
trombocitopenia se manteve em cerca de 25% quando foram utilizadas as seguintes doses:
Clearance basal Dose de Carboplatina
de Creatinina no Dia 1
41-59 ml/min
16-40 ml/min
250 mg/m2
200 mg/m2
Não há dados suficientes disponíveis para pacientes com função renal gravemente
prejudicada (clearance de creatinina abaixo de 15 ml/min) que permitam recomendações
de dose nesses casos. As doses recomendadas acima se aplicam ao ciclo inicial de
tratamento; doses subseqüentes devem ser ajustadas de acordo com a tolerabilidade do
paciente e com o grau de mielodepressão.
Dose para crianças: Não há informações suficientes que permitam recomendações
posológicas específicas.
Terapia concomitante: A carboplatina tem sido utilizada concomitantemente com outros
fármacos antineoplásicos e a posologia varia de acordo com o protocolo adotado. Deve-se
realizar os ajustes de dose necessários, de acordo com o esquema posológico utilizado e
com os resultados da monitorização hematológica.
ADMINISTRAÇÃO:
A CARBOPLATINA INTERAGE COM O ALUMÍNIO CONSTITUINTE DE AGULHAS,
SERINGAS E CATÉTERES, LEVANDO À FORMAÇÃO DE UM PRECIPITADO E/OU
PERDA DA POTÊNCIA. NÃO SE DEVE, PORTANTO, UTILIZAR MATERIAIS
CONTENDO PARTES DE ALUMÍNIO QUE POSSAM ENTRAR EM CONTATO COM
CARBOPLATINA NA SUA PREPARAÇÃO OU ADMINISTRAÇÃO.
Antes de sua administração, esse produto pode ser diluído com solução glicosada a 5%
para infusão, numa concentração de 0,1 mg/ml. Platamine cs (carboplatina) não contém
qualquer tipo de conservante. O produto é acondicionado em frascos-ampola para dose
única e deve-se descartar qualquer resíduo não utilizado. Para reduzir o risco de
contaminação microbiana, recomenda-se que a diluição do produto para infusão seja
realizada imediatamente antes do uso e que o procedimento de infusão se inicie o mais
rapidamente possível após a preparação da solução. A infusão deve ser completada dentro
de 24 horas após a preparação e qualquer resíduo deve ser descartado.Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacodinâmico: a carboplatina é um agente antineoplásico composto de platina.
Mecanismo de ação: a carboplatina se liga ao DNA através de ligações cruzadas nas duas
cadeias, alterando a configuração da hélice e inibindo sua síntese. O efeito é provavelmente
independente do ciclo.
Propriedades farmacodinâmicas: a carboplatina é um composto de platina, cis-diamina (1,1-
ciclobutano-dicarboxil) platina, com efeito antineoplásico. As propriedades bioquímicas são
similares às da cisplatina.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: Após dose única por via intravenosa, sob infusão por 60 minutos, a concentração
plasmática de platina total e platina livre (ultra filtrada) apresenta redução bifásica conforme
cinética de primeira ordem. A meia-vida inicial da platina livre é da ordem de magnitude de 1
a 2 horas e a meia-vida final é de 3 a 6 horas. A platina total tem a mesma meia-vida inicial,
enquanto que a meia-vida final é mais baixa (aproximadamente 24 horas). Uma relação
aproximadamente linear entre a dose (na área de 300 – 500 mg/m2) e a AUC plasmática de
platina total e livre é atingida. Repetidas doses de carboplatina durante 4 dias consecutivos
não causam acúmulos de platina no plasma. Após 24 horas da administração da dose, 85%
da platina plasmática está ligada a proteínas.
Distribuição: o volume de distribuição para carboplatina é de 16 litros.
Eliminação: a carboplatina é excretada principalmente através da urina, na qual 30% da
dose é secretada inalterada. Em pacientes com clearance de creatinina de 60 mL/min ou
mais, 65% e 70% da dose é recuperada após 12 e 24 horas respectivamente. O clearance
total da carboplatina é de 4,4 litros/hora.
Dados de segurança pré-clínicos
A DL50 da carboplatina intravenosa é de 150 e 61 mg/kg para camundongos e ratos
respectivamente e acima de 31,1 mg/kg para cães. Os principais órgãos atingidos após
administração única foram sistema hematolinfopoiético, rins e trato gastrintestinal. Efeitos
tóxicos após repetidas doses foram investigados em camundongos, ratos e cães. Os
principais órgãos atingidos foram sistema hematolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins,
fígado e órgãos reprodutivos de ambos machos e fêmeas.
O tratamento de ratos, machos e fêmeas, com carboplatina intravenosa antes do
acasalamento e até a implantação, causou aumento da letalidade fetal e diminuição de fetos
vivos. O tratamento de ratas grávidas com carboplatina intravenosa durante a organogenese
(dias 7 – 17) causou retardo no desenvolvimento e crescimento fetal e crescimento pósnatal
lento. O tratamento sem interrupção de ratas a partir do 17º dia de gravidez, passando
pelo período de amamentação, até o desmame, não causou qualquer efeito no nascimento,
na viabilidade ou no desenvolvimento da prole.
Carboplatina apresentou-se genotóxica na maioria dos testes in vitro e in vivo que foram conduzidos.
Estudos de toxicidade demonstraram que o extravasamento da injeção causa necrose tissular.Modo de usar
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com
emprego específico em neoplasias malignas e deve ser manipulado apenas por
pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico
assistente, conforme necessário.Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Uso em Crianças
Não há informações suficientes que permitam recomendações posológicas específicas.
Uso em Idosos
Dos 789 pacientes inicialmente tratados no estudo de terapia combinada (NCIC e SWOG),
395 pacientes foram tratados com carboplatina em combinação com a ciclofosfamida.
Destes, 141 tinham mais que 65 anos de idade e 22 deles tinham 75 anos ou mais. Neste
estudo a idade não foi um fator prognóstico de sobrevivência. Em relação à segurança,
pacientes idosos tratados com a carboplatina estavam mais propensos a desenvolver
trombocitopenia grave quando comparados aos pacientes mais jovens. Em dados
combinados de 1942 pacientes (414 com 65 anos ou mais) que receberam a carboplatina
como agente único para diferentes tipos de tumores, uma incidência similar dos eventos
adversos foi observada nos pacientes com 65 anos ou mais e em pacientes com idade
inferior a 65 anos. Outras experiências de relatos clínicos não identificaram respostas
diferentes entre os pacientes idosos e os mais jovens, mas a sensibilidade maior de alguns
pacientes idosos não pode ser descartada. A função renal deve ser considerada na seleção
da dose da carboplatina devido à função renal dos idosos muitas vezes estar diminuída
(vide “Posologia”).Armazenagem
Platamine® CS deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25°C), protegido
da luz. Não congelar.Informações
O medicamento é de uso único e qualquer
solução não utilizada deve ser devidamente descartada.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use
medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para a saúde.
A carboplatina interage com o alumínio constituinte de agulhas, seringas e cateteres,
levando à formação de um precipitado e perda da potência. Não se deve, portanto,
utilizar materiais contendo partes de alumínio que possam entrar em contato com
carboplatina na sua preparação ou administração.
Platamine® CS não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.tes de alumínio que possam entrar em contato com
carboplatina na sua preparação ou administração.
Platamine® CS não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
