As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Apresentação
USO ADULTO
Uso transdérmico
Caixas com 8 sistemas terapêuticos trandérmicos.
Um sistema ESTRAGEST TTS (25/125) contém 5 mg de estradiol (E2) e 15 mg de acetato de noretisterona (NETA), liberando 25 mcg e 125 mcg por dia, respectivamente.
Excipientes: etanol, hidroxipropilcelulose, polietileno tereftalato, co-polímero de etilenovinilacetato, parafina líquida, poliisobutileno e cobertura de silicone na parte interna da película protetora (removida antes do adesivo ser utilizado).Indicações
ESTRAGEST TTS é indicado nas seguintes condições:
• Tratamento de sintomas da deficiência de estrógeno em mulheres na pós-menopausa com
útero íntegro (por ex.: ondas de calor, distúrbios do sono e atrofia urogenital, assim como
alterações de humor).
• Prevenção de osteoporose em mulheres na pós-menopausa com o útero íntegro.
ESTRAGEST TTS é indicado apenas para mulheres há no mínimo 2 anos na pós-menopausa.Contra-indicações
ESTRAGEST TTS não deve ser utilizado por mulheres com qualquer uma das seguintes
condições:
• Suspeita de ou câncer de mama conhecido;
• Suspeita de ou neoplasia dependente de estrógeno conhecida, incluindo câncer do
endométrio;
• Sangramento vaginal anormal não diagnosticado;
• Doença hepática grave;
• História de ou tromboembolismo venoso (TEV) corrente (ex.: trombose venosa profunda,
embolia pulmonar);
• Distúrbio trombofílico conhecido ou trombofletibe;
• História de ou doença tromboembólica arterial corrente (ex.: doença cardíaca coronariana,
acidente vascular cerebral);
• Porfiria;
• Hipersensibilidade conhecida a estrógenos, progestágenos ou a qualquer outro componente
de ESTRAGEST TTS;
• Suspeita de ou gravidez conhecida;
• Amamentação.
Este medicamento é contra-indicado para crianças.Advertências
Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar
sangramentos intermenstruais severos.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.
Osteoporose
Ao se iniciar TRH para prevenção de osteoporose, uma cuidadosa consideração deve ser feita
quanto aos benefícios versus riscos para o indivíduo. Terapias alternativas devem ser
consideradas se os riscos superarem os benefícios. É recomendada uma reavaliação periódica
para a continuação do tratamento.
Sensibilização por contato
Sabe-se que ocorre sensibilização de contato com todas as aplicações tópicas. Embora seja
extremamente rara, mulheres que desenvolvam sensibilização de contato a qualquer um dos
componentes do adesivo devem ser alertadas da possibilidade de reação de hipersensibilidade
grave com a exposição contínua ao agente causador.
Doenças cardiovasculares
A TRH não deve ser utilizada para prevenção de doenças cardiovasculares.
Amplos ensaios clínicos (Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher e estudo do Coração e
Reposição Estrógeno/Progestágeno) mostraram um aumento do risco de eventos
cardiovasculares com os produtos de TRH combinados utilizados nesses estudos (vide Estudos
de Eficácia).
O Estudo da Iniciativa da Mulher (WHI) é um ensaio clínico randomizado conduzido, com
combinação oral contínua de estrógenos eqüinos conjugados (EEC) e acetato de
medroxiprogesterona (MPA) com acompanhamento médio de 5,2 anos. No ensaio WHI, o
excesso de risco absoluto de doenças cardíacas coronarianas teve um adicional de 7 casos por
10.000 pessoas (37 versus 30) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi de 1,29.
Além disso, o estudo WHI mostrou um aumento na incidência de acidente vascular cerebral. O
excesso de risco absoluto em mulheres tratadas com TRH teve um adicional de 8 casos por
10.000 pessoas (29 versus 21) e o risco relativo foi de 1,41.
O Estudo do Coração e Reposição Estrógeno/Progestágeno (HERS), que é um estudo clínico
controlado para prevenção secundária em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca
documentada conduzida com EEC e MPA, mostrou um aumento no risco de eventos
cardiovasculares no primeiro ano de uso e nenhum benefício cardiovascular após esse período.
Para produtos transdérmicos de TRH com estrógeno-progestágeno combinados, não há estudos
randomizados controlados avaliando dados do uso de TRH associado ao risco de morbidade ou
mortalidade cardiovascular, ou acidente vascular cerebral. Portanto, não há dados que sustentem
a conclusão de que a freqüência de eventos cardiovasculares e acidente vascular cerebral é
diferente com o uso de ESTRAGEST TTS.
Tromboembolismo venoso
A terapia de reposição hormonal (TRH) com estrógeno apenas ou com estrógeno-progestágeno
está associada ao aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV),
por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
Dois estudos randomizados controlados (WHI e HERS) e estudos epidemiológicos encontraram
um risco 2 a 3 vezes maior para usuárias comparados com não-usuárias de TRH.
O estudo WHI (vide Doenças cardiovasculares) mostrou um aumento na incidência de embolia
pulmonar. O excesso de risco absoluto teve um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas (15
versus 7) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi de 2,13.
Esse aumento de risco é encontrado somente em usuárias atuais de terapia de reposição
hormonal e não persiste em usuárias anteriores. Este risco é maior nos primeiros anos de terapia
comparado com os anos seguintes.
Para não usuárias, é estimado que o número de casos de TEV que ocorre após um período de 5
anos é de 3 por 1000 mulheres entre 50-59 anos de idade e 8 por 1000 mulheres entre 60-69
anos de idade. É estimado que na saúde da mulher que faz uso de TRH por 5 anos, o número
adicional de casos de TEV seria entre 2 e 6 por 1000 mulheres entre 50-59 anos de idade e entre
5 e 15 por 1000 mulheres entre 60-69 anos de idade.
A relação risco/benefício deve ser avaliada cuidadosamente em consulta com a paciente ao se
prescrever TRH a mulheres com fator de risco para ocorrência de TEV, não mencionado em
contra-indicações.
Em geral, os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem histórico pessoal ou familiar
(ocorrência de TEV em parente direto relativamente com pouca idade pode indicar predisposição
genética) de doença tromboembólica, obesidade acentuada (índice de massa corpórea > 30
kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). O risco de TEV também aumenta com a idade. Não
há consenso sobre o possível papel das veias varicosas na TEV.
Um histórico de abortos espontâneos recorrentes deve ser investigado para excluir predisposição
trombofílica. Em mulheres nas quais este diagnóstico é confirmado, o uso de TRH é considerado
contra-indicado.
O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com imobilização por longos períodos,
cirurgia eletiva de grande porte ou pós-traumática ou trauma maior. Em mulheres em terapia de
reposição hormonal (TRH), deve-se ter cautela com medidas profiláticas para prevenir o
Tromboembolismo venoso seguido de cirurgia. Dependendo da natureza do evento e da duração
da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH muitas semanas antes, se
possível. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher tenha mobilidade completa.
As mulheres devem ser alertadas para contatar seus médicos imediatamente, se vierem a
perceber um sintoma potencial de tromboembolismo (por exemplo, inchaço dolorido de uma
perna, dor repentina no peito e dispnéia).
Se ocorrer o desenvolvimento de tromboembolismo venoso após o início da terapia, o
medicamento deve ser descontinuado.
Câncer de mama
Estudos randomizados controlados e estudos epidemiológicos relataram um aumento no risco de
câncer de mama em mulheres utilizando TRH. Mulheres utilizando TRH combinada de estrógenoprogestágeno
têm um risco possivelmente maior quando comparado com mulheres que utilizam
estrógenos não opostos. O excesso de risco de câncer de mama aumenta com a duração da
ingestão de TRH estrógeno apenas e estrógeno-progestágeno combinados.
Há evidências surgindo do estudo WHI (ver Doenças cardiovasculares) que mostram um excesso
de risco absoluto de câncer de mama invasivo, um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas (38
versus 30) em mulheres tratadas com TRH e um risco relativo de 1,26.
Uma meta-análise re-analisou 51 estudos epidemiológicos conduzidos entre os anos de 1970 e
inícios de 1990. A incidência cumulativa de câncer de mama entre os 50 e 70 anos em não
usuárias de TRH é aproximadamente 45 por 1.000 mulheres. O número em excesso cumulativo
de câncer de mama diagnosticado por 1.000 mulheres que iniciaram o uso de TRH à idade de 50
a 70 anos e utilizaram-na por 5, 10 e 15 anos, são estimadas por serem 2, 6 e 12
respectivamente.
O número de casos adicionais de câncer de mama é, em geral, similar para mulheres que
iniciaram a TRH, apesar da idade com que iniciaram o tratamento (entre 45 e 65 anos).
O excesso de risco parece voltar aos valores basais no curso de aproximadamente 5 anos após a
suspensão do tratamento.
Para produtos de TRH transdérmicos estrógeno-progestágeno combinados, não há grandes
ensaios clínicos randomizados que avaliaram o uso de TRH associado com o câncer de mama.
Portanto, não há dados que sustentem a conclusão de que a freqüência de câncer de mama é
diferente com o uso de ESTRAGEST TTS.
Câncer endometrial
O risco de câncer endometrial em usuárias de estrógenos não opostos que têm o útero íntegro é
maior do que em não usuárias e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrógeno. O maior risco parece estar associado com o uso prolongado. Tem sido demonstrado
que terapia adequada concomitante com progestágeno, reduz a incidência de hiperplasia
endometrial e portanto, o risco potencial de carcinoma endometrial associado com o uso
prolongado de terapia estrogênica.
Câncer ovariano
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso prolongado de estrógenos não opostos em mulheres
histerectomizadas foi associado com um risco aumentado de câncer ovariano. Não é certo que o
uso em longo prazo de TRH combinada (estrógenos e progestágenos) confere um risco
diferenciado daqueles produtos TRH apenas com estrógeno.
Demência
Em um estudo randomizado placebo-controlado da WHIMS (Womens Health Initiative Memory
Study), mulheres de 65 anos ou mais velhas (média de 71 anos de idade) tratadas com
combinação oral contínua de estrógenos eqüinos conjugados (EEC) e acetato de
medroxiprogesterona (MPA) com acompanhamento médio de 4 anos, apresentaram um risco 2
vezes aumentado de provável desenvolvimento de demência. O excesso de risco absoluto da
provável demência foi de um adicional de 23 casos por 10.000 pessoas (45 versus 22) em
mulheres tratadas com EEC/MPA e o risco relativo foi de 2,05.
Uma vez que apenas mulheres acima de 65 anos foram incluídas no estudo, não se sabe se estes
achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa.
Para produtos transdérmicos combinados estrógenos-progestágenos, não há muitos estudos
clínicos randomizados que avaliem o risco de demência associada à TRH. Portanto, não há dados
que suportem a conclusão de que a freqüência de provável demência é diferente com o uso de
ESTRAGEST TTS.
Precauções
Antes de se iniciar ou restabelecer a TRH, deve-se avaliar o histórico médico completo pessoal e
familiar e exame físico (incluindo pélvis e mama) deve ser realizado (vide itens Contra-indicações
e Advertências). Durante o tratamento, exames periódicos de adaptação à freqüência e natureza
do tratamento são recomendados para cada mulher individualmente. Uma avaliação cuidadosa
dos riscos e benefícios deve ser feita periodicamente em mulheres tratadas com TRH e a
necessidade dessa TRH deve ser reavaliada periodicamente.
As mulheres devem ser alertadas que alterações das mamas devem ser relatadas para seus
médicos ou enfermeiras. Investigações, incluindo mamografia, devem ser realizadas de acordo
com as práticas dos exames médicos atualmente aceitos e adaptadas às necessidades clínicas
de cada mulher em particular.
Considerações devem ser feitas para a menor dose e duração mais curta de uso.
Em todos os casos de sangramento vaginal persistente não diagnosticado ou pequena perda
sanguínea, devem-se tomar condutas diagnósticas adequadas, incluindo amostragem endometrial
se indicado, para excluir anormalidade e o tratamento deve ser reavaliado.
Mulheres histerectomizadas que necessitem terapia hormonal pós-menopausa, devem receber
TRH de estrógeno em monoterapia, a menos que seja indicado o contrário (ex.: endometriose).
Se qualquer uma das seguintes condições estão presentes ou ocorreram anteriormente (incluindo
gravidez ou tratamento hormonal anterior), a mulher deve ser monitorada de perto, em particular:
leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose, distúrbios tromboembólicos, falência cardíaca,
hipertensão, distúrbios hepáticos (por ex.: adenoma hepático), distúrbios da função renal, diabetes
mellitus com ou sem envolvimento vascular, colelitíase, enxaqueca ou cefaléia severa, lúpus
eritematoso sistêmico, hiperplasia endometrial, asma, epilepsia, otosclerose, doença na vesícula
biliar, icterícia relacionada à terapia com estrógeno e prurido. Deve-se levar em consideração que
estas condições podem reaparecer ou serem agravadas durante o tratamento com estrógenos.
Deve ser recomendado cuidado quando fatores de riscos para tumores dependentes de
estrógenos (por ex.: parentes de primeiro grau que já tiveram câncer de mama) estão presentes.
Se a piora de qualquer uma das condições acima mencionadas durante a TRH for diagnosticada
ou suspeitada, os benefícios e riscos do uso de TRH devem ser reavaliados em bases individuais.
A terapia deve ser interrompida nas seguintes situações: icterícia ou deterioração da função
hepática, aumento significativo da pressão sanguínea, novo início de cefaléia tipo enxaqueca e
gravidez, ou no desenvolvimento de uma das condições descritas em Contra-indicações.
Estrógenos podem causar retenção de líquidos e, sendo assim, mulheres com disfunção cardíaca
ou renal, devem ser cuidadosamente monitoradas.
Mulheres com hipertrigliceridemia devem ser acompanhadas de perto durante a TRH, já que
casos raros de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos causando pancreatite foram
relatados na terapia oral com estrógenos nessas mulheres.
Embora as observações até o momento indiquem que os estrógenos, incluindo o estradiol
transdérmico, administrados em associação a baixas doses de progestágeno transdérmico, não
comprometem o metabolismo de carboidratos, mulheres diabéticas devem ser monitoradas
durante o início da terapia até que novas informações estejam disponíveis.
As mulheres devem ser advertidas que ESTRAGEST TTS não é um método contraceptivo, nem
irá restaurar a fertilidade.Uso na gravidez
O estradiol enquadra-se na categoria X e o acetato de noretisterona enquadra-se na categoria D
de risco na gravidez.
Portanto, ESTRAGEST TTS não deve ser usado durante a gravidez, ou por mulheres que possam
engravidar durante o tratamento. Ambos, estrógenos e progestágenos podem causar dano ao feto
quando administrados em mulheres grávidas.
ESTRAGEST TTS não deve ser usado durante a amamentação. Estrógenos ou progestágenos
são excretados no leite materno e podem reduzir sua produção.Interações medicamentosas
O metabolismo de estrógenos e progestágenos pode ser aumentado pelo uso concomitante de
substâncias conhecidas por induzir enzimas que metabolizam as drogas, especialmente enzimas
do citocromo P450, como os anticonvulsivantes (por ex.: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina),
meprobamato, fenilbutazona e antiinfecciosos (por ex.: rifampicina, rifabutina, nevirapina,
efavirenz).
Deve-se ter cautela se a paciente está recebendo inibidores de protease (por ex.: ritonavir e
nelfinavir), que são conhecidos por serem fortes inibidores de enzimas do citocromo P450, e
entretanto apresentam propriedades de indução quando usados concomitantemente com
hormônios esteroidais.
Preparações herbais contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o
metabolismo de estrógenos e progestágenos.
Clinicamente o aumento do metabolismo de estrógenos e progestágenos podem levar a uma
redução do efeito e alterações no perfil do sangramento uterino.
Com a administração de TRH transdérmica, o efeito de primeira passagem no fígado é evitado, e,
conseqüentemente, estrógeno e progestágeno aplicados por via transdérmica podem ser menos
afetados por indutores enzimáticos que os hormônios orais.Reações adversas / Efeitos colaterais
Os efeitos adversos apresentados por mulheres que utilizaram ESTRAGEST TTS em estudos
clínicos controlados demonstraram perfil semelhante aos associados a outros produtos
transdérmicos de TRH.
Estimativas de freqüência: Muito comuns >= 10%; Comuns >= 1 a < 10%; Incomuns >= 0,1% a < 1%;
Raros >= 0,01 a < 0,1%; Muito raros < 0,01%.
Distúrbios do sistemanervoso central Comum: cefaléia. Incomum: tontura.
Distúrbios cardiovasculares Incomum: palpitação.
Raros: distúrbios tromboembólicos, exacerbação de veias varicosas e
aumento da pressão arterial.
Distúrbios gastrintestinais Comuns: náuseas e cólicas abdominais.
Incomum: distensão abdominal.
Muito raros: disfunção hepática assintomática e icterícia colestática.
Pele e tecidos subcutâneos Muito comuns: eritema transitório e irritação no local de aplicação com
ou sem prurido.
Muito raros: dermatite alérgica de contato; pigmentação pósinflamatória
reversível; prurido generalizado e exantema.
Distúrbios da mama e
sistema reprodutivo
Muito comum: desconforto nas mamas.
Comuns: sangramento, pequena perda de sangue e hiperplasia
endometrial.
Incomum: câncer da mama.
Distúrbios gerais e condições
no local de aplicação
Incomum: edema e/ou alteração de peso, dor nas pernas (1).
Muito raro: reações anafilactóides (2).
(1) não relacionada à doença tromboembólica e geralmente passageira, com 3 a 6 semanas de
duração.
(2) algumas das mulheres tinham histórico anterior de alergia ou distúrbios alérgicos.
Outras reações adversas foram relatadas em associação com alguns tratamentos
estrógenos-progestágenos:
• neoplasma estrógeno-dependente, benigno ou maligno, por ex.: câncer endometrial;
• acidente vascular cerebral;
• infarto do miocárdio;
• demência.Posologia
Adultos e idosos
A Terapia de Reposição Hormonal (TRH) envolvendo terapia associada de estrógenoprogestágeno
apenas deve ser continuada a medida que os benefícios superem os riscos para o
indivíduo.
Início da Terapia
Mulheres na pós-menopausa que ainda não estão recebendo terapia estrógeno-progestágeno
podem iniciar o uso de ESTRAGEST TTS quando necessário.
Mulheres que já estão recebendo terapia seqüencial estrógeno-progestágeno devem concluir o
atual ciclo de terapia antes de iniciar o uso de ESTRAGEST TTS. Normalmente ocorre
sangramento no final do ciclo de terapia seqüencial, e o primeiro dia desse sangramento seria o
apropriado para iniciar a terapia com ESTRAGEST TTS.
Regime de ESTRAGEST TTS
ESTRAGEST TTS proporciona uma terapia contínua, combinada de estrógeno e progestágeno
para mulheres com o útero íntegro.
O adesivo é aplicado duas vezes por semana, por exemplo, o adesivo deve ser trocado a cada 3 a
4 dias.
Em algumas mulheres pode ocorrer sangramento irregular ou pequenas perdas de sangue
durante os primeiros meses da terapia com ESTRAGEST TTS. Na maioria das mulheres ocorre
amenorréia após 3 meses de tratamento com ESTRAGEST TTS. Em algumas mulheres,
sangramento ou pequenas perdas de sangue (spotting) podem ocorrer raramente, porém será
aceitável. Se, a qualquer momento, o sangramento ou as pequenas perdas de sangue forem
inaceitáveis, ESTRAGEST TTS deverá ser descontinuado.
Crianças
ESTRAGEST TTS não deve ser utilizado em crianças.Superdosagem
Em decorrência do modo de administração, é improvável a ocorrência de superdose por estradiol ou NETA, mas pode ser rapidamente revertida pela remoção do adesivo.Características farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: Progestágenos e estrógenos, em combinação fixa (Código ATC:
G03FA01).
estradiol
Da mesma forma que todos os hormônios esteroidais, os estrógenos exercem seus efeitos
metabólicos em nível intracelular. Nas células dos órgãos-alvo, os estrógenos interagem com um
receptor específico para formar um complexo que modula a transcrição gênica e a subseqüente
síntese de proteínas. Estes receptores foram identificados em vários órgãos, como hipotálamo,
hipófise, vagina, uretra, útero, mamas e fígado, e em osteoblastos.
O estradiol, que da menarca à menopausa é produzido principalmente pelos folículos ovarianos, é
o estrógeno mais ativo. É, em grande parte, responsável pelo desenvolvimento e manutenção do
sistema urogenital feminino e das características sexuais secundárias. Após a menopausa,
quando os ovários cessam sua função, somente pequenas quantidades de estradiol ainda são produzidas pela aromatização da androstenediona e, em menor escala, da testosterona pela
enzima aromatase, dando origem à estrona e ao estradiol, respectivamente. A estrona é
posteriormente transformada em estradiol pela enzima 17 beta-hidroxiesteróide desidrogenase. As
duas enzimas estão presentes nos tecidos adiposo, hepático e muscular.
Em muitas mulheres, a suspensão da produção do estradiol ovariano resulta em sintomas
vasomotores, como ondas de calor, distúrbios do sono e atrofia progressiva do sistema urogenital.
Esses distúrbios podem ser resolvidos, em grande parte, pela terapia de reposição estrogênica.
Também se demonstrou que a terapia de reposição hormonal ou estrógenos são eficazes na
prevenção da diminuição da espessura da pele observada após a menopausa.
A deficiência de estrógenos desempenha papel principal nas patogêneses de perda óssea em
mulheres na pós-menopausa. Está bem estabelecido que a terapia de reposição estrogênica
previne a perda óssea da pós-menopausa, especialmente se iniciada logo no início da
menopausa. Existem dados epidemiológicos consideráveis mostrando uma associação inversa
entre o uso de estrógenos e a redução de fraturas causadas pela osteoporose.
acetato de noretisterona
O acetato de noretisterona (NETA) é um potente progestágeno que mimetiza os efeitos biológicos
da progesterona endógena. Hidrolisa-se na pele a noretisterona (NET) que é o hormônio ativo na
circulação.
A progesterona reduz o número de receptores de estradiol em órgãos-alvo e induz a enzima 17
beta-hidroxiesteróide-desidrogenase que oxida localmente o estradiol em metabólito estrogênico
menos potente, a estrona.
Um dos principais órgãos-alvo dos progestágenos é o útero. Em mulheres na pré e na pósmenopausa
que recebem a TRH cíclica, os progestágenos induzem a transformação secretora do
endométrio estimulado por estrógeno, que então descama.
Na maioria das pacientes, o NETA administrado por via transdérmica é eficaz em doses mais
baixas do que as utilizadas por via oral, em decorrência da ausência do metabolismo de primeira
passagem.Resultados de eficácia
A administração de ESTRAGEST TTS por 24 meses resultou em um aumento altamente
significativo na densidade mineral óssea (BMD) na espinha lombar, colo do fêmur, região
trocantérica e intertrocantérica e quadril total comparado com valores basais e diminuição
observada em mulheres na pós-menopausa tratadas com placebo. As diferenças entre esses
grupos de tratamento em BMD na espinha lombar e na região do quadril já foram significativas
após 6 meses de terapia.
Na maioria das mulheres, o NETA administrado por via transdérmica é eficaz em doses mais
baixas do que as utilizadas por via oral, em decorrência da ausência do metabolismo de primeira
passagem.
Associação de estradiol e NETA
Estrógenos não-opostos aumentam a incidência de hiperplasia endometrial e o risco de carcinoma
endometrial. Estudos relataram que a adição de progestágenos por 10 ou mais dias do ciclo de
administração de estrógeno diminuiu bastante a incidência de hiperplasia endometrial, e portanto
também de sangramento irregular e carcinoma endometrial, em comparação com estrógeno em
monoterapia. Enquanto o uso destes esquemas cíclicos resulta em descamação regular do
endométrio estimulado por estrógeno (sangramentos mensais), a administração de ESTRAGEST
TTS (25/125), associação contínua de estradiol/progestágeno, resulta em endométrio atrófico e
amenorréia. ESTRAGEST TTS também é eficaz em minimizar o risco de hiperplasia endometrial
que pode ocorrer com terapia com estrógeno não-oposto.
Estudos conduzidos com estrógenos e progestágenos aplicados transdermicamente indicaram
uma redução dos níveis de colesterol sérico total, lipoproteína de baixa densidade (LDL) e níveis
de triglicérides e um aumento nos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL).Modo de usar
Forma farmacêutica
ESTRAGEST TTS (25/125) é um sistema terapêutico transdérmico (transdermal therapeutic
system - TTS), fino, redondo, transparente e em multicamada para aplicação em área de pele
íntegra. O reservatório do fármaco é selado entre uma película e uma membrana de controle de
liberação que limita a velocidade em que o estradiol e o acetato de noretisterona são liberados de
forma contínua através da camada adesiva para a pele. Os princípios ativos penetram na pele e
passam diretamente para a corrente sanguínea.
ESTRAGEST TTS contém 15 mg de acetato de noretisterona (NETA) e 5,17 mg de estradiol
hemiidratado, correspondente a 5 mg de estradiol.
ESTRAGEST TTS libera estradiol e NETA nas seguintes quantidades e taxas por um período de
3,5 a 4 dias:
ESTRAGEST TTS (25/125)
Taxa nominal de liberação do estradiol 25 microgramas/dia
Taxa nominal de liberação do NETA 125 microgramas/dia
Teor de estradiol 5 mg
Teor de NETA 15 mg
Área de liberação do fármaco 10 cm2
Impressão (no verso) CG GIG
Os demais componentes do adesivo são farmacologicamente inativos.
Modo de usar
Imediatamente após a remoção da película protetora (veja Figuras), o adesivo deve ser aplicado
sobre área de pele limpa, seca e íntegra.
Selecionar um local com pouca formação de dobras da pele durante movimentos do corpo, por
exemplo, nádegas, quadril e abdômen e que não seja exposto à luz solar, por exemplo áreas
normalmente cobertas por roupas.
A experiência até o momento, com outros adesivos semelhantes, demonstrou que ocorre menor
irritação da pele nas nádegas do que em outros locais de aplicação. Portanto, recomenda-se a
aplicação do adesivo nas nádegas.
A área da pele não deve estar oleosa e deve estar sem irritação.
ESTRAGEST TTS não deve ser aplicado na mama ou próximo da mesma. O adesivo não deve
ser aplicado duas vezes consecutivas no mesmo local.
Se a paciente esquecer de aplicar o adesivo, ela deve aplicar um novo o mais rápido possível. O
adesivo subseqüente deve ser aplicado de acordo com o esquema de tratamento inicial. A
interrupção do tratamento pode aumentar a probabilidade de recorrência dos sintomas,
sangramento e pequena perda de sangue (spotting).
Para remover a película protetora transparente, colocar o adesivo entre os dedos indicador e
polegar, com a parte protetora macia voltada para a mão (Figura 1). Pressionar algumas vezes até
que uma pequena porção da borda se solte. Em seguida, remova a película protetora (Figura 2).Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Osteoporose
Ao se iniciar TRH para prevenção de osteoporose, uma cuidadosa consideração deve ser feita quanto aos benefícios versus riscos para o indivíduo. Terapias alternativas devem ser consideradas se os riscos superarem os benefícios. É recomendada uma reavaliação periódica para a continuação do tratamento.
Sensibilização por contato
Sabe-se que ocorre sensibilização de contato com todas as aplicações tópicas. Embora seja extremamente rara, mulheres que desenvolvam sensibilização de contato a qualquer um dos componentes do adesivo devem ser alertadas da possibilidade de reação de hipersensibilidade grave com a exposição contínua ao agente causador.
Doenças cardiovasculares
A TRH não deve ser utilizada para prevenção de Doenças cardiovasculares.
Amplos ensaios clínicos (Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher e estudo do Coração e Reposição Estrógeno/Progestógeno) mostraram um aumento do risco de eventos cardiovasculares com os produtos de TRH combinados utilizados nesses estudos (vide Estudos de Eficácia).
O Estudo da Iniciativa da Mulher (WHI) é um ensaio clínico randomizado conduzido, com combinação oral contínua de estrógenos equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) com acompanhamento médio de 5,2 anos. No ensaio WHI, o excesso de risco absoluto de doenças cardíacas coronarianas teve um adicional de 7 casos por 10.000 pessoas (37 versus 30) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi de 1,29.
Além disso, o estudo WHI mostrou um aumento na incidência de acidente vascular cerebral. O excesso de risco absoluto em mulheres tratadas com TRH teve um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas (29 versus 21) e o risco relativo foi de 1,41.
O Estudo do Coração e Reposição Estrógeno/Progestógeno (HERS), que é um estudo clínico controlado para prevenção secundária em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada conduzida com EEC e MPA, mostrou um aumento no risco de eventos cardiovasculares no primeiro ano de uso e nenhum benefício cardiovascular após esse período.
Para produtos transdérmicos de TRH com estrógeno apenas e estrógeno-progestágeno combinados, não há estudos randomisados controlados avaliando dados do uso de TRH associado ao risco de morbidade ou mortalidade cardiovascular, ou acidente vascular cerebral. Portanto, não há dados que sustentem a conclusão de que a frequência de eventos cardiovasculares e acidente vascular cerebral é diferente com o uso de ESTRAGEST TTS.
O estudo WHI (vide Doenças cardiovasculares) mostrou um aumento na incidência de embolia pulmonar. O excesso de risco absoluto teve um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas (15 versus 7) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi de 2,13.
Esse aumento de risco é encontrado somente em usuárias atuais de terapia de reposição hormonal e não persiste em usuárias anteriores. Este risco é maior nos primeiros anos de terapia comparado com os anos seguintes.
Para não usuárias, é estimado que o número de casos de TEV que ocorre após um período de 5 anos é de 3 por 1000 mulheres entre 50-59 anos de idade e 8 por 1000 mulheres entre 60-69 anos de idade. É estimado que na saúde da mulher que faz uso de TRH por 5 anos, o número adicional de casos de TEV seria entre 2 e 6 por 1000 mulheres entre 50-59 anos de idade e entre 5 e 15 por 1000 mulheres entre 60-69 anos de idade.
Tromboembolismo venoso
A terapia de reposição hormonal (TRH) com estrógeno apenas ou com estrógeno-progestógeno está associada ao aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
Dois estudos randomisados controlados (WHI e HERS) e estudos epidemiológicos encontraram um risco 2 a 3 vezes maior para usuárias comparados com não-usuárias de TRH.
A relação risco/benefício deve ser avaliada cuidadosamente em consulta com a paciente ao se prescrever TRH a mulheres com fator de risco para ocorrência de TEV, não mencionado em contra-indicações.
Em geral, os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem histórico pessoal ou familiar (ocorrência de TEV em parente direto relativamente com pouca idade pode indicar predisposição genética) de doença tromboembólica, obesidade acentuada (massa corpórea > 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistêmico (LES). O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas na TEV.
Um histórico de abortos espontâneos recorrentes deve ser investigado para excluir predisposição trombofílica. Em mulheres nas quais este diagnóstico é confirmado, o uso de TRH é considerado contra-indicado.
O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com imobilização por longos períodos, cirurgia eletiva de grande porte ou pós-traumática ou trauma maior. Em mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH), deve-se ter cautela com medidas profiláticas para prevenir o Tromboembolismo venoso seguido de cirurgia. Dependendo da natureza do evento e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH muitas semanas antes, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher tenha mobilidade completa.
As mulheres devem ser alertadas para contactar seus médicos imediatamente, se vierem a perceber um sintoma potencial de tromboembolismo (por exemplo, inchaço dolorido de uma perna, dor repentina no peito e dispnéia).
Se ocorrer o desenvolvimento de Tromboembolismo venoso após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado.
Câncer de mama
Estudos randomisados controlados e estudos epidemiológicos relataram um aumento no risco de câncer de mama em mulheres utilizando TRH. Mulheres utilizando TRH combinada de estrógeno-progestógeno têm um risco possivelmente maior quando comparado com mulheres que utilizam estrógenos não opostos. O excesso de risco de câncer de mama aumenta com a duração da ingestão de TRH estrógeno apenas e estrógeno-progestógeno combinados.
Há evidências surgindo do estudo WHI (ver Doenças cardiovasculares) que mostram um excesso de risco absoluto de câncer de mama invasivo, um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas (38 versus 30) em mulheres tratadas com TRH e um risco relativo de 1,26.
Uma meta-análise reanalizou 51 estudos epidemiológicos conduzidos entre os anos de 1970 e inícios de 1990. A incidência cumulativa de câncer de mama entre os 50 e 70 anos em não usuárias de TRH é aproximadamente 45 por 1000 mulheres. O número em excesso cumulativo de câncer de mama diagnosticado por 1000 mulheres que iniciaram o uso de TRH à idade de 50 a 70 anos e utilizaram-na por 5, 10 e 15 anos, são estimadas por serem 2, 6 e 12 respectivamente.
O número de casos adicionais de câncer de mama é, em geral, similar para mulheres que iniciaram a TRH, apesar da idade com que iniciaram o tratamento (entre 45 e 65 anos).
O excesso de risco parece voltar aos valores basais no curso de aproximadamente 5 anos após a suspensão do tratamento.
Para produtos de TRH transdérmico estrógeno apenas e estrógeno-progestógeno combinados, não há grandes ensaios clínicos randomisados que avaliaram o uso de TRH associado com o câncer de mama. Portanto, não há dados que sustentem a conclusão de que a freqüência de câncer de mama é diferente com o uso de ESTRAGEST TTS.
Câncer endometrial
O risco de câncer endometrial em usuárias de estrógenos não opostos que têm o útero íntegro é maior do que em não usuárias e parece depender da duração do tratamento e da dose estrógeno. O maior risco parece estar associado com o uso prolongado. Tem sido demonstrado que terapia adequada concomitante com progestógeno, reduz a incidência de hiperplasia endometrial e portanto o risco potencial de carcinoma endometriall associado com o uso prolongado de terapia estrógena.
Câncer ovariano
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso prolongado de estrógenos não opostos em mulheres histerectomizadas foi associado com um risco aumentado de câncer ovariano. Não é certo que o uso em longo prazo de TRH combinada (estrógenos e estrógenos) confere um risco diferenciado daqueles produtos TRH apenas com estrógeno.
Demência
Em um estudo randomisado placebo-controlado da WHIMS (Womens Health Initiative Memory Study), mulheres de 65 anos ou mais velhas (média de 71 anos de idade) tratadas com combinação oral contínua de estrógenos equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona(MPA) com acompanhamento médio de 4 anos, apresentaram um risco 2 vezes aumentado de provável desenvolvimento de demência. O excesso de risco absoluto da provável demência foi de um adicional de 23 casos por 10.000 pessoas (45 versus 22) em mulheres tratadas com EEC/MPA e o risco relativo foi de 2,05.
Uma vez que apenas mulheres acima de 65 anos foram incluídas no estudo, não se sabe se estes achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa.
Para produtos transdérmicos combinados estrógenos-progestágenos, não há muitos estudos clínicos randomizados que avaliem o risco de demência associada à TRH. Portanto, não há dados que suportem a conclusão de que a freqüência de provável demência é diferente com o uso de ESTRAGEST TTS.
Recomendações
Antes de se iniciar ou restabelecer a TRH, deve-se avaliar o histórico médico completo pessoal e familiar e exame físico (incluindo pelves e mama) deve ser realizado. (vide ítens contra-indicações e advertências). Durante o tratamento, exames periódicos de adaptação à freqüência e natureza do tratamento são recomendados para cada mulher individualmente. Uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser feita periodicamente em mulheres tratadas com TRH e a necessidade dessa TRH deve ser reavaliada periodicamente.
As mulheres devem ser alertadas que alterações das mamas devem ser relatadas para seus médicos ou enfermeiras. Investigações incluindo mamografia devem ser realizadas de acordo com as práticas dos exames médicos atualmente aceitos e adaptadas às necessidades clínicas de cada mulher em particular.
Considerações devem ser feitas para a menor dose e duração mais curta de uso.
Em todos os casos de sangramento vaginal persistente não diagnosticado ou pequena perda sanguínea, devem-se tomar condutas diagnósticas adequadas, incluindo amostragem endometrial se indicado, para excluir anormalidade e o tratamento deve ser reavaliado.
Mulheres histerectomizadas que necessitem terapia hormonal pós-menopausa, devem receber TRH de estrógeno em monoterapia, a menos que seja indicado o contrário (ex.: endometriose).
Se qualquer uma das seguintes condições estão presentes ou ocorreram anteriormente (incluindo gravidez e tratamento hormonal anterior), a mulher deve ser monitorada de perto, em particular: leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose, distúrbios tromboembólicos, falência cardíaca, hipertensão, distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático), distúrbios da função renal, diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular, colelitíase, enxaqueca ou cefaléia severa, lupus eritematoso sistêmico, hiperplasia endometrial, asma, epilepsia, otosclerose, doença na vesícula biliar, icterícia e prurido relacionados à terapia com estrógeno. Deve-se levar em consideração que estas condições podem reaparecer ou serem agravadas durante o tratamento com estrógenos.
Deve ser recomendado cuidado quando fatores de riscos para tumores dependentes de estrógenos (ex. sangramento de quem já teve câncer de mama) estão presentes.
Se a piora de qualquer uma das condições acima mencionadas durante a TRH for suspeita ou diagnosticada, os benefícios e riscos do uso de TRH devem ser reavaliados em bases individuais.
A terapia deve ser interrompida nas seguintes situações: icterícia ou deteriorização da função hepática, aumento significativo da pressão sanguínea, novo início de cefaléia tipo enxaqueca e gravidez, ou no desenvolvimento de uma das condições descritas em contra-indicações.
Estrógenos podem causar retenção de líquidos e, sendo assim, mulheres com disfunção cardíaca ou renal, devem ser cuidadosamente monitoradas.
Mulheres com hipertrigliceremia devem ser acompanhadas de perto durante TRH, já que casos raros de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos causando pancreatite foram relatadas na terapia oral com estrógenos nessas mulheres.
Embora as observações até o momento indiquem que os estrógenos, incluindo o estradiol transdérmico, administrados em associação a baixas doses de progestógeno transdérmico, não comprometem o metabolismo de carboidratos, mulheres diabéticas devem ser monitoradas durante o início da terapia até que novas informações estejam disponíveis.
As mulheres devem ser advertidas que ESTRAGEST TTS não é um método contraceptivo, nem irá restaurar a fertilidade.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas
São desconhecidos.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Pacientes idosas
Crianças
Este medicamento é contra-indicado para crianças.Armazenagem
Os sistemas terapêuticos transdérmicos devem ser conservados em temperatura ambiente, entre 15 e 30°C.Dizeres legais
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS - 1.0068.0101
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF-SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Importado e embalado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileiracação e de validade: vide cartucho.
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Importado e embalado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileira
