Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Bristol

Referência

Etoposideo

Apresentação

Nexvep (fosfato de etoposídeo) 100mg pó liofilizado para solução injetável é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola. USO ADULTO USO INTRAVENOSO

Indicações

Nexvep está indicado para o tratamento das seguintes neoplasias:
Tumores testiculares refratários
Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados, nos pacientes com tumores testiculares refratários que já tenham se submetido à cirurgia adequada e tratamentos quimioterápico e radioterápico.
Tumores de pequenas células de pulmão Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados nos pacientes com tumores de pequenas células de pulmão. Evidências preliminares demonstram que Nexvep pode ser eficaz também em outros tipos celulares de carcinoma de pulmão.

Contra-indicações

Nexvep é contra-indicado a pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia ao etoposídeo, ou ao fosfato de etoposídeo ou a qualquer outro componente da formulação.

Advertências

Visto que o fosfato de etoposídeo é rápida e completamente convertido para etoposídeo, as advertências e Precauções consideradas para o etoposídeo devem ser consideradas também quando da prescrição (fosfato de etoposídeo). Foi relatado mielodepressão fatal após administração de etoposídeo. Pacientes que estejam sendo tratados com Nexvep devem ser cuidadosa e freqüentemente observados em relação a mielodepressão durante e após a terapia. A toxicidade mais significativa associada a terapia com Nexvep é depressão da medula óssea limitante da dose. Os seguintes exames deverão ser realizados no início da terapia e antes de cada dose subseqüente: contagem de plaquetas, hemoglobina, contagem e diferencial de leucócitos.
A ocorrência de uma contagem de plaquetas menor que 50.000/mm3 ou de uma contagem absoluta de neutrófilos menor de 500/mm3 é uma indicação para evitar a continuidade da terapia até que a contagem sangüínea esteja suficientemente recuperada. Os médicos deverão ser advertidos da possibilidade de ocorrência de reações anafiláticas que se manifestam por calafrios, febre, taquicardia, broncoespasmo, dispnéia e hipotensão, que pode ser fatal. O tratamento é sintomático. A infusão deverá ser interrompida imediatamente, sendo seguida pela administração de agentes pressores, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, a critério médico.(ver EVENTOS ADVERSOS: Reações alérgicas.) Nexvep deve ser administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de agentes quimioterápicos para câncer.

Uso na gravidez

Nexvep pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. O etoposídeo demonstrou ser teratogênico em camundongos e ratos e portanto supõem-se que o Nexvep seja também teratogênico em humanos. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As mulheres com possibilidade de engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo. Se a droga for usada durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante a terapia, ela deverá ser advertida do risco potencial para o feto. Em um estudo teratológico em ratos "spf" em doses I.V.. de 0,13; 0,4; 1,2 e 3,6 mg/kg/dia administradas nos dias 6 ao 15 da gestação. O etoposídeo foi associado com toxicidade materna relacionada com a dose, embriotoxicidade e teratogenicidade com níveis de dose da droga de 0,4mg/Kg/dia ou maiores. As taxas de reabsorção pelo embrião foram de 90 a 100% com as duas maiores dosagens. Com 0,4 e 1,2mg/Kg, os pesos dos fetos diminuíram e ocorreram anormalidades fetais incluindo anormalidades esqueléticas importantes, exencefalia, encefalocele e anoftalmia. Com a dose de 1,2mg/Kg foi observada uma mortalidade pré-natal de 92%, com 50% dos fetos implantados sendo anormais. Mesmo com a menor dose testada, 0,13mg/Kg, observou se um aumento significativo na ossificação retardada. Um estudo em camundongos albinos suíços aos quais foram administradas uma injeção intraperitonial diária de etoposídeo em dosagens de 1,0; 1,5 e 2,0 mg/Kg nos dias 6, 7 e 8 de gestação, revelou-se embriotoxicidade relacionada com a dose na forma de anormalidades cranianas, malformações esqueléticas importantes, um aumento da incidência de morte intrauterina e uma diminuição significativa na média dos pesos fetais. O ganho de peso da mãe não foi afetado. O etoposídeo induziu à aberrações do número de cromossomos em células embrionárias de rato.

Interações medicamentosas

A administração com drogas que inibam a atividade da fosfatase (por exemplo cloridrato de levamisola) deve ser realizada com cautela. altas doses de ciclosporina (concentrações acima de 2000 ng/mL) administradas com etoposídeo oral levaram a um aumento de 80% na exposição do etoposídeo (AUC) com uma diminuição de 38% no clearance corporal total de etoposídeo em comparação ao etoposídeo administrado de forma isolada.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Reações Alérgicas
Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios, rigidez muscular, taquicardia, broncoespasmo, dispnéia, diaforese, febre, prurido, hipertensão ou hipotensão, perda de consciência, náuseas, e vômitos ocorreram em 3% (7 de 245 pacientes tratados com Nexvep em 7 estudos clínicos) dos pacientes tratados com Nexvep. Rubor facial foi relatado em 2% dos pacientes e erupção cutânea em 3%. Estas reações anafiláticas têm, em geral, respondido prontamente à suspensão da infusão de etoposídeo e administração de agentes pressores, corticosteróides, anti- histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado; todavia as reações podem ser fatais. A pressão arterial geralmente se normaliza dentro de poucas horas após o término da infusão. Ocorreram reações do tipo anafiláticas durante o início da infusão. Edema de Face/língua, tosse, diaforese, cianose, fechamento da garganta, laringoespasmo, dor nas costas, e/ou perda de consciência ocorreram algumas vezes em associação com estas reações. Além disso, raramente foi relatado uma aparente apnéia associada a hipersensibilidade. Erupção cutânea, urticária, e/ou prurido foram raramente relatados nas doses recomendadas. Foi relatado, em doses empregadas em estudos clínicos, erupção maculo-papular eritematosa com prurido generalizado, compatível com perivasculite.

Posologia

Nexvep deve ser administrado por via intravenosa. A dose usual para Nexvep é de 50 a 100mg/m2/dia, nos dias 1 a 5, ou 100mg/m2 nos dias 1, 3, e 5 a cada 3 a 4 semanas em combinação com outras drogas indicadas para uso nas neoplasias a serem tratadas. A dose deverá ser modificada em função dos efeitos mielodepressores de outras drogas associadas ou dos efeitos de radioterapia ou quimioterapia prévias que possam ter comprometido a reserva medular. Nexvep pode ser infundido em um período que pode variar de 5 a 210 minutos.
Insuficiência Renal: em pacientes com função renal comprometida, deve ser considerada a modificação da dose inicial, abaixo descrita com base no valor de clearance de creatinina.
Clearance de creatinina Dose de fosfato de etoposídeo > 50mL/min 100% da dose 15 - 50 mL/min 75% da dose A dosagem subseqüente deve estar baseada na tolerância do paciente e no efeito clínico. Não estão disponíveis dados em pacientes com clearance de creatinina < 15mL/min e devem ser consideradas reduções adicionais na dose destes pacientes.

Superdosagem

Doses totais de etoposídeo de 2,4g/m2 a 3,5g/m2 administradas intravenosamente por três dias resultou em mucosite severa e mielotoxicidade. Acidose metabólica e casos de toxicidade hepática grave foram relatados em pacientes recebendo doses de etoposídeo mais altas que as recomendadas.

Características farmacológicas

Farmacologia
O fosfato de etoposídeo é convertido in vivo para a porção ativa, o etoposídeo, através de uma defosforilação. Acredita-se que o mecanismo de ação do fosfato de etoposídeo seja o mesmo que aquele do etoposídeo. O etoposídeo tem demonstrado causar bloqueio da metáfase em fibroblastos de pintinhos. O seu efeito principal, no entanto, parece ocorrer no final da fase S e início da fase G2 do ciclo celular nas células de mamíferos. Observaram-se duas respostas diferentes dependentes da dose. Em altas concentrações (10mcg/mL ou mais), foi observado lise das células entrando em mitose. Em baixas concentrações (0,3 a 10 mcg/mL) as células são impedidas de entrar na prófase. O etoposídeo não interfere na agregação microtubular. O efeito macromolecular predominante do etoposídeo parece ser a indução à ruptura da alça dupla do DNA devido a uma interação com a DNA-topoisomerase II ou a formação de radicais livres.
Farmacocinética
Após administração intravenosa, o fosfato de etoposídeo é rápida e completamente convertido para etoposídeo no plasma. Em dois estudos randomizados cruzados conduzidos em pacientes com várias doenças malígnas, a área sob a curva (AUC) e concentração plasmática máxima (Cmax) foram comparadas após a administração intravenosa de doses equimolares e etoposídeo. No primeiro estudo, os valores médios de AUC para o etoposídeo foram 168,3 e 156,7 μg.hr/mL após administração de 3,5 horas de infusão intravenosa de doses molares equivalentes e etoposídeo, respectivamente. No segundo estudo, após 60 minutos de infusão intravenosa de 90, 100 e 110 mg/m2 de doses molares equivalentes e etoposídeo, os valores médios de AUC (normalizados para a dose de 100mg/m2) foram 96,1 e 86,5 μg.hr/mL, respectivamente, com valores de Cmax correspondentes (normalizados para a dose de 100 mg/m2 ) de 20,1 e 19,0 μg/mL, respectivamente. Esses estudos sugerem bioequivalência farmacocinética. Além disso, no último estudo, não ocorreram diferenças estatisticamente significativas na toxicidade hematológica após administração ou etoposídeo. Após administração, os valores médios do nadir (expressos como decréscimo percentual a partir da determinação basal), para leucócitos, granulócitos, hemoglobina e plaquetas foram 67,3; 81,0; 21,4 e 44,1%, respectivamente. Valores correspondentes após administração de etoposídeo foram 67,2; 84,1; 22,6 e 46,4%, respectivamente, sugerindo bioequivalência farmacodinâmica.
Em vista da bioequivalência farmacocinética e farmacodinâmica em relação ao etoposídeo, as seguintes informações devem ser consideradas: Durante a administração intravenosa, a disposição do etoposídeo é melhor descrita como um processo bifásico com uma meia-vida de distribuição de cerca de 1,5 horas e uma meia-vida de eliminação terminal variando de 4 a 11 horas. Os valores do "clearance" corpóreo total variam de 33 a 48 mL/min ou 16 a 36 mL/min/m2 e, como a meia-vida de eliminação terminal, são independentes da dose em uma faixa de 100-600mg/m2. Nesta mesma faixa de dose, os valores de AUC e Cmáx aumentam de forma linear a dose. O etoposídeo não se acumula no plasma após administração diária de 100mg/m2 por 4 a 6 dias. Os volumes médios de distribuição em estado de equilíbrio diminuem na faixa de 18 a 29 litros ou 7 a 17 L/m2. O etoposídeo penetra de forma mínima no líquido cérebroespinal. Embora seja detectado neste líquido e em tumores intracerebrais, as concentrações são mais baixas do que em tumores extracerebrais e no plasma. As concentrações de etoposídeo são mais altas no pulmão normal que nas metástases de pulmão e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio.
In vitro, o etoposídeo está altamente ligado as proteínas plasmáticas humanas (97%). Uma relação inversa entre os níveis de albumina plasmática e o clearance renal de etoposídeo foi encontrada em crianças. Em um estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos na ligação in vitro do etoposídeo marcado com 14 C às proteínas séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e a aspirina deslocaram o etoposídeo ligado as proteínas plasmáticas nas concentrações geralmente usadas in vivo . As taxas de ligação do etoposídeo estão correlacionadas diretamente à albumina sérica em pacientes com câncer e voluntários normais. A fração não ligada de etoposídeo está significativamente correlacionada à bilirrubina em pacientes com câncer. Parece haver uma correlação inversa significativa entre a concentração de albumina sérica e a fração de etoposídeo livre. (Vide PRECAUÇÕES).
Após administração intravenosa de etoposídeo marcada com 14C (100 - 124mg/m2), a recuperação média de radioatividade na urina foi de 56% da dose em 120 horas, 45% da qual foi eliminada como etoposídeo e a recuperação fecal da radioatividade foi 44% da dose em 120 horas. Em crianças, aproximadamente 55% da dose é eliminada na urina como etoposídeo em 24 horas. O clearance renal médio do etoposídeo é de 7 a 10 mL/min/m2 ou cerca de 35% do clearance corpóreo total em uma faixa de dose de 80 a 600mg/m2.
O etoposídeo é, portanto, eliminado por processo renal e não-renal, isto é, metabolismo e excreção biliar. O efeito da doença renal sobre o "clearance" plasmático do etoposídeo é desconhecido em crianças. A excreção biliar da droga inalterada e/ou seus metabólitos é uma importante via de eliminação do etoposídeo, uma vez que recuperação fecal da radioatividade é 44% da dose intravenosa. O metabólito ácido hidroxi[4'-dimetil ácido epipodofílico-9-(4, 6 - 0 - etilideno-β-D- glicopiranosídeo)], formado pela abertura do anel lactona é encontrado na urina de adultos e crianças. Também está presente no plasma humano, provavelmente na forma do isômero trans. Os conjugados glicuronida e/ou sulfato de etoposídeo também são excretados na urina humana. Apenas 8% ou menos da dose intravenosa é excretada na urina como metabólitos do etoposídeo marcados radioativamente com 14C. Além disso, a O-desmetilação do anel dimetoxifenol ocorre através da via da isoenzima CYP450 3A4 para produzir o catecol correspondente. Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposídeo está relacionado ao clearance de creatinina, à baixa concentração de albumina sérica e ao "clearance" não-renal. Em pacientes adultos com câncer, com disfunção hepática, o clearance corpóreo total do etoposídeo não está reduzido. Pacientes com função renal comprometida recebendo etoposídeo tiveram um clearance corporal total reduzido, AUC aumentado e volume de distribuição em estado de equilíbrio mais baixo (Ver POSOLOGIA).
A terapia concomitante com cisplatina esta associada a redução do clearance corpóreo total de etoposídeo. Em crianças, os níveis séricos elevados de transaminase glutâmico pirúvica (TGP) estão associados com "clearance" corpóreo total reduzido da droga. O uso prévio de cisplatina também pode resultar em uma diminuição do clearance corpóreo total do etoposídeo em crianças. Embora tenham sido observadas pequenas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos com relação ao sexo e entre pacientes < 65 anos e > 65 anos, estas não foram consideradas significativas.

Informações

Descrição
Nexvep (fosfato de etoposídeo) é um pó liofilizado estéril não pirogênico, para USO PARENTERAL, que deve ser reconstituído e/ou diluído com um veículo parenteral adequado, antes da administração intravenosa (ver POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO) O fosfato de etoposídeo é um éster de etoposídeo (comumente conhecido como VP-16) solúvel em água. É um derivado semi-sintético da podofilotoxina. A solubilidade do fosfato de etoposídeo em água diminui o potencial de precipitação após a diluição e durante a administração intravenosa. Nexvep é formulado com dietanolato de fosfato de etoposídeo sendo o etanol removido durante a liofilização. O dietanolato é altamente solúvel em água e levemente solúvel em solventes orgânicos.

Dizeres legais

USO RESTRITO A HOSPITAIS
Reg. MS – 1.0180.0265
Farm. Bioq. Resp.: Dra. Tathiane Aoqui de Souza
CRF-SP n° 26.655
Fabricado por: Baxter Oncology GmbH
Halle - Westphalen - Alemanha
Distribuído por: BRISTOL-MEYRS SQUIBB FARMACÊUTICA S.A.
Rua Carlos Gomes, 924 - Santo Amaro - São Paulo - SP
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Bula para o Paciente

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospitais ou ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias malígnas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

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