As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Apresentação
USO ADULTO E PEDIATRICO
Via oral
Suspensão: embalagem com 1 frasco plástico contendo 240 ml de suspensão oral acompanhado de seringa dosadora e de 1 adaptador.
Comprimido: embalagem com 60 comprimidos.
Cada ml de suspensão oral contém:
Nevirapina hemiidratada ..10,35 mg
correspondentes a 10,0 mg.
Excipientes: carbomer, polissorbato 80, sorbitol, sacarose, metilparabeno, propilparabeno, hidróxido de sódio e água purificada.
Cada comprimido contém:
Nevirapina .. 200 mg
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, povidona, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio e água purificada.Indicações
VIRAMUNE é indicado em associação com outros agentes anti-retrovirais no tratamento de pacientes infectados pelo HIV-1. A resistência do vírus aparece rápida e uniformemente quando se administra VIRAMUNE como monoterapia. Portanto, VIRAMUNE deve ser sempre administrado em associação com, no mínimo, dois agentes anti-retrovirais adicionais.
Na prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1 no caso de mulheres grávidas que não estiverem recebendo tratamento anti-retroviral durante o trabalho do parto, VIRAMUNE é indicado e pode ser administrado isoladamente à mãe em dose oral única durante o trabalho de parto e ao recém-nascido.
A monoterapia com VIRAMUNE tem sido associada ao desenvolvimento de resistência aos INNTRs. Contudo, nestas condições o resultado para mulheres previamente tratadas com dose única materna de VIRAMUNE não diferiu daqueles de mulheres não previamente tratadas se o tratamento com VIRAMUNE foi iniciado 6 meses após o tratamento com dose única.
Quando outros medicamentos anti-retrovirais estiverem acessíveis, o regime de VIRAMUNE em dose única deve ser combinado com medicamentos anti-retrovirais eficazes adicionais (como recomendado nas diretrizes internacionais reconhecidas).Contra-indicações
VIRAMUNE é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao princípio ativo ou a qualquer outro componente da fórmula.
VIRAMUNE não deve ser administrado a pacientes com grave disfunção hepática (Child-Pugh C) ou que apresentarem níveis de ALT ou AST > 5 vezes o limite superior dos valores de referência antes do tratamento, até que os níveis basais de AST/ALT estabilizem abaixo de 5 vezes o limite superior de referência.
VIRAMUNE não deve ser readministrado a pacientes que necessitaram de descontinuação do tratamento devido a graves erupções cutâneas, erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais, reações de hipersensibilidade ou hepatite clínica causadas pela Nevirapina.
VIRAMUNE não deve ser readministrado a pacientes que apresentaram inicialmente níveis de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase maiores que 5 vezes o limite superior dos valores de referência durante o tratamento com Nevirapina e apresentaram rápida recorrência de anormalidades nas funções hepáticas após a readministração.
O uso de VIRAMUNE é contra-indicado em casos de condições hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes do produto (Vide Advertências).
Fitoterápicos que contenham erva de São João (hypericum perforatum) não devem ser utilizados durante o tratamento com VIRAMUNE, em razão do risco de diminuição das concentrações plasmáticas e diminuição dos efeitos clínicos da Nevirapina (vide também Interações).Advertências
As primeiras 18 semanas de tratamento com Nevirapina são um período crítico que requer minuciosa monitoração dos pacientes para detectar o aparecimento latente de reações cutâneas graves e potencialmente letais (incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) ou graves hepatites/deficiências hepáticas.
O maior risco de eventos hepáticos e reações cutâneas ocorre nas primeiras 6 semanas de tratamento. Entretanto, o risco de qualquer evento hepático continua após este período e a monitoração deve continuar a intervalos freqüentes. Pacientes do sexo feminino e pacientes com maiores contagens de células CD4 no início da terapia estão expostos a maior risco de reações adversas hepáticas.
Com base na hepatotoxicidade grave ou potencialmente letal observada em estudos controlados e não controlados, a administração de VIRAMUNE não deve ser iniciada em mulheres adultas com contagem de células CD4+>250 células/mm³ ou em homens adultos com contagem de células CD4+ > 400 células/mm³, a menos que o benefício supere o risco.
Em alguns casos, a lesão hepática tem progredido mesmo após a interrupção do tratamento. Pacientes desenvolvendo sinais ou sintomas de hepatite, reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade devem descontinuar o tratamento com VIRAMUNE e procurar orientação médica imediatamente. O tratamento com VIRAMUNE não deve ser reiniciado após reações hepáticas, cutâneas ou de hipersensibilidade graves.
O regime posológico deve ser rigorosamente cumprido principalmente nos primeiros 14 dias de tratamento.
Reações cutâneas
Nos pacientes tratados com VIRAMUNE ocorreram reações dermatológicas graves ou potencialmente letais, incluindo casos fatais. Essas reações dermatológicas incluíram casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome de hipersensibilidade caracterizada por erupções cutâneas, sintomas constitucionais e comprometimentos viscerais. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante as primeiras 18 semanas de tratamento. Também devem ser minuciosamente monitorados se apresentarem uma ocorrência isolada de erupção cutânea.
VIRAMUNE deve ser permanentemente descontinuado em qualquer paciente que apresente erupções cutâneas graves ou erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais (tais como febre, erupções vesiculares, lesões bucais, conjuntivite, inchaços, dores musculares ou das articulações, mal-estar geral) incluindo síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. VIRAMUNE deve ser permanentemente descontinuado em qualquer paciente que apresente reações de hipersensibilidade, caracterizadas por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais e alterações viscerais tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal ou sinais de outras alterações viscerais.
Os pacientes devem ser avisados que erupções cutâneas constituem a principal reação adversa ao VIRAMUNE. A fase de introdução deve ser observada porque demonstrou diminuir a freqüência de erupções cutâneas. A maioria das erupções cutâneas associadas ao VIRAMUNE ocorre nas primeiras seis semanas de tratamento; portanto, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente em relação ao aparecimento de erupções cutâneas durante esse período. Os pacientes devem ser advertidos de que a dose não deve ser aumentada se alguma erupção cutânea aparecer durante a fase de introdução, até que as erupções cutâneas tenham desaparecido.
Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com reações de pele e/ou de fígado associados ao VIRAMUNE.
O uso concomitante de prednisona (40 mg/dia nos 14 primeiros dias de administração de VIRAMUNE) demonstrou não diminuir a incidência de erupções cutâneas associadas ao VIRAMUNE, podendo ser associada a um aumento de erupções cutâneas durante as 6 primeiras semanas de tratamento com VIRAMUNE.
Os fatores que propiciam o desenvolvimento de reações cutâneas graves incluem o descumprimento do regime posológico inicial de 200 mg/dia durante o período de introdução. A longa demora em consultar um médico após o aparecimento dos sintomas iniciais pode aumentar o risco do desenvolvimento de reações cutâneas mais graves. Aparentemente, mulheres sob terapia anti-retroviral com ou sem VIRAMUNE apresentam maiores riscos de desenvolverem reações cutâneas do que homens.
Qualquer paciente que apresente erupções cutâneas graves ou erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais tais como febre, erupções vesiculares, lesões bucais, conjuntivite, inchaços, dores musculares ou das articulações, ou mal-estar geral, deve descontinuar o tratamento e procurar orientação médica imediatamente. Não se deve readministrar VIRAMUNE nestes pacientes.
Devem-se realizar testes de função hepática nos pacientes com suspeita de erupções cutâneas associadas ao VIRAMUNE. Pacientes com elevações moderadas a graves de AST ou ALT (maiores que 5 vezes o limite superior dos valores de referência) devem descontinuar VIRAMUNE permanentemente.
Na ocorrência de qualquer reação de hipersensibilidade, caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia, linfadenopatia e alterações viscerais, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal ou sinais de outras alterações viscerais, o tratamento com Nevirapina deve ser permanentemente descontinuado e não deve ser reiniciado.
Reações hepáticas
Ocorreu hepatotoxicidade grave ou potencialmente letal, incluindo hepatite fulminante fatal, em pacientes tratados com VIRAMUNE. As primeiras 18 semanas de tratamento são um período crítico que requer cuidadosa monitoração. O risco de eventos hepáticos é maior nas primeiras 6 semanas de tratamento.
Contudo, o risco continua após esse período e a monitoração deve continuar em intervalos freqüentes durante o tratamento. Os pacientes devem ser informados que as reações hepáticas consistem na maior toxicidade de VIRAMUNE.
Pacientes com sinais ou sintomas de hepatite devem ser aconselhados a descontinuar o tratamento com VIRAMUNE e buscar avaliação médica imediatamente, que deve incluir testes de função hepática.
Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com reações de pele e/ou de fígado associados com VIRAMUNE.
Relatou-se hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência hepática com necessidade de transplante nos pacientes não infectados com HIV e que receberam doses múltiplas de VIRAMUNE na profilaxia pós-exposição, uma indicação não aprovada e, portanto, enfaticamente desaconselhada.
O aumento nos níveis maiores que 2,5 vezes os limites superiores de referência de AST ou ALT e/ou infecção concomitante de hepatite crônica (B e/ou C) no início do tratamento anti-retroviral está associado a maior risco de eventos adversos hepáticos durante os tratamentos anti-retrovirais em geral, incluindo os regimes de tratamento contendo VIRAMUNE.
Pacientes do sexo feminino e pacientes com maiores contagens de células CD4 estão expostos a maior risco de eventos adversos hepáticos.
Mulheres estão sujeitas a um risco três vezes maior que o dos homens de apresentarem eventos adversos hepáticos sintomáticos, freqüentemente associados a erupções cutâneas (5,8% vs. 2,2%), e pacientes com maiores contagens de CD4 no início do tratamento com VIRAMUNE apresentam maior risco de eventos hepáticos sintomáticos com VIRAMUNE. Em uma revisão retrospectiva, mulheres com contagens de CD4 > 250 células/mm³ apresentaram um risco 12 vezes maior de eventos adversos hepáticos sintomáticos em comparação com mulheres com contagens de CD4 < 250 células/mm³ (11,0% vs. 0,9%). Observou-se um maior risco em homens com contagens de CD4 > 400 células/mm³ (6,3% vs. 1,2% para homens com contagens de CD4 < 400 células/mm³).
Monitoração hepática
Relataram-se testes de funções hepáticas anormais durante o uso de VIRAMUNE, alguns tendo ocorrido nas primeiras semanas de tratamento. Elevações assintomáticas de enzimas hepáticas são relatadas freqüentemente e não são necessariamente uma contra-indicação ao uso de VIRAMUNE. Elevações assintomáticas de gama-glutamil-transferase não são uma contra-indicação à continuação do tratamento.
Recomenda-se enfaticamente realizar testes de monitoração da função hepática em intervalos freqüentes, adequados às necessidades clínicas do paciente, especialmente durante as primeiras 18 semanas de tratamento. Os testes de monitoração clínica e laboratorial devem ser mantidos durante o tratamento com VIRAMUNE. Médicos e pacientes devem estar atentos aos primeiros sinais ou sintomas de hepatite, como anorexia, náusea, icterícia, bilirrubinúria, acolia fecal, hepatomegalia ou dor à palpação do fígado. Os pacientes devem ser instruídos a procurar auxílio médico se esses sintomas ocorrerem.
Com valores de AST e ALT maiores que 2,5 vezes o limite superior dos valores de referência antes ou durante o tratamento, os testes hepáticos deverão ser monitorados mais freqüentemente durante as visitas clínicas regulares. VIRAMUNE não deve ser administrado a pacientes previamente tratados que apresentaram níveis de AST ou ALT maiores que 5 vezes o limite superior dos valores de referência até que os níveis basais de AST ou ALT se estabilizem em níveis menores que 5 vezes o limite superior dos valores de referência.
Se os valores de AST e ALT forem maiores que 5 vezes o limite superior dos valores de referência, o tratamento com Nevirapina deve ser imediatamente interrompido. Se os valores de AST e ALT retornarem para os valores basais e se o paciente não apresentou sinais clínicos ou sintomas de hepatite ou sintomas constitucionais ou outros sintomas sugestivos de disfunção orgânica, é possível reintroduzir VIRAMUNE, conforme a necessidade clínica e avaliação caso a caso. Neste caso, VIRAMUNE deverá ser reiniciado sob altíssima vigilância clínica e laboratorial durante o regime de introdução de 200 mg/dia por 14 dias seguidos por 400 mg/dia. Se as anormalidades nas funções hepáticas reaparecerem rapidamente, o tratamento com Nevirapina deve ser permanentemente interrompido.
Se ocorrerem casos de hepatite clínica, caracterizados por anorexia, náuseas, vômitos, icterícia e testes laboratoriais anormais (tais como testes anormais de função hepática moderada ou grave, excluindo gama-glutamil-transferase), o tratamento com Nevirapina deve ser permanentemente interrompido. VIRAMUNE não deve ser readministrado a pacientes que precisarem descontinuar o tratamento permanentemente devido à ocorrência de hepatite clínica causada pela Nevirapina.
(continua na bula original).Uso na gravidez
Uma quantidade razoável de dados (584 casos de exposição no primeiro trimestre e 1044 casos de exposição no segundo/terceiro trimestres de gravidez, segundo o Antiretroviral Pregnancy Registry – registro de casos de gravidez expostas ao uso de antiretrovirais - até 31 de julho de 2007) referente a mulheres grávidas não indica malformações ou toxicidade fetal/neonatal. Deve-se considerar o uso de VIRAMUNE durante a gravidez caso seja necessário.
Não se observaram efeitos teratogênicos nos estudos de reprodução realizados em ratas e coelhas grávidas. Em ratas ocorreu uma diminuição significativa no peso corpóreo do feto sob doses 50% maiores que as doses clínicas de exposição sistêmica baseadas na AUC recomendadas aos humanos.
Em ratos e coelhos, as doses máximas de não-observação de efeitos na mãe e no feto foram aproximadamente equivalentes ou 50% maiores, respectivamente, que as doses diárias clínicas de exposição sistêmica recomendadas a humanos, com base na AUC.
Não há estudos adequados e bem controlados sobre o tratamento de mulheres grávidas infectadas por HIV-1.
O Antiretroviral Pregnancy Registry dos EUA, que tem supervisionado os resultados de gravidezes desde janeiro de 1989, sugere que não há sinais aparentes de defeitos congênitos relacionados a VIRAMUNE. Enquanto a população deste Registro exposta e monitorada até o momento não é suficiente para detectar um aumento no risco de defeitos relativamente raros, para VIRAMUNE foi monitorado um número suficiente de casos de exposições no primeiro trimestre para detectar um aumento de pelo menos 2 vezes no risco de defeitos congênitos em geral. Estes achados devem proporcionar alguma confiança no aconselhamento de pacientes.
Na prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1, VIRAMUNE demonstrou ser seguro e eficaz quando faz parte de um regime terapêutico no qual se administra uma dose oral única de 200 mg às mães em trabalho de parto seguida por uma dose única de 2 mg/kg ao recém-nascido, dentro de 72 horas após o nascimento.
Mulheres grávidas: A meia-vida de VIRAMUNE em mulheres infectadas por HIV-1 em trabalho de parto, após uma dose oral única de 200 mg é prolongada (60-70 horas); o clearence oral é altamente variável (2,1 ± 1,5 l/h), compatível com o estresse fisiológico do parto. Esses resultados foram encontrados nos estudos PACTG 250 (n=17) e HIVNET 006 (n=21). A Nevirapina atravessa facilmente a placenta, de modo que a administração de dose de 200 mg resultou em concentrações superiores a 100 ng/ml no cordão e a proporção entre o sangue do cordão e sangue materno foi de 0,84 ± 0,19 (n=36; variação de 0,37 a 1,22).
Recém-nascidos: A meia-vida média nos recém-nascidos que receberam uma dose oral de 2 mg/kg de VIRAMUNE suspensão no período de 72 horas após o nascimento, cuja mãe infectada com HIV-1 recebeu uma dose única de 200 mg durante o trabalho de parto, foi de 47 horas (n=36). Os níveis plasmáticos foram mantidos acima de 100 ng/ml durante a primeira semana de vida nos estudos PACTG 250 (n=17) e HIVNET 006 (n=19).
Lactantes: Recomenda-se que mulheres infectadas com HIV não amamentem seus filhos a fim de prevenir a transmissão pós-natal de HIV. Resultados de dois estudos farmacocinéticos (ACTG 250 e HIVNET 006) demonstraram que VIRAMUNE atravessa facilmente a placenta e é encontrado no leite materno. No estudo ACTG 250, amostras de leite materno coletadas em 3 de um total de 10 mulheres grávidas infectadas com HIV-1 que receberam uma dose oral única de 100 ou 200 mg de VIRAMUNE (em média 5,8 horas antes do parto), demonstraram uma proporção entre concentração média de VIRAMUNE no leite materno e no soro materno de 76% (54 a 104%). Os resultados dos estudos HIVNET 006 (n=20), após uma dose oral única de 200 mg de VIRAMUNE, indicaram uma proporção média entre concentração no leite materno e a plasmática de 60,5% (25 a 122%).
Em concordância com a recomendação de que mães infectadas por HIV não devem amamentar seus filhos, para evitar o risco de transmissão de HIV pós-natal, as mães devem interromper a amamentação se estiverem tomando VIRAMUNE.
A Nevirapina está classificada na categoria de risco B do GUIA PARA FRASES DE ALERTA ASSOCIADAS A CATEGORIAS DE RISCO DE FÁRMACOS DESTINADOS ÀS MULHERES GRÁVIDAS da Resolução RE n° 1548, publicada no DOU de 24/09/03.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Interações medicamentosas
Demonstrou-se que VIRAMUNE é um indutor das enzimas metabólicas do citocromo hepático P450 (CYP3A, CYP2B) e pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas de outras drogas amplamente metabolizadas pelas CYP3A ou CYP2B administradas concomitantemente. Dessa maneira, se um paciente estiver estabilizado num regime posológico para uma droga metabolizada por CYP3A ou CYP2B e inicia o tratamento com VIRAMUNE, pode haver necessidade de ajustes de dose.
A absorção de VIRAMUNE não é afetada por alimentos, anti-ácidos e medicamentos formulados com agentes tamponantes alcalinos.
A maioria dos dados de interação é apresentada como alterações percentuais (média geométrica) com intervalo de previsão de 95% (IP 95%).
Drogas por área terapêutica // Interação // Recomendações sobre a co-administração
(vide bula original)
Outras informações
Em estudos in vitro utilizando microssomos de fígado humano, a formação de metabólitos hidroxilados não foi afetada pela presença de dapsona, rifabutina, rifampicina e trimetoprima/sulfametoxazol. O cetoconazol e a eritromicina inibiram significativamente a formação de metabólitos hidroxilados. Os estudos clínicos ainda não foram realizados.Reações adversas / Efeitos colaterais
Pacientes adultos
Além das erupções cutâneas e os testes de função hepática anormais, os eventos adversos associados ao tratamento com VIRAMUNE mais freqüentemente relatados em todos os estudos clínicos foram náuseas, fadiga, febre, cefaléia, vômitos, diarréia, dor abdominal e mialgia. Casos muito raros de anemia e neutropenia podem estar associados à terapia com VIRAMUNE. Relatou-se artralgia como um evento isolado e raro nos pacientes em tratamento com VIRAMUNE.
Pele e tecidos subcutâneos
A toxicidade clínica mais comum de VIRAMUNE é a erupção cutânea.
Reações cutâneas graves ou potencialmente letais ocorrem com uma freqüência de 2 % (veja tabela 1). Essas reações incluem síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e mais raramente, necrólise epidérmica tóxica (NET), que podem ocorrer quase que exclusivamente nas primeiras 6 semanas de tratamento. Com base num denominador de 2861 pacientes de estudos clínicos tratados com Nevirapina, a incidência total de SSJ foi de 0,3% (9/2861).
As erupções cutâneas ocorrem isoladas ou num contexto de uma síndrome de hipersensibilidade caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia acompanhados de comprometimentos viscerais, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. Relataram-se casos fatais de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de hipersensibilidade.
Tabela 1: Risco de erupção cutânea (%) em estudos clínicos controlados com placebo1,2 realizados em adultos durante 52 semanas de tratamento3 – sem considerar a causalidade.
VIRAMUNE
Placebo
n=1374
n=1331
Eventos de erupções cutâneas de todos os graus4
24,0%
14,9%
A experiência pós-comercialização demonstrou que as reações adversas mais graves são: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, hepatite grave/falência hepática e síndrome de hipersensibilidade, caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia complementados com alterações viscerais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. As primeiras 18 semanas de tratamento consistem num período crítico que requerem cuidadosa monitoração.
Pele e tecidos subcutâneos
A toxicidade clínica mais comum de VIRAMUNE é a erupção cutânea.
Reações cutâneas graves ou potencialmente letais ocorrem com uma freqüência de 2 % (veja tabela 1). Essas reações incluem síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e mais raramente, necrólise epidérmica tóxica (NET), que podem ocorrer quase que exclusivamente nas primeiras 6 semanas de tratamento. Com base num denominador de 2861 pacientes de estudos clínicos tratados com Nevirapina, a incidência total de SSJ foi de 0,3% (9/2861).
As erupções cutâneas ocorrem isoladas ou num contexto de uma síndrome de hipersensibilidade caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia acompanhados de comprometimentos viscerais, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. Relataram-se casos fatais de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de hipersensibilidade.
Tabela 1: Risco de erupção cutânea (%) em estudos clínicos controlados com placebo1,2 realizados em adultos durante 52 semanas de tratamento3 – sem considerar a causalidade.
VIRAMUNE n=1374
Placebo n=1331
Eventos de erupções cutâneas de todos os graus4 24,0% 14,9%
Graus 3 ou 4(4) 1,7% 0,2%
1 Estudo clínico 1090: tratamento anti-retroviral de base incluindo 3TC para todos os pacientes e combinações de INTRs e IPs.
2 Estudos clínicos 1037, 1038 e 1046: tratamento anti-retroviral de base incluindo ZDV e ZDV + ddI, e VIRAMUNE isolado em alguns pacientes.
3 % baseada na estimativa de probabilidade de Kaplan-Meyer.
4 Sistema de graduação NCI
As erupções cutâneas são normalmente leves a moderadas classificadas como erupções cutâneas eritematosas maculopapulares com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades. Relataram-se reações alérgicas (incluindo anafilaxia, angioedema e urticária). A maioria das erupções cutâneas de qualquer gravidade ocorrem dentro das primeiras 6 semanas de tratamento.
Hepatobiliar
As anormalidades mais freqüentemente observadas em testes laboratoriais foram elevação nos testes de função hepática, incluindo alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil-transferase, bilirrubina total e fosfatase alcalina.
Elevações assintomáticas nos níveis de gama-glutamil-transferase são as mais freqüentes. Relataram-se casos de icterícia. Há relatos de casos de pacientes tratados com VIRAMUNE que apresentaram hepatite, hepatotoxicidade grave e potencialmente letal, ocorrendo inclusive casos de hepatite fatal fulminante. Nos estudos clínicos, o risco de eventos hepáticos clínicos com VIRAMUNE em um ano foi aproximadamente duas vezes maior em relação ao placebo.
Níveis elevados de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase e/ou soropositividade para hepatite B e/ou C foram associados ao maior risco de eventos adversos hepáticos tanto para o grupo do VIRAMUNE quanto para o grupo controle. O risco de eventos hepáticos em 1 ano de tratamento de VIRAMUNE foi menor que 2% entre os pacientes negativos para hepatite B e/ou C. As primeiras 18 semanas de tratamento constituem um período crítico que requerem cuidadosa monitoração. O risco de ocorrer eventos hepáticos é maior nas primeiras 6 semanas de tratamento. Contudo, o risco continua após esse período e deve-se continuar a monitoração em intervalos freqüentes durante o tratamento.
A hepatite clínica pode ocorrer isolada ou associada a erupções cutâneas e/ou sintomas constitucionais adicionais.
Veja no item Advertências como monitorar os testes de função hepática.
Pacientes pediátricos
A segurança foi avaliada em 361 pacientes pediátricos infectados por HIV-1, com idades entre 3 dias e 19 anos. A maioria desses pacientes recebeu VIRAMUNE em associação com ZDV ou ddI ou com ZDV+ddI, em dois estudos. Num estudo aberto, 37 pacientes foram acompanhados por um período médio de 33,9 meses (faixa: 6,8 meses a 5,3 anos, incluindo um acompanhamento de longa duração).
Num estudo clínico duplo-cego controlado com placebo, 305 pacientes com idade média de 7 anos (faixa: 10 meses a 19 anos) receberam um tratamento combinado com VIRAMUNE por no mínimo 48 semanas. O tratamento consistiu de doses de 120 mg/m2/dia por 2 semanas e depois prosseguiu com 120 mg/m2 duas vezes ao dia.
Os eventos adversos associados ao tratamento com VIRAMUNE mais freqüentemente relatados foram similares aos eventos observados nos adultos, com exceção de granulocitopenia, que foi mais observada em crianças. Dois pacientes desses estudos tratados com VIRAMUNE desenvolveram a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou síndrome de transição entre SSJ e necrólise epidérmica tóxica (NET). Ambos os pacientes recuperaram-se após a interrupção do tratamento com VIRAMUNE.
Em pesquisa pós-comercialização, a anemia foi mais usualmente observada em crianças.
Prevenção da transmissão vertical
A segurança de VIRAMUNE administrado em dose única de 200 mg (duas doses em um estudo) em mulheres grávidas infectadas com HIV durante o trabalho de parto, e uma dose única de 2 mg/kg (6 mg em um estudo) de VIRAMUNE suspensão administrado ao recém-nascido nas primeiras 72 horas de vida, foi avaliada em mais de 950 mães/recém-nascidos em estudos clínicos controlados e randomizados. Os recém-nascidos foram acompanhados da 6ª semana até o 18º mês após a administração da dose única de VIRAMUNE. Observou-se baixa incidência de eventos adversos e de modo similar para VIRAMUNE e para o grupo controle. Não se observaram erupção cutânea grave ou eventos hepáticos relacionados ao VIRAMUNE, tanto na mãe quanto no recém-nascido.
Em resumo, a lista das reações adversas que podem ocorrer durante o tratamento com VIRAMUNE inclui, por ordem de freqüência:
Mais freqüentemente observadas:
• erupções cutâneas (rash), de grau leve e moderado, as quais ocorrem principalmente nas 6 primeiras semanas de tratamento. Reações cutâneas graves e potencialmente fatais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram muito raras;
• testes de função hepática anormais (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil-transferase, bilirrubina total, fosfatase alcalina).
Freqüentemente observadas:
• náusea;
• fadiga;
• febre;
• cefaléia;
• vômitos;
• diarréia;
• dores abdominais;
• mialgia.
Raras:
• artralgia;
• icterícia;
• hepatite, incluindo hepatotoxicidade grave e potencialmente letal e hepatite fatal fulminante;
• reações alérgicas (anafilaxia, angioedema e urticária).
Muito raras:
• granulocitopenia;
• anemia;
Ambas reações usualmente mais observadas em crianças.Posologia
Pacientes Adultos
A dose recomendada de VIRAMUNE é de 200 mg uma vez ao dia nos primeiros 14 dias (esta fase de introdução deve ser realizada pois demonstrou diminuir a freqüência da ocorrência das erupções cutâneas). Depois disso, prosseguir com 200 mg duas vezes ao dia, em associação com no mínimo mais 2 agentes anti-retrovirais.
No tratamento com administração concomitante, as dosagens recomendadas pelos fabricantes devem ser obedecidas, sendo também necessária a monitoração do tratamento.
Pacientes Pediátricos
A dose total diária não deve exceder 400 mg para nenhum paciente. VIRAMUNE pode ser dosado em pacientes pediátricos pela área da superfície corporal (ASC) ou pelo peso corpóreo como segue:
Pela ASC usando a fórmula Mosteller, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos de todas as idades é 150 mg/m2 uma vez ao dia por 2 semanas; e, a seguir 150 mg/m2 2 vezes ao dia.
Cálculo do volume de VIRAMUNE suspensão oral (50 mg/5 ml) para adequação de dose em pacientes pediátricos com base em uma superfície corporal de 150 mg/m2:
Faixa ASC (m2) // Volume (ml)
0,08 - 0,25 // 2,5
0,25 - 0,42 // 5
0,42 - 0,58 // 7,5
0,58 - 0,75 // 10
0,75 - 0,92 // 12,5
0,92 - 1,08 // 15
1,08 - 1,25 // 17,5
1,25 + // 20
Fórmula Mosteller: ASC (m2) = sqr(altura(cm)xpeso(kg))/3600 (sqr=raiz quadrada)
Pelo peso, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos até 8 anos de idade é de 4 mg/kg uma vez ao dia durante os primeiros 14 dias; e, a seguir, 7 mg/kg duas vezes ao dia. Para pacientes de 8 anos ou maiores, recomenda-se a dose de 4 mg/kg uma vez ao dia por 2 semanas; e , a seguir, 4 mg/kg duas vezes ao dia.
Cálculo do volume de VIRAMUNE suspensão oral (50 mg/5 ml) para ajuste de dose em pacientes pediátricos após duas semanas do período de introdução.
Faixa de peso (kg) para pacientes < 8 anos de idade em uma base de peso corpóreo recebendo 7 mg/kg. //
Faixa de peso (kg) para pacientes >= 8 anos de idade em uma base de peso corpóreo recebendo 4 mg/kg. //
Volume (ml)
1,79 - 5,36 // 3,13 - 9,38 // 2,5
5,36 - 8,93 // 9,38 - 15,63 // 5
8,93 - 12,50 // 15,63 - 21,88 // 7,5
12,50 - 16,07 // 21,88 - 28,12 // 10
16,07 - 19,64 // 28,12 - 34,37 // 12,5
19,64 - 23,21 // 34,37 - 40,62 // 15
23,21 - 26,79 // 40,62 - 46,88 // 17,5
26,79 + // 46,88 + // 20
Em um subgrupo de pacientes pediátricos (n=17) com menos de 3 meses de idade, as concentrações plasmáticas encontradas estiveram dentro da faixa observada em adultos e do restante da população pediátrica, mas foram mais variáveis particularmente naqueles pacientes do segundo mês de idade.
Geral: Os pacientes devem ser advertidos sobre a necessidade de tomar VIRAMUNE todos os dias, conforme a prescrição. Se o paciente não tomar uma das doses, não deve dobrar a dose seguinte, porém tomar a próxima dose o mais rápido possível.
Os testes laboratoriais que incluem testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento com VIRAMUNE e em intervalos regulares durante o tratamento.
Os pacientes que apresentarem erupções cutâneas durante os 14 dias da fase de introdução de 200 mg/dia não devem aumentar a dose de VIRAMUNE até que as erupções cutâneas tenham desaparecido.
Os pacientes que interromperem o tratamento com VIRAMUNE por mais de 7 dias devem realizar novamente a fase de introdução reiniciando o período de introdução de 2 semanas.
Prevenção da transmissão materno-infantil de HIV-1
Recomenda-se administrar à mulher grávida e ao recém-nascido nas seguintes doses:
Dose materna: uma dose oral única de 200 mg assim que possível após o início do trabalho de parto.
Dose para o recém-nascido: uma dose oral única de 2 mg/kg dentro de 72 horas após o nascimento. Se a mãe tiver recebido sua dose de VIRAMUNE menos de 2 horas antes do nascimento, deve-se administrar ao recém-nascido uma dose oral única de 2 mg/kg de VIRAMUNE imediatamente após o nascimento e a segunda dose de 2 mg/kg deve ser administrada dentro de 24-72 horas após a primeira dose.
Pacientes portadores de disfunção hepática
VIRAMUNE é amplamente metabolizado pelo fígado e os metabólitos da Nevirapina são extensamente eliminados pelos rins. Os resultados farmacocinéticos sugerem que se deve ter cautela na administração de VIRAMUNE aos pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh Classe B). VIRAMUNE não deve ser administrado em pacientes com disfunção hepática grave (Child Pugh Classe C).
Pacientes portadores de disfunção renal
Em pacientes com disfunção renal sob tratamento com hemodiálise, os resultados farmacocinéticos sugerem que a suplementação com uma dose adicional de 200 mg de VIRAMUNE após cada hemodiálise auxiliaria na compensação dos efeitos da hemodiálise no clearence de VIRAMUNE. Por outro lado, pacientes com clearence de creatinina >= 20 ml/min não necessitam de ajustes na dose de VIRAMUNE.Superdosagem
Não se conhece antídoto para a superdose de VIRAMUNE. Relataram-se casos de superdose de VIRAMUNE com doses de 800 a 6000 mg por dia por até 15 dias.
Os pacientes apresentaram edema, eritema nodoso, fadiga, febre, cefaléia, insônia, náusea, infiltração pulmonar, erupção cutânea, vertigem, vômito, aumento de transaminases e diminuição de peso. Todos os sintomas desapareceram após a interrupção do tratamento com VIRAMUNE.Características farmacológicas
Modo de ação
O princípio ativo de VIRAMUNE é a Nevirapina, um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (INNTR) do vírus HIV-1. A Nevirapina liga-se diretamente à transcriptase reversa e bloqueia as atividades da DNA-polimerase RNA e DNA-dependente, causando a ruptura do sítio catalítico da enzima. A atividade inibitória da Nevirapina não é competitiva em relação ao molde ou aos nucleosídeos trifosfatos. A transcriptase reversa do vírus HIV-2 e as DNA-polimerases eucarióticas (como as DNA-polimerases humanas alfa, beta, gama, ou delta) não são inibidas pela Nevirapina.
Em estudos clínicos, associou-se VIRAMUNE com aumento do colesterol-HDL e melhora geral na proporção de colesterol-HDL, o que na população geral poderia ser associado a um menor risco cardiovascular. Entretanto, na ausência de estudos específicos com VIRAMUNE a respeito da modificação do risco cardiovascular em pacientes com infecção por HIV, se desconhece o impacto clínico destes achados. A seleção de uma medicação anti-retroviral deve ser primariamente guiada pela sua eficácia antiviral.
Susceptibilidade do HIV in vitro
A atividade antiviral da Nevirapina in vitro tem sido determinada em várias linhagens de células incluindo células mononucleares de sangue periférico, macrófagos derivados de monócitos e linhagem de linfoblastos. Em estudos recentes usando linfócitos sanguíneos de cordão umbilical humano e células 293 de rim de embrião humano, os valores de CI50 (concentrações inibitórias de 50%) variaram de 14 a 302 nM contra isolados clínicos e laboratoriais de HIV-1.
A Nevirapina demonstrou atividade antiviral in vitro contra isolados do grupo M HIV-1 de subtipos A, B, C, D, F, G e H e formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF (valor mediano de CI50 de 63 nM). A Nevirapina não teve atividade antiviral in vitro contra isolados do grupo O HIV-1 e HIV-2.
Em combinação com efavirenz a Nevirapina demonstrou uma forte atividade antagonista anti-HIV-1 in vitro e foi aditiva à atividade antagonista com o inibidor de protease ritonavir ou o inibidor de fusão enfuvirtide. A Nevirapina demonstrou aditiva atividade sinérgica anti-HIV-1 em combinação com os inibidores de protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir e tipranavir; e com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTRs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina. A atividade anti-HIV da Nevirapina foi antagonizada pela droga anti-HBV adefovir e pela droga anti-HCV ribavirina in vitro.
Resistência
Testes in vitro demonstraram o crescimento de cepas de HIV com susceptibilidade reduzida (100 a 250 vezes) à Nevirapina. Análises genotípicas demonstraram mutações no gene HIV-1 RT Y181C e/ou V106A dependendo da cepa de vírus e da linhagem celular utilizadas. Em testes in vitro, o tempo de aparecimento de resistência à Nevirapina não se alterou quando se administrou a Nevirapina em associação com vários outros INNTRs.
Alterações genotípicas e fenotípicas em cepas isoladas de HIV-1 de pacientes tratados com VIRAMUNE (n=24) ou VIRAMUNE + ZDV (n=14) foram avaliadas em estudos de fase I/II por períodos de 1 a >= 12 semanas. Após uma semana de monoterapia de VIRAMUNE, as cepas isoladas de 3/3 dos pacientes apresentaram diminuição da susceptibilidade à Nevirapina in vitro. Detectou-se em alguns pacientes uma ou mais mutações na transcriptase reversa nas posições dos aminoácidos 103, 106, 108, 181, 188 e 190 em menos de 2 semanas após o início do tratamento. Na 8ª semana de monoterapia com VIRAMUNE, 100% dos pacientes testados (n=24) apresentaram cepas com a susceptibilidade in vitro à Nevirapina diminuída em mais de 100 vezes, em comparação com as cepas iniciais, e apresentaram uma ou mais mutações na transcriptase reversa associadas à resistência à Nevirapina. 19 de 24 pacientes (80%) apresentaram isolados com mutação na posição 181 independentemente da dose.
A análise genotípica de isolados de pacientes virgens em terapia anti-retroviral com rebote virológico (n=71) recebendo Nevirapina uma vez ao dia (n=25) ou duas vezes ao dia (n=46), em combinação com lamivudina e estavudina (estudo 2NN) por 48 semanas, demonstrou que os isolados de 8/25 e 23/46 pacientes, respectivamente, continham uma ou mais das seguintes mutações associadas à resistência INNTR: Y18C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.
Resistência em Prevenção de Transmissão Materno-Infantil de HIV
Detectou-se mutações relacionadas à resistência à Nevirapina em 6-8 semanas administrando-se doses únicas em 21 das 111 (19%) mulheres testadas. K103N foi a mutação de resistência à Nevirapina mais freqüentemente observada (57%) nessas mulheres, seguida pela combinação de K103N e Y181C (19%).
Não se detectou mutações de resistência à Nevirapina em nenhuma das mulheres (n=11) nas quais se detectou mutações na 6ª a 8ª semanas, e que foram submetidas a novos testes no período de 12 a 24 meses após o parto.
Observou-se resistência à Nevirapina em 11 dos 24 (46%) recém-nascidos infectados, sendo que a mutação Y181C foi a mais comumente detectada. Não se detectou mutações de resistência à Nevirapina em nenhum dos recém-nascidos (n=7) em que se detectou mutações no período de 6 a 8 semanas, e que foram submetidos a novos testes com 12 meses de idade. A significância clínica desses dados e seus impactos no tratamento subseqüente com INNTR não são conhecidos.
Resistência cruzada
Observou-se in vitro um rápido aparecimento de cepas de HIV com resistência cruzada aos INNTRs. Os dados sobre a resistência cruzada entre a Nevirapina (INNTR) e os inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa são muito limitados. Em quatro pacientes, os isolados resistentes à ZDV testados in vitro mantiveram a susceptibilidade à Nevirapina e em seis pacientes os isolados resistentes à Nevirapina foram susceptíveis ao ZDV e ao ddI. A resistência cruzada entre a Nevirapina e os inibidores da protease do vírus HIV é improvável porque as enzimas-alvo envolvidas são diferentes.
A resistência cruzada entre os INNTRs atualmente comercializados é ampla. Alguns dados de resistência genotípica indicam que na maioria dos pacientes que não respondem aos INNTRs, as linhagens virais expressam resistência cruzada aos outros INNTRs. Os dados disponíveis atualmente não sustentam o uso seqüencial de INNTRs.
A Nevirapina não deve ser usada como um agente único para tratar o HIV ou adicionada como um agente único a um regime ineficaz. Como ocorre com todos os outros inibidores não-nucleosídeos de transcriptase reversa, vírus resistentes desenvolvem-se rapidamente quando a Nevirapina é administrada como monoterapia. A escolha dos novos agentes anti-retrovirais a serem usados concomitantemente à Nevirapina deve levar em consideração o potencial para resistência cruzada.
Na descontinuação de um regime anti-retroviral contendo Nevirapina, deve-se considerar a longa meia-vida da Nevirapina; se anti-retrovirais com meias-vidas menores que a da Nevirapina forem descontinuados simultaneamente, as baixas concentrações plasmáticas da Nevirapina podem persistir por uma semana ou mais e posteriormente pode ocorrer resistência do vírus.
Farmacocinética em pacientes adultos
A Nevirapina é rapidamente absorvida (>90%) após administração oral em voluntários sadios e em adultos infectados com HIV-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos saudáveis após administração de uma dose única de um comprimido de 50 mg foi de 93 ± 9% (média ± desvio padrão) e 91 ± 8% após administração de uma solução oral. Os picos de concentração plasmática, de 2 ± 0,4 mcg/ml (7,5 mcM) foram atingidos 4 horas após a administração de uma dose única de 200 mg.
Após múltiplas doses, o pico de concentração parece aumentar de forma linear na faixa de dose situada entre 200 e 400 mg/dia. O estado de equilíbrio com concentrações de 4,5 ± 1,9 mcg/ml (17 ± 7 mcM), (n=242) foi atingido com 400 mg/dia.
A absorção não é afetada por alimentos, antiácidos ou medicamentos com tampão alcalino em suas formulações (ex.: didanosina).
A Nevirapina é altamente lipofílica e é essencialmente não-ionizável em pH fisiológico. Após administração intravenosa em adultos saudáveis, o volume de distribuição aparente (Vdss) foi de 1,21 ± 0,09 l/kg, sugerindo que a Nevirapina se distribui amplamente em humanos.
A Nevirapina atravessa a placenta rapidamente e é encontrada no leite materno. Na faixa de concentração plasmática de 1 a 10 mcg/ml, cerca de 60% liga-se às proteínas plasmáticas. As concentrações no líquido cérebro-espinhal humano (n=6) foram de 45% (± 5%) das concentrações plasmáticas. Esta proporção é aproximadamente igual à fração não-ligada às proteínas plasmáticas.
Estudos in vivo em humanos e in vitro com microssomos de fígado humano demonstraram que a Nevirapina é extensamente biotransformada em vários metabólitos hidroxilados por meio de metabolismo oxidativo via citocromo P450. Estudos in vitro com microssomos de fígado humano sugerem que o metabolismo oxidativo da Nevirapina seja mediado primariamente pelas isoenzimas da família CYP3A do citocromo P450, embora outras isoenzimas também possam ter uma função secundária. Num estudo de equilíbrio de massa/excreção, oito homens saudáveis tiveram suas concentrações séricas dosadas no estado de equilíbrio após administração de duas doses diárias de 200 mg seguidas pela administração de uma dose única de 50 mg marcada com 14C. Aproximadamente 91,4 ± 10,5% da dose marcada foi recuperada, sendo 81,3 ± 11,1% com a urina, representando a via de excreção primária, e 10,1 ± 1,5% com as fezes. Mais de 80% da radioatividade na urina foi detectada em conjugados de metabólitos hidroxilados de glucuronida. Portanto, o metabolismo via citocromo P450, a conjugação com glucuronida e a excreção urinária de metabólitos glucuronidados representam a via primária de biotransformação e eliminação da Nevirapina em humanos. Somente uma pequena fração (<5%) da radioatividade na urina (representando <3% da dose total) foi detectada no composto não-metabolizado; portanto, a excreção renal contribui muito pouco na eliminação do composto não-metabolizado.
Demonstrou-se que a Nevirapina é um indutor das enzimas metabólicas hepáticas do citocromo P450. A farmacocinética de auto-indução foi caracterizada por um aumento aproximado de 1,5 a 2 vezes no clearence aparente oral, comparando-se a administração de uma dose única com a administração de 200 a 400 mg/dia por duas a quatro semanas. A auto-indução também promove uma diminuição correspondente na fase terminal da meia-vida plasmática da Nevirapina, de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25 a 30 horas após a administração de doses múltiplas de 200 a 400 mg/dia.
Gênero: no estudo multinacional 2NN, um sub-estudo farmacocinético populacional de 1077 pacientes foi desenvolvido e incluiu 391 mulheres. As mulheres apresentaram um clearance 13,8% menor do que o apresentado pelos homens. Esta diferença não é considerada clinicamente relevante. O efeito do gênero não pode ser explicado pelo tamanho do corpo uma vez que nem o peso corporal nem o índice de Massa Corpórea (IMC) tiveram influência no clearance.
Com a idade (faixa de 18 a 68 anos) ou a raça, a farmacocinética da Nevirapina em adultos infectados por HIV-1 aparentemente não se altera. Esta informação é baseada na avaliação dos dados acumulados a partir de vários estudos clínicos.
Disfunção renal: a farmacocinética de uma dose única de VIRAMUNE foi avaliada em 23 indivíduos portadores de disfunção renal leve (50 ml/min =< clearence de creatinina < 80 ml/min) ou moderada (30 ml/min =< clearence de creatinina < 50 ml/min) ou grave (clearence de creatinina < 30 ml/min) ou deficiência renal ou doença renal terminal que requeiram hemodiálise e em 8 indivíduos portadores de função renal normal (clearence de creatinina > 80 ml/min). A deficiência renal (leve, moderada e grave) não promoveu nenhuma alteração significativa na farmacocinética de VIRAMUNE. Entretanto, indivíduos portadores de doença renal terminal dialítica apresentaram uma redução de 43,5% na AUC de VIRAMUNE durante o período de exposição de uma semana. Houve também acúmulo de hidroximetabólitos no plasma. Esses resultados sugerem que a suplementação com uma dose adicional de 200 mg de VIRAMUNE após cada hemodiálise compensaria os efeitos da hemodiálise no clearence de VIRAMUNE. Por outro lado, pacientes com clearence de creatinina >=20 ml/min não necessitam de ajustes na dose de VIRAMUNE.
Lesão hepática: foi conduzido um estudo no estado de equilíbrio comparando 46 pacientes com fibrose hepática:
leve (n=17: Escore de Ishak 1-2),
moderada (n=20: Escore de Ishak 3-4),
ou grave (n=9: Escore de Ishak 5-6, Child-Pugh A em 8 pontos, para escore 1 de Child-Pugh não aplicável)
(continua na bula original)Resultados de eficácia
Documentou-se num estudo clínico uma resposta durável por no mínimo 1 ano para o tratamento com a associação tripla, zidovudina e didanosina, comparada com zidovudina + didanosina ou Nevirapina + zidovudina, em 151 pacientes infectados por HIV-1 virgens de tratamento, com contagem de células CD4 de 200-600 células/mm3 (média 376 células/mm3) e uma concentração basal média de RNA pertencente ao HIV-1 de 4,41 log10 cópias/ml (25.704 cópias/ml).
Um outro estudo clínico comparou o tratamento constituído pela associação de VIRAMUNE + AZT + ddI com a associação de AZT + ddI em 398 pacientes infectados por HIV-1 com contagem de células CD4+ =< 350 células/mm3 (média de 153 células/mm3), com concentração plasmática inicial média de RNA viral de 4,59 log10 cópias/ml (38.905 cópias/ml), que haviam recebido no mínimo 6 meses de tratamento prévio com nucleosídeo (média 115 semanas). Na 48ª semana de tratamento observou-se um benefício significativo do tratamento constituído pela associação tripla contendo VIRAMUNE em relação à associação medicamentosa dupla, evidenciado na contagem de células CD4, em % CD4, em microcultura quantitativa de PBMC e em DNA viral plasmático. Observaram-se respostas favoráveis ao tratamento composto pela associação tripla contendo VIRAMUNE em todos os níveis de contagem de CD4.ref
Um outro estudo clínico controlado com placebo comparou o tratamento com VIRAMUNE + AZT + ddI com AZT + ddI. Esse mesmo estudo avaliou o tratamento com AZT + ddC e AZT alternado mensalmente com ddI. O estudo foi realizado em 1.298 pacientes infectados pelo HIV-1 (idade média 37 anos, 51% caucasianos, 87% do sexo masculino) com contagem de células CD4+ =<50 células/mm3 (média de 25 células/mm3). 84% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com nucleosídeos (média de 15 meses).ref
As doses dos tratamentos foram de 200 mg de VIRAMUNE uma vez ao dia por 2 semanas, seguidos por 200 mg duas vezes ao dia, ou placebo; 200 mg de AZT três vezes ao dia; 0,75 mg de ddC três vezes ao dia; 200 mg de ddI duas vezes ao dia (ou 125 mg duas vezes ao dia para pacientes pesando menos de 60 kg).
O tempo médio de progressão do evento ou morte relacionados ao HIV foi significativamente maior no grupo que recebeu o tratamento de VIRAMUNE + AZT + ddI do que no grupo AZT + ddI (82 semanas contra 62 semanas). Durante o estudo, a taxa de mortalidade foi similar nos dois grupos. Os tempos médios de progressão da doença ou morte relacionados ao HIV foram menores para os grupos que receberam AZT + ddC (53 semanas) ou AZT e ddI alternadamente (57 semanas).
Avaliação da eficácia clínica na prevenção de transmissão materno-infantil
O estudo clínico HIVNET 012 comparou a prevenção da transmissão vertical da infecção do HIV-1 de 618 mulheres grávidas para seus recém-nascidos utilizando VIRAMUNE ou AZT.ref4
As mães receberam 200 mg via oral no início do trabalho de parto e os recém-nascidos receberam 2 mg/kg dentro de 72 horas após o nascimento ou administrou-se zidovudina via oral para a mãe, 600 mg no início do trabalho de parto e 300 mg a cada 3 horas até o parto e administraram-se 4 mg/kg via oral duas vezes ao dia aos recém-nascidos durante 7 dias após o nascimento. Nenhum outro medicamento anti-retroviral foi administrado.
As mães avaliadas nesse estudo possuíam as seguintes características: idade média de 24 anos, contagem média de 448 células CD4/mcl e média dos níveis plasmáticos de RNA de HIV-1 igual a 26.943 cópias/ml. 98,8% das crianças foram amamentadas e 95,6% ainda estavam sendo amamentadas nas 14ª a 16ª semanas.
O parâmetro primário de infecção por HIV baseou-se no teste PCR HIV RNA, confirmado por um segundo teste de RNA de HIV ou por cultura de HIV. A Tabela 1 apresenta as taxas de infecção confirmada por PCR e a Tabela 2 apresenta as taxas de infecção ou morte.
(continua na bula original)Modo de usar
O frasco de VIRAMUNE suspensão oral deve ser agitado antes da administração. É importante administrar a quantidade exata da dose recomendada da suspensão oral utilizando uma seringa dosadora oral ou um copo-medida. Principalmente para volumes de até 5 ml, recomenda-se uma seringa dosadora oral. Se for utilizado um copo-medida, deve-se enxaguar com água e o enxágüe também deve ser administrado ao paciente.
1. Agite o frasco antes de usar.
2. Introduza o adaptador no gargalo do frasco.
3. Encaixe a seringa dosadora no adaptador.
4. Inverta o frasco.
5. Preencha o volume requerido de dosagem.
O volume máximo que pode ser medido na seringa dosadora é 5 ml. Para volumes maiores, repetir os passos 2 a 5.
VIRAMUNE suspensão oral, depois de aberto, somente poderá ser consumido em até 6 meses.Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Pacientes Pediátricos
Pelo peso, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos até 8 anos de idade é de 4 mg/kg uma vez ao dia durante os primeiros 14 dias, prosseguindo com doses de 7 mg/kg duas vezes ao dia. Para pacientes de 8 anos ou maiores, recomenda-se a dose de 4 mg/kg uma vez ao dia por 2 semanas, prosseguindo com 4 mg/kg duas vezes ao dia.
A segurança do uso pediátrico foi avaliada em 361 pacientes pediátricos infectados por HIV-1, com idades entre 3 dias e 19 anos. A maioria desses pacientes recebeu VIRAMUNE em associação com ZDV ou ddI ou com ZDV+ddI, em dois estudos. Num estudo aberto, 37 pacientes foram acompanhados por um período médio de 33,9 meses (faixa: 6,8 meses a 5,3 anos, incluindo um acompanhamento de longa duração).
Num estudo clínico duplo-cego controlado com placebo, 305 pacientes com idade média de 7 anos (faixa: 10 meses a 19 anos) receberam um tratamento combinado com VIRAMUNE por no mínimo 48 semanas. O tratamento consistiu de doses de 120 mg/m2/dia por 2 semanas e depois prosseguiu com 120 mg/m2 duas vezes ao dia.
Os eventos adversos associados ao tratamento com VIRAMUNE mais freqüentemente relatados foram similares aos eventos observados nos adultos, com exceção de granulocitopenia, que foi mais observada em crianças. Dois pacientes desses estudos tratados com VIRAMUNE desenvolveram a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou síndrome de transição entre SSJ e necrólise epidérmica tóxica (NET). Ambos os pacientes recuperaram-se após a interrupção do tratamento com VIRAMUNE.
Pacientes idosos
Desconhecem-se restrições ou precauções especiais para o uso do produto em pacientes com idade superior a 65 anos.
Pacientes portadores de disfunção hepática
VIRAMUNE é amplamente metabolizado pelo fígado e os metabólitos da Nevirapina são extensamente eliminados pelos rins. Os resultados farmacocinéticos sugerem que se deve ter cautela na administração de VIRAMUNE aos pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh Classe B). VIRAMUNE não deve ser administrado em pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh Classe C).
Pacientes portadores de disfunção renal
Em pacientes com disfunção renal sob tratamento com hemodiálise, os resultados farmacocinéticos sugerem que a suplementação com uma dose adicional de 200 mg de VIRAMUNE após cada hemodiálise auxiliaria na compensação dos efeitos da hemodiálise no clearence de VIRAMUNE. Por outro lado, pacientes com o clearence de creatinina >= 20 ml/min não necessitam de ajustes na dose de VIRAMUNE.Armazenagem
Manter o medicamento em temperatura ambiente (15° C a 30° C). Mantenha os frascos da suspensão oral e dos comprimidos sempre bem fechados.Dizeres legais
MS - 1.0367.0106
Farmacêutica responsável: Laura M. S. Ramos – CRF/SP-6870
Nº do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.
Esta bula é atualizada continuamente. Por favor, proceda à sua leitura antes de utilizar o medicamento.
Para sua segurança, mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.
Fabricado e embalado por:
Boehringer Ingelheim Roxane, Inc.
Columbus, Ohio - Estados Unidos
Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
Rod. Regis Bittencourt (BR 116), km 286 -Itapecerica da Serra – SP
CNPJ/MF nº 60.831.658/0021-10
SAC 0800-7016633
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Só pode ser vendido com retenção da receita.
Atenção – O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.sMS - 1.0367.0106
Farmacêutica responsável: Laura M. S. Ramos – CRF/SP-6870
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Fabricado e embalado por:
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Rod. Regis Bittencourt (BR 116), km 286 -Itapecerica da Serra – SP
CNPJ/MF nº 60.831.658/0021-10
SAC 0800-7016633
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Só pode ser vendido com retenção da receita.
Atenção – O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.
