Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Novartis

Referência

micofenolato de sódio

Apresentação

compr. rev. gastro-resistentes de 180 mg ou 360 mg. emb. c/ 120 compr. rev.

Indicações

Myfortic é indicado, em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteróides, para a profilaxia da rejeição aguda de transplante em pacientes submetidos a transplante renal alogênico.

Contra-indicações

Myfortic é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao micofenolato sódico, ácido micofenólico ou micofenolato mofetil ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Myfortic é um inibidor da IMPDH (inosina monofosfato desidrogenase). Portanto, na teoria deve ser evitado em pacientes com deficiência hereditária rara de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) como Síndrome de Lesch-Nyhan e de Kelley-Seegmiller. O uso durante a gravidez está associado ao risco aumentado de malformações congênitas. A terapia com Myfortic não deve ser iniciada até que o resultado negativo do teste de gravidez seja obtido. Para informação no uso durante a gravidez e sobre requisitos contraceptivos veja “Gravidez e lactação”. Pacientes recebendo regimes imunossupressores envolvendo combinações de drogas, incluindo Myfortic, apresentam um maior risco de desenvolver linfomas e outras malignidades, particularmente cutâneas (ver “Reações adversas”). O risco parece estar mais relacionado à intensidade e duração do grau de imunossupressão do que ao uso de algum agente específico. Como uma recomendação geral para minimizar o risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e do uso de filtro solar com alto fator de proteção.Pacientes recebendo Myfortic devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer evidência de infecção, contusão inesperada, sangramento ou qualquer outra manifestação de depressão da medula óssea. A supressão excessiva do sistema imune aumenta a susceptibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas, infecções fatais e sepse (ver “Reações adversas”). Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), alguns fatais, em pacientes tratados com micofenolato de mofetila (ver “Reações adversas”). O micofenolato de mofetila (MMF) é metobolizado em ácido micofenólico (MPA), que é o ingrediente ativo de Myfortic e a forma ativa do fármaco. De maneira geral, os casos relatados apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e prejuízo das funções imunes. Em pacientes imunossuprimidos, os médicos devem considerar LMP no diagnóstico diferencial nos pacientes que relatarem sintomas neurológicos e uma consulta a um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada. Deve-se considerar a redução da imunossupressão total nos pacientes que desenvolverem LMP. Entretanto, nos pacientes que receberam transplante a redução da imunossupressão pode colocar o enxerto em risco. Pacientes recebendo Myfortic devem ser monitorados para neutropenia, que pode estar relacionada ao MPA somente, medicações concomitantes, infecções virais, ou algumas combinações destas causas. Pacientes tomando MPA devem realizar contagem das células sanguíneas semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro mês de tratamento, então mensalmente durante o primeiro ano. Se o paciente apresentar neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 103/µL) é apropriado interromper ou descontinuar Myfortic. Os pacientes devem ser informados que durante o tratamento com MPA, a vacinação pode ser menos efetiva e o uso de vacinas de microorganismos vivos atenuados deve ser evitado (ver “Interações medicamentosas”). Vacinação contra influenza pode ser de valor. Os prescritores devem recorrer a normas nacionais para vacinação contra influenza. Devido a derivados do MPA terem sido associados com um aumento na incidência de efeitos adversos no sistema digestivo, incluindo casos não freqüentes de ulceração no trato gastrointestinal, hemorragia e perfuração, MPA deve ser administrado com cautela em pacientes com sérios distúrbios ativos no sistema digestivo. Myfortic tem sido administrado em combinação com os seguintes agentes em estudos clínicos: globulina antitimócito, basiliximabe, ciclosporina para microemulsão e corticosteróides. A eficácia e segurança do uso com outros agentes imunossupressores não têm sido estudadas.

Uso na gravidez

O uso durante a gravidez está associado com um risco aumentado de malformações congênitas. Embora não haja estudos adequados e bem controlados com Myfortic conduzidos em mulheres grávidas, baseado nos dados do Registro Nacional de Transplantes na Gravidez (RNTG) dos Estados Unidos (US National Transplant Pregnancy Registry – NTPR), o uso de micofenolato de mofetila em combinação com outros imunossupressores durante a gravidez foi associado com o aumento de 22% (quatro casos em 18 nascidos vivos com exposição) na taxa de malformação congênita, comparada com a taxa de 4-5% de malformações observadas entre pacientes transplantados no RNTG. As malformações congênitas que foram relatadas com micofenolato de mofetila incluem ouvido externo e outras anomalias faciais incluindo fissura congênita do lábio superior e palato, hérnia diafragmática congênita, anomalias dos membros distais e coração. O micofenolato de mofetila é convertido em ácido micofenólico após administração oral ou intravenosa. O potencial teratogênico do ácido micofenólico foi observado em estudos em animais (ver “Dados de segurança pré-clínicos”). A terapia com Myfortic não deve ser iniciada até que o resultado negativo para o teste de gravidez seja obtido. Myfortic deve ser utilizado em mulheres grávidas somente se o benefício potencial superar o risco potencial ao feto. Os pacientes devem ser instruídos a consultar seu médico imediatamente em caso de gravidez. Métodos contraceptivos efetivos devem ser utilizados antes do início da terapia com Myfortic, durante a terapia e por seis semanas após a descontinuação do tratamento (ver “Interações medicamentosas”). Lactação Não se sabe se MPA é excretado no leite humano. Devido ao potencial risco de reações adversas sérias em lactentes por micofenolato de sódio, uma decisão deve ser tomada quanto a descontinuar o medicamento ou descontinuar a amamentação durante o tratamento, ou durante as seis semanas após a interrupção do tratamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Interações medicamentosas

• azatioprina: como administração com azatioprina ainda não foi estudada, estes medicamentos não devem ser administrados em conjunto.• Vacinas de microorganismos vivos: não devem ser administradas em pacientes com resposta imune debilitada. Pode haver uma resposta diminuída dos anticorpos para outras vacinas (ver o item “Precauções e Advertências”). • aciclovir: altas concentrações plasmáticas de MPAG (ácido micofenólico glucuronídeo) e aciclovir podem ocorrer na presença de disfunção renal. Portanto, existe o potencial destas duas drogas competirem pela secreção tubular, resultando em um possível aumento na concentração de ambas, MPAG e aciclovir. Nesta situação os pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente. • Antiácidos com hidróxidos de alumínio e magnésio: a absorção do micofenolato de sódio foi diminuída quando administrado com antiácidos. A administração concomitante e antiácidos contendo hidróxido de magnésio e de alumínio resulta em uma diminuição de 37% na exposição sistêmica de MPA e de 25% na concentração máxima de MPA. Deve-se ter cautela na co-administração de antiácidos (contendo hidróxido de alumínio e de magnésio) com Myfortic. • colestiramina e drogas que interferem na circulação enteroepática: devido a sua capacidade de bloquear a circulação entérica de drogas, colestiramina pode diminuir a exposição de MPA. Devese ter cautela na co-administração de colestiramina ou drogas que interfiram na circulação enteroepática, pois estas podem diminuir a eficácia. • ganciclovir: A farmacocinética de MPA e MPAG não é afetada pela adição de ganciclovir. O clearance (depuração) de ganciclovir não é afetado nas condições de exposição terapêutica ao MPA. Entretanto, em pacientes com deficiência renal nos quais Myfortic e ganciclovir são coadministrados, as recomendações de dose de ganciclovir devem ser observadas e os pacientes monitorados cuidadosamente. • tacrolimo: em um estudo cruzado com inibidores de calcineurina em pacientes estáveis submetidos a transplante renal, a farmacocinética em estado de equilíbrio foi medida durante tratamentos conjutos com NEORAL® e tacrolimo. A AUC média de MPA foi 19% mais alta e Cmáx cerca de 20% mais baixa. De modo inverso, a AUC média e Cmáx de MPAG foram cerca de 30% inferior quando tratado com tacrolimo em relação ao NEORAL®. • Contraceptivos orais: Contraceptivos orais sofrem metabolismo oxidativo enquanto Myfortic é metabolizado por glucuronidação. Não é previsto um efeito clínico significante dos contraceptivos orais na farmacocinética. Entretanto, dado que o efeito a longo prazo da administração na farmacocinética dos contraceptivos orais não é conhecido, é possível que a eficácia dos contraceptivos orais possa ser prejudicialmente afetada (ver “Gravidez e lactação”). • ciclosporina A: a farmacocinética da ciclosporina A não foi afetada em pacientes estáveis submetidos a transplante renal tomando Myfortic em doses atingindo o estado de equilíbrio.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais compreendem as reações adversas de dois estudos clínicos controlados. Os estudos avaliaram a segurança e micofenolato mofetil em 423 pacientes submetidos a transplante renal de novo e em 322 pacientes submetidos a transplante renal em fase de manutenção (randomizados 1:1); a incidência de efeitos adversos foi similar entre os tratamentos em cada população. As reações adversas mais comuns (= 10%) associadas com a administração em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteróides incluem leucopenia e diarréia. Malignidades: Pacientes recebendo regimes imunossupressores envolvendo combinação de drogas, incluindo MPA, apresentam maior risco de desenvolver linfomas e outras malignidades, particularmente de pele (ver Cuidados e precauções especiais-). Doença linfoproliferativa ou linfonoma desenvolvido em 0,3% dos pacientes recebendo Myfortic até um ano. Carcinoma cutâneo não-melanoma em 0,8% dos pacientes; nenhum outro tipo de malignidade ocorreu. Infecções oportunistas: Todos os pacientes transplantados apresentam maior risco de infecções oportunistas; o risco aumentou conforme a carga imunossupressiva total (ver Cuidados e precauções especiais-). As infecções oportunistas mais comuns nos pacientes submetidos a transplante renal de novo, recebendo Myfortic com outro medicamento imunossupressor em estudos clínicos controlados de pacientes submetidos a transplante renal acompanhados por um ano foram CMV, candidíase e herpes simplex. Infecções por CMV (serologia, viremia ou doença) foram relatadas em 21,6% dos pacientes submetidos a transplante renal em fase de manutenção. Pacientes idosos: Pacientes idosos geralmente podem apresentar maior risco de reações adversas devido à imunossupressão. Pacientes idosos recebendo Myfortic como parte de um regime imunossupressor combinado, não mostraram ter um risco maior de reações adversas, comparado com indivíduos jovens nos estudos clínicos. Outras reações adversas: Reações adversas, com suspeita de serem relacionadas ao MPA, relatadas em = 10% e em 1 = 10% dos pacientes submetidos a transplante renal tratados com Myfortic em ambos estudos clínicos quando usados em combinação com ciclosporina e corticosteróides estão listados na tabela a seguir. Segue...

Posologia

O tratamento com Myfortic deve ser iniciado e acompanhados por especialistas de transplante apropriadamente qualificados. Myfortic deve ser iniciado em pacientes de-novo dentro de 24 horas após o tranplante. A dose recomendada é 720 mg administrada duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg). Em pacientes recebendo 2 g de micofenolato mofetil, o tratamento pode ser substituído por 720 mg administradas duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg). Myfortic pode ser administrado com ou sem a alimentação. Crianças A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Os dados de farmacocinética para pacientes submetidos a transplante renal que estão disponíveis são limitados. (ver Farmacocinética-) Idosos Não são requeridos ajustes nesta população de pacientes. Pacientes com insuficiência renal Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes apresentando atraso na função renal pós operatória (ver Farmacocinética-). Pacientes com insuficiência renal severa (taxa de filtração glomerular < 25 ml-min•1,73 m2) devem ser cuidadosamente monitorados.

Superdosagem

Não foi relatada nenhuma experiência de superdose com Myfortic em humanos. Embora diálise pode ser utilizada para remover o metabólito inativo MPAG, este procedimento não remove quantidades clinicamente significantes da parte ativa de MPA. Isto deve-se em grande parte à alta ligação do MPA a proteínas plasmáticas, 97%. Por interferir com a circulação enteroepática de MPA, seqüestrantes do ácido biliar, como colestiramina, podem reduzir a exposição sistêmica ao MPA.

Características farmacológicas

Absorção: Após administração oral, o micofenolato de sódio é amplamente absorvido. De acordo com seu revestimento gastro-resistente, o tempo para concentração máxima de MPA foi aproximadamente de 1,5 a 2 horas. Estudos in vitro demostraram que a formulação do revestimento entérico previne a liberação do MPA sob condições ácidas como no estômago. Em pacientes receptores de transplantes renais estáveis sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, a absorção gastrintestinal de MPA foi de 93% e a biodisponibilidade absoluta foi de 72%. A farmacocinética é proporcional à dose e linear nas doses estudadas de 180 a 2160 mg. Comparado ao jejum, a administração 720 mg com uma refeição hiperlipídica (55 g de gordura, 1.000 calorias) não teve efeito na exposição sistêmica ao MPA (AUC) que é o parâmetro farmacocinético mais importante ligado à eficácia. Entretanto, houve uma diminuição de 33% na concentração máxima de MPA (Cmáx). Distribuição: O volume de distribuição do MPA no estado de equilíbrio é de 50 litros. O ácido micofenólico e o ácido micofenólico glucuronídeo possuem alta ligação às proteínas, 97% e 82% respectivamente. A concentração de MPA livre pode aumentar sob condições de diminuição de sítios de ligação das proteínas (uremia, deficiência hepática, hipoalbuminemia, uso concomitante de drogas com alta ligação às proteínas). Isto pode submeter os pacientes a um risco maior de reações adversas. Metabolismo: A meia-vida do MPA é 11,7 horas e o clearance (depuração) é 8,6 L/h. O MPA é metabolizado principalmente pela glucuronil transferase para formar o glucuronídeo fenólico do MPA, ácido micofenólico glucuronídeo (MPAG). O MPAG é o metabólito predominante do MPA e não manifesta atividade biológica. Em pacientes estáveis submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, aproximadamente 28% do Myfortic oral não é convertido a MPAG por metabolismo pré-sistêmico. A meia-vida do MPAG é maior do que a do MPA, aproximadamente 15,7 horas e seu clearance (depuração) é 0,45 L/h. Eliminação: Quantidade mínima de MPA aparece na urina (<1,0%), a maioria do MPA é eliminado pela urina como MPAG. O MPAG secretado na bílis está disponível para desconjugação pela flora intestinal. O MPA resultante desta desconjugação pode então ser reabsorvido. Aproximadamente 6-8 horas após a administração, um segundo pico de concentração de MPA pode ser determinado, de acordo com a reabsorção do MPA desconjugado. Farmacocinética em pacientes submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão: Estão apresentados na tabela abaixo os principais parâmetros farmacocinéticos para MPA após administração. A farmacocinética de dose única de Myfortic prediz a farmacocinética da dose múltipla e da administração crônica. No período inicial pós-transplante, a AUC média do MPA e principal Cmáx do MPA foi aproximadamente metade da medida seis meses após o transplante.

Resultados de eficácia

O MPA inibe a proliferação de linfócitos T e B de forma mais potente do que outras células porque a proliferação dos linfócitos é criticamente dependente da via de-novo para a síntese de purinas, em contraste com outros tipos de células que podem utilizar uma via de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos inibidores de calcineurina, que interferem com a transcrição de citocinas poupando linfócitos T.

Modo de usar

O tratamento com Myfortic deve ser iniciado e acompanhado por especialistas de transplante apropriadamente qualificados. Myfortic deve ser iniciado em pacientes de-novo dentro de 48 horas após o transplante. A dose recomendada é 720 mg (4 comprimidos de 180 mg ou 2 comprimidos de 360 mg) administrada duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg). Em pacientes recebendo 2 g de micofenolato de mofetila, o tratamento pode ser substituído por 720 mg administrados duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg). Myfortic pode ser administrado com ou sem a alimentação. Myfortic 180 mg é um comprimido redondo bege claro, com bordas chanfradas e com a letra C impressa em uma face do comprimido. Myfortic 360 mg é um comprimido oval alaranjado pálido, com bordas chanfradas e com as letras CT impressas em uma face do comprimido. Este medicamento não deve ser partido a fim de manter a integridade do revestimento gastroresistente. Evite inalação ou contato direto da pele e membranas mucosas com o pó, caso seja necessário partir o comprimido.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Pacientes idosos geralmente podem apresentar maior risco de reações adversas devido à imunossupressão. Pacientes idosos recebendo Myfortic como parte de um regime imunossupressor combinado, não mostraram ter um risco maior de reações adversas comparado com indivíduos jovens nos estudos clínicos.

Armazenagem

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), proteger da umidade e da luz. Armazenar na embalagem original.

Informações

MPA inibe a proliferação de linfócitos T e B de forma mais potente do que outras células porque a proliferação dos linfócitos é criticamente dependente da síntese de-novo de purinas, em contraste com outros tipos de células que podem utilizar uma via de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos inibidores de calcineurina, os quais interferem com a transcrição de citocinas poupando linfócitos-T.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Reg. MS - 1.0068.0897 Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira - CRF-SP 23.873 Lote, data de fabricação e de validade – Vide cartucho. Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça. Importado por: Novartis Biociências S.A. Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra - SP. CNPJ: 56.994.502/0098-62 - Indústria Brasileira. TM = Marca depositada em nome de Novartis AG, Basiléia, Suíça.

as porque a proliferação dos linfócitos é criticamente dependente da síntese de-novo de purinas, em contraste com outros tipos de células que podem utilizar uma via de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos inibidores de calcineurina, os quais interferem com a transcrição de citocinas poupando linfócitos-T.