As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
PfizerApresentação
Macugen 0,3 mg, solução para injeção intravítrea em dose
única. Cada embalagem contém 1 envelope com 1 seringa pré-enchida e 1 agulha + 1
envelope contendo 1 êmbolo e 1 trava (guia).Indicações
Macugen (pegaptanibe sódico) é indicado para tratamento de degeneração macular
neovascular (úmida) relacionada à idade.Contra-indicações
Macugen (pegaptanibe sódico) é contra-indicado a pacientes com infecção ocular ou
periocular ativa ou suspeita ou que apresentam hipersensibilidade conhecida ao
pegaptanibe sódico ou a qualquer componente da fórmula.Advertências
O tratamento com Macugen (pegaptanibe sódico) é indicado apenas para uso como injeção intravítrea.
Conforme esperado com injeções intravítreas, podem ser observados aumentos transitórios
da pressão intra-ocular. Portanto, deve ser verificada a perfusão da cabeça do nervo óptico
e a elevação da pressão intra-ocular deve ser tratada adequadamente após a injeção.
Existe um pequeno risco de endoftalmite associada ao procedimento de injeção intravítrea
(0,1% por injeção em estudos clínicos) (vide “Posologia” e “Instruções para Uso”). Os
pacientes devem ser orientados a relatar o mais rápido possível qualquer sintoma sugestivo
de endoftalmite.
A segurança e eficácia ainda não foram avaliadas em pacientes com
problemas visuais devido a diabetes mellitus, doença vascular periférica e derrame.
Macugen não foi estudado para uso em pacientes com idade inferior a 40 anos.
Raros casos de anafilaxia/reações anafilactóides, incluindo angioedema, foram relatados na
experiência pós-comercialização após a administração intravítrea. Neste caso
não foi estabelecida uma relação direta com Macugen ou com qualquer outro medicamento
utilizado na preparação para a injeção. A relação direta com outros fatores também não foi
estabelecida (vide “Modo de Usar e Conservação Depois de Aberto - Instruções para Uso”).Uso na gravidez
O pegaptanibe não produziu toxicidade materna e não houve evidências de
teratogenicidade ou mortalidade fetal em camundongos com doses intravenosas de até 40
mg/kg/dia (cerca de 7000 vezes a dose mono-ocular oftálmica humana recomendada de 0,3
mg/olho). O pegaptanibe atravessa a placenta em camundongos.
Macugen não foi estudado em mulheres grávidas. O risco potencial para humanos é
desconhecido. Espera-se que a exposição sistêmica ao pegaptanibe após administração
intra-ocular seja muito baixa. Porém, Macugen deve ser utilizado durante a gravidez apenas
se o benefício potencial à mãe justificar o risco potencial ao feto.
Macugen é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso durante a Lactação
Ainda não se sabe se Macugen é excretado no leite humano. Deve-se ter cautela ao administrar Macugen em mulheres lactantes já que muitos fármacos são excretados no leite humano.
Interações medicamentosas
Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa com Macugen (pegaptanibe
sódico). O pegaptanibe é metabolizado por nucleases e, portanto, é improvável que ocorram
interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450.
Dois estudos clínicos iniciais conduzidos em pacientes que receberam Macugen
isoladamente e/ou em combinação com PDT (terapia fotodinâmica) não revelaram
diferenças evidentes na farmacocinética do pegaptanibe.Reações adversas / Efeitos colaterais
Macugen (pegaptanibe sódico) foi administrado a 892 pacientes em estudos controlados por
um ano (número total de injeções = 7545, número médio de injeções/paciente = 8,5) em
doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg. As 3 doses apresentaram o mesmo perfil de segurança.
Em 295 pacientes tratados com a dose recomendada de 0,3 mg por 1 ano (número total de
injeções = 2478, número médio de injeções/paciente = 8,4), 84% dos pacientes
apresentaram reações adversas consideradas pelos investigadores como relacionada ao
procedimento de injeção, 3% dos pacientes apresentaram eventos adversos sérios
potencialmente relacionados ao procedimento de injeção e 1% apresentaram eventos
adversos potencialmente relacionados ao procedimento de injeção que levaram à
descontinuação do tratamento em estudo. Vinte e sete por cento (27%) dos pacientes
apresentaram eventos adversos atribuídos ao fármaco em estudo de acordo com os
investigadores; 0,7% dos pacientes apresentou eventos adversos sérios potencialmente
relacionados ao fármaco em estudo e 0,3% apresentaram eventos adversos potencialmente
graves relacionados ao fármaco em estudo que levaram à descontinuação deste.
Os dados de segurança descritos a seguir resumem todos os eventos adversos
potencialmente relacionados ao procedimento ou ao fármaco em estudo nos 295 pacientes
do grupo tratado com 0,3 mg no primeiro ano.
Psiquiátricos: pesadelos e depressão.
Sistema Nervoso: cefaléia.
Distúrbios visuais: as reações adversas a seguir foram consideradas potencialmente
relacionadas ao tratamento com Macugen (tanto ao procedimento de injeção como ao
próprio Macugen), sendo a maioria considerada relacionada ao procedimento injetável:
inflamação da câmara anterior, dor ocular, aumento da pressão intra-ocular, ceratite
pontilhada, floaters vítreos (moscas volantes), opacidade vítrea, sensação anormal no olho,
catarata, hemorragia conjuntival, hiperemia conjuntival, edema conjuntival, conjuntivite,
distrofia da córnea, defeito do epitélio da córnea, distúrbio do epitélio da córnea, edema de
córnea, secura ocular, endoftalmite, extravasamento ocular, inflamação ocular, irritação
ocular, prurido ocular, vermelhidão ocular, inchaço ocular, edema ocular, edema de
pálpebra, aumento do lacrimejamento, degeneração macular, midríase, desconforto ocular,
hipertensão ocular, hematoma periorbital, fotofobia, fotopsia, hemorragia retiniana, visão
turva, acuidade visual reduzida, distúrbio visual, descolamento do vítreo, distúrbio vítreo,
astenopia, blefarite, conjuntivite alérgica, depósitos na córnea, hemorragia ocular, prurido
palpebral, ceratite, hemorragia vítrea, comprometimento do reflexo pupilar, abrasão da
córnea, exsudatos da retina, ptose palpebral, cicatriz na retina, calázio, erosão da córnea,
diminuição da pressão intra-ocular, reação no local da injeção, vesículas no local da injeção,
descolamento da retina, distúrbio da córnea, oclusão da artéria da retina, ruptura da retina, ectrópio, distúrbio de movimento ocular, irritação palpebral, hifema, distúrbio pupilar,
distúrbio da íris, icterícia ocular, uveíte anterior, depósito ocular, irite, aumento da escavação
do nervo óptico, deformidade pupilar, oclusão da veia da retina e prolapso vítreo.
Ouvido e Labirinto: surdez, agravamento da doença de Ménière e vertigem.
Cardíacos: palpitações.
Vasculares: hipertensão e aneurisma aórtico.
Sistema Respiratório, Torácico e Mediastino: rinorréia e nasofaringite.
Gastrintestinais: vômitos e dispepsia.
Pele e Tecido Subcutâneo: dermatite de contato, eczema, alterações na cor do cabelo,
rash (erupção cutânea), prurido, sudorese noturna.
Músculo-esquelético e do Tecido Conjuntivo: dor nas costas.
Gerais e Condições no Local de Administração: fadiga, rigidez, sensibilidade, dor
torácica, doença tipo gripe.
Testes Laboratoriais: aumento nos níveis de gama-glutamiltransferase.
Lesão, Envenenamento e Complicações do Procedimento: abrasão.
Trezentos e setenta e quatro (374) pacientes receberam tratamento contínuo com Macugen
por até 2 anos (128 com 0,3 mg, 126 com 1 mg e 120 com 3 mg). Os dados gerais de
segurança foram consistentes com os obtidos no primeiro ano e não apareceram novos
dados relacionados à segurança. Em 128 pacientes tratados com a dose recomendada de
0,3 mg por até 2 anos (número total de injeções no segundo ano = 913, número médio de
injeções no segundo ano = 6,9), não houve evidências consistentes de aumento na
freqüência dos eventos adversos comparados àqueles observados durante o primeiro ano.
Experiência Pós-comercialização
Raros casos de anafilaxia/reações anafilactóides, incluindo angioedema, foram relatados em
pacientes após a administração intravítrea junto com outros vários
medicamentos utilizados na preparação para a injeção (vide Modo de Usar e Conservação
depois de Aberto - Instruções para Uso e Advertências-).Posologia
APENAS PARA USO INTRAVÍTREO.
O tratamento com Macugen (pegaptanibe sódico) deve ser administrado apenas através de
injeção intravítrea por oftalmologistas com experiência neste tipo de administração.
Macugen 0,3 mg deve ser administrado uma vez a cada 6 semanas (9 aplicações por ano),
por meio de injeção intravítrea no olho escolhido (afetado).
Após a injeção, os pacientes devem ser monitorados em relação à elevação de pressão
intra-ocular, perfusão da cabeça do nervo óptico e endoftalmite. Os pacientes devem ser
orientados a informar imediatamente qualquer sintoma sugestivo de endoftalmite.
A administração concomitante em ambos os olhos ainda não foi estudada.
A segurança e eficácia não foram avaliadas após 2 anos de uso.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Macugen não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. Nenhum cuidado
especial é necessário nesta população de pacientes (vide Propriedades Farmacocinéticas -
Populações Especiais - Insuficiência Hepática-).
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Macugen não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência renal grave
(clearance de creatinina < 30 mL/min). Nenhum cuidado especial é necessário em pacientes
com clearance de creatinina acima de 30 mL/min (vide Propriedades Farmacocinéticas -
Populações Especiais - Insuficiência renal-).
Uso em Crianças e Adolescentes
Os estudos clínicos contemplaram pacientes acima dos 40 anos de idade.
Sexo
Não é necessário cuidado especial (vide Propriedades Farmacocinéticas - Populações
Especiais).
Dose Omitida
Caso não seja possível administrar Macugen no dia e horário estabelecido, nova consulta
deverá ser agendada o mais rápido possível.Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O pegaptanibe sódico é um oligonucleotídeo polietilenoglicolado modificado que se liga ao
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)165 extracelular com alta especificidade e
afinidade, inibindo sua atividade. O VEGF é uma proteína secretada que induz a
angiogênese, a permeabilidade vascular e a inflamação. Acredita-se que esses 3 processos
contribuam para a progressão da forma neovascular (úmida) da degeneração macular
relacionada à idade. O VEGF165 é a isoforma do VEGF preferencialmente envolvida na
neovascularização ocular patológica. A inibição seletiva em animais tratados com
pegaptanibe sódico comprovou ser tão eficaz na supressão da neovascularização
patológica quanto a inibição produzida pelo pan-VEGF; entretanto pegaptanibe sódico
poupou a vasculatura normal, o que não ocorreu com o pan-VEGF. As reduções de
crescimento do tamanho médio total da lesão, do tamanho da Neovascularização Coroidal
(NVC) e do tamanho de vazamento de fluoresceína, decorrentes dos efeitos antiangiogênico
e de anti-permeabilidade na retina, foram todos demonstrados nos pacientes
com degeneração macular relacionada à idade tratados com pegaptanibe sódico.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Em animais, o pegaptanibe é lentamente absorvido na circulação sistêmica a partir do olho,
após administração intravítrea. A velocidade de absorção a partir do olho é a etapa limitante
da velocidade de distribuição do pegaptanibe em animais e é provável que o seja também
em humanos. Em humanos, a meia-vida plasmática média aparente ± desvio-padrão após
uma dose mono-ocular de 3 mg (10 vezes a dose recomendada) é de 10 ± 4 dias.
A concentração plasmática máxima média de cerca de 80 ng/mL ocorre entre 1 a 4 dias
após uma dose mono-ocular de 3 mg em humanos. A área sob a curva (AUC) média com
esta dose é de cerca de 25 µg.h/mL. O pegaptanibe não acumula no plasma quando
administrado por via intravítrea a cada 6 semanas. Com doses menores que 0,5 mg/olho, as
concentrações plasmáticas do pegaptanibe geralmente não excedem 10 ng/mL.
A biodisponibilidade absoluta do pegaptanibe após a administração intravítrea não foi
determinada em humanos, porém é de aproximadamente 70-100% em coelhos, cães e
macacos.
As concentrações plasmáticas em animais que receberam doses de até 0,5 mg/olho nos
dois olhos foram de 0,03% a 0,15% das obtidas no humor vítreo.
Distribuição/Metabolismo/Excreção
Em camundongos, ratos, coelhos, cães e macacos, o pegaptanibe se distribui
principalmente no volume plasmático e não se distribui amplamente nos tecidos periféricos
após administração intravenosa. A radioatividade, 24 horas após a administração intravítrea
de uma dose radiomarcada de pegaptanibe sódico nos dois olhos de coelhos, distribuiu-se
principalmente no fluido vítreo, retina e fluido aquoso. Após administrações intravítreas e
intravenosas de pegaptanibe sódico radiomarcado em coelhos, as concentrações mais altas
de radioatividade (excluindo o olho para a dose intravítrea) foram obtidas nos rins. Em
coelhos, o componente nucleotídeo 2’-fluorouridina é encontrado no plasma e urina após
doses únicas intravenosas e intravítreas de pegaptanibe sódico radiomarcado. O
pegaptanibe é metabolizado por endo e exonucleases. Em coelhos, é eliminado
principalmente na urina como fármaco inalterado e seus metabólitos.
Populações Especiais
Sexo
A farmacocinética do pegaptanibe é similar tanto em pacientes do sexo masculino quanto
em pacientes do sexo feminino, na faixa etária de 50 a 90 anos (vide “Posologia – Sexo”).
Insuficiência Renal
Uma diminuição no clearance de creatinina de 70 mL/min para 30 mL/min foi associada a
um aumento de 2,3 vezes na AUC para pegaptanibe. No entanto, o ajuste de dose em
pacientes tratados com a dose recomendada de 0,3 mg de pegaptanibe e cujo clearance de
creatinina = 30 mL/min não foi necessário. Os dados de farmacocinética indicam que doses
de 0,3 mg não excedem a exposição observada com 3 mg, que é uma dose bem tolerada
(vide “Posologia – Uso em Pacientes com Insuficiência Renal”).
Insuficiência Hepática
A farmacocinética do pegaptanibe não foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática. No entanto, é esperado que a exposição sistêmica esteja numa faixa de boa
tolerabilidade em pacientes com insuficiência hepática, considerando que uma dose de 10
vezes a dose máxima (3 mg/olho) foi bem tolerada.
Portanto, o ajuste de dose ou cuidados especiais nesta população não são necessários.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Os dados de segurança pré-clínicos não revelaram qualquer risco especial para humanos,
com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, de toxicidade de dose
repetida e genotoxicidade.
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com pegaptanibe.
O pegaptanibe sódico não produziu toxicidade materna e nem evidência de
teratogenicidade ou de mortalidade fetal em camundongos com doses intravenosas de 1 a
40 mg/kg/dia. Foi observado redução do peso corpóreo (5%) e a ossificação retardada nas
falanges das patas dianteiras; estes resultados ocorreram dentro dos valores da linha basal
para esta espécie e não foram considerados clinicamente relevantes. No grupo tratado com
pegaptanibe sódico 40 mg/kg/dia, as concentrações plasmáticas máximas em animais
prenhes foram 20.000 vezes maiores do que as observadas em humanos (para o grupo
tratado com a dose de 3 mg, 10 vezes maior que a dose recomendada). No grupo tratado
com 40 mg/kg/dia, as concentrações de pegaptanibe sódico no líquido amniótico foram
0,05% dos níveis plasmáticos maternos.
Não há dados disponíveis para avaliar o acasalamento de machos ou fêmeas ou os índices
de fertilidade.
Resultados de eficácia
O pegaptanibe sódico foi avaliado em 2 estudos controlados, duplo-mascarado,
randomizados e identicamente desenhados (EOP1003; EOP1004) em pacientes com
degeneração macular neovascular relacionada à idade. No total, foram incluídos 1208
pacientes e destes, 1190 foram tratados (892 com pegaptanibe sódico, 298 com sham –
tratamento com placebo simulando a aplicação) com média de idade de 77 anos. Os
pacientes receberam em média cerca de 8,4 - 8,6 tratamentos de um total de 9 tratamentos
possíveis em todos os braços de tratamento no primeiro ano.
Os pacientes foram randomizados para receber o controle (sham) ou 0,3 mg, 1 mg ou 3 mg
de pegaptanibe sódico administrados como injeções intravítreas a cada 6 semanas durante
48 semanas. Nos 2 estudos, foram incluídos pacientes com um amplo espectro de
características de degeneração macular neovascular relacionada à idade, incluindo todos os
subtipos de lesões, área do tamanho de 12 discos e de acuidade visual basal no olho em
estudo entre 20/40 e 20/320 no nível basal. Foi permitido uso de terapia fotodinâmica (PDT)
com verteporfina, a critério dos investigadores, em pacientes com lesões
predominantemente clássicas.
O endpoint primário de eficácia foi a proporção de pacientes perdendo menos de 15 letras
de acuidade visual na avaliação, após 54 semanas, em relação ao nível basal. Em 1 ano,
pegaptanibe sódico 0,3 mg demonstrou um benefício terapêutico estatisticamente
significativo no endpoint primário de eficácia em ambos os estudos para o endpoint primário
de eficácia (análise agrupada pré-especificada, pegaptanibe sódico 0,3 mg 70% versus
sham 55%)
Ao combinar ambos os estudos, os pacientes tratados com pegaptanibe sódico 0,3 mg
apresentaram perda menos grave de visão (30 ou mais letras de visão na semana 54 em
relação ao nível basal) em comparação com os pacientes que receberam sham
(pegaptanibe sódico 0,3 mg, 10% versus sham 22%, valor de p = 0,0001).
Ao combinar ambos os estudos, a proporção de pacientes tratados com 0,3 mg de
pegaptanibe sódico que obteve uma visão igual ou pior que 20/200 na semana 54 foi menor
do que a dos pacientes que receberam sham (pegaptanibe sódico 0,3 mg, 38% versus
sham 56%, valor de p = 0,0001).
Ao final do primeiro ano (semana 54), aproximadamente 1050 do número original de 1200
pacientes foram randomizados novamente tanto para continuar o mesmo tratamento ou
descontinuar o tratamento até a semana 102.
O pegaptanibe sódico 0,3 mg demonstrou benefício terapêutico independentemente do
subtipo de lesão basal, do tamanho da lesão e da acuidade visual bem como de idade,
sexo, pigmentação da íris e uso anterior e/ou basal de terapia fotodinâmica.
Durante o segundo ano de tratamento, a porcentagem de pacientes que apresentou perda
de menos de 15 letras em relação nível basal até a semana 102 foram: pegaptanibe sódico
0,3 mg 59% versus sham 45%.
Em média, os pacientes tratados com pegaptanibe sódico 0,3 mg e os pacientes tratados
com sham continuaram a apresentar perda de visão. No entanto, a velocidade de declínio
da visão no grupo tratado com pegaptanibe sódico foi mais lenta que em pacientes que
receberam sham.
Armazenagem
Macugen (pegaptanibe sódico) deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não
congelar (vide “Modo de Uso e Conservação depois de Aberto”).Informações
O pegaptanibe sódico é um oligonucleotídeo polietilenoglicolado modificado que se liga ao
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)165 extracelular com alta especificidade e
afinidade, inibindo sua atividade. O VEGF é uma proteína secretada que induz a
angiogênese, a permeabilidade vascular e a inflamação. Acredita-se que esses 3 processos
contribuam para a progressão da forma neovascular (úmida) da degeneração macular
relacionada à idade. O VEGF165 é a isoforma do VEGF preferencialmente envolvida na
neovascularização ocular patológica. A inibição seletiva em animais tratados com
pegaptanibe sódico comprovou ser tão eficaz na supressão da neovascularização patológica
quanto a inibição produzida pelo pan-VEGF; entretanto pegaptanibe sódico poupou a
vasculatura normal, o que não ocorreu com o pan-VEGF. As reduções de crescimento do
tamanho médio total da lesão, do tamanho da Neovascularização Coroidal (NVC) e do
tamanho de vazamento de fluoresceína, decorrentes dos efeitos anti-angiogênico e de antipermeabilidade
na retina, foram todos demonstrados nos pacientes com degeneração
macular relacionada à idade tratados com pegaptanibe sódico.As reduções de crescimento do
tamanho médio total da lesão, do tamanho da Neovascularização Coroidal (NVC) e do
tamanho de vazamento de fluoresceína, decorrentes dos efeitos anti-angiogênico e de antipermeabilidade
na retina, foram todos demonstrados nos pacientes com degeneração
macular relacionada à idade tratados com pegaptanibe sódico.
