Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Roche

Apresentação

sol. inj. cx. c/ 2 fr. de 100 mg/10 ml cx. c/ 1 fr. de 500 mg/50 ml

Indicações

Mabthera (Rituximab) é indicado para tratamento de pacientes: - com LNH de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recaído ou resistente à quimioterapia; - com LNH , difuso de grandes células, CD20 positivo, associado à quimioterapia CHOP.

Contra-indicações

Mabthera (Rituximab) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Mabthera (Rituximab), a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas.

Advertências

Pacientes com linfoma não-Hodgkin Reações relacionadas à infusão podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A reação grave relacionada à infusão pode ser clinicamente indistingüível das reações de hipersensibilidade ou síndrome da liberação de citocinas. Reações graves com evolução fatal, relacionadas à infusão, foram relatadas durante o uso pós-marketing. As reações graves relacionadas à infusão geralmente manifestam-se dentro de 1 a 2 horas após o início da primeira infusão, são caracterizadas por eventos pulmonares e incluem, em alguns casos, lise tumoral rápida e manifestações da síndrome de lise tumoral adicionalmente a febre, tremores, hipotensão, urticária, angioedema, e outros sintomas (vide item Advertências e Reações Adversas). Pacientes com alta carga tumoral ou um grande número de células circulantes malignas (> 25.000/mm3) podem ter um risco maior de desenvolver reações graves relacionadas à infusão (ex: pacientes com LLC e linfoma de células do manto). Eventos pulmonares. Os eventos pulmonares foram hipóxia, infiltrados pulmonares e insuficiência respiratória aguda. Alguns desses eventos foram precedidos de broncoespasmo severo e dispnéia. Em alguns casos, os sintomas pioraram ao longo do tempo, enquanto que em outros uma melhora inicial foi seguida de deterioração clínica. Portanto, os pacientes com eventos pulmonares ou outros sintomas graves relacionados à infusão devem ser monitorados atentamente até a completa resolução dos mesmos. Pacientes com história de insuficiência pulmonar ou aqueles que apresentam infiltração pulmonar, do tumor podem ter uma maior chance de um mau prognóstico e devem ser tratados com maior precaução. A continuação do tratamento dos pacientes após a completa resolução dos sinais e sintomas raramente resultou em repetição das reações graves relacionadas à infusão. Lise tumoral rápida . Mabthera faz a mediação da lise tumoral rápida de células benignas e malignas CD20 positivas. Sinais e sintomas consistentes com a síndrome da lise tumoral (hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, HDL elevada) foram relatados em pacientes com um grande número de linfócitos malignos circulantes após a 1ª infusão. Os pacientes com risco de desenvolver lise tumoral rápida devem ser acompanhados atentamente e uma monitoração laboratorial apropriada deve ser realizada. Deve-se dar um tratamento clínico apropriado para os pacientes que desenvolverem sinais e sintomas consistentes com a lise tumoral rápida. Pacientes com um grande número de células malignas circulantes (>25.000/mm3) ou com uma grande carga tumoral devem ser tratados com extrema precaução e quando outras alternativas terapêuticas tiverem sido esgotadas. Estes pacientes devem ser monitorados intensivamente durante toda a primeira infusão. Deve-se levar em consideração a utilização de uma menor velocidade de infusão na primeira infusão nestes pacientes. Reação anafilática e outras reações de hipersensibilidade foram relatadas após a administração intravenosa de proteínas aos pacientes. Epinefrina, anti-histamínicos e glicocorticóides devem estar disponíveis para uso imediato na eventualidade de uma reação de hipersensibilidade ao Mabthera. As infusões devem ser administradas 24 em ambiente onde há todas as facilidades de reanimação disponíveis imediatamente e sob atenta supervisão de um hematologista/oncologista experiente. Hipotensão, febre, calafrios, tremores, urticária, broncoespasmo e angioedema ocorreram em associação com a infusão como componente de um complexo de sintomas relacionados à infusão. Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção da infusão. O tratamento dos sintomas relacionados à infusão com um anti-histamínico (difenidramina) e acetaminofeno é recomendado. Tratamento adicional com broncodilatadores ou soro fisiológico IV pode ser indicado. Na maioria dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade de infusão (p. ex. de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas melhorarem completamente. A maioria dos pacientes que apresentaram reações relacionadas à infusão que não acarretaram risco de vida puderam fazer o tratamento completo com Mabthera. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por eventos como infiltrados pulmonares intersticiais ou edema, visível à radiografia de tórax. A síndrome geralmente se manifesta após 1 ou 2 horas do início da primeira infusão. Os pacientes que tiverem eventos pulmonares graves devem ter sua infusão interrompida imediatamente (vide item Posologia) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Uma vez que a melhora inicial dos sintomas pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes devem ser monitorados de perto, até que o evento pulmonar tenha se resolvido. Uma vez que poderá ocorrer hipotensão durante a infusão deve-se levar em consideração a suspensão das medicações anti-hipertensivas 12 horas antes e durante a infusão . Angina pectoris e arritmias cardíacas (flutter e fibrilação atrial) ocorreram em pacientes tratados com Mabthera. Portanto, pacientes com história de doença cardíaca devem ser monitorados atentamente. (continua na bula original)

Uso na gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Não é conhecido se Mabthera pode provocar perigo ao feto quando administrado a gestantes, ou se afeta a capacidade de reprodução. Não há dados de estudos realizados em gestantes. Entretanto, em função da capacidade das imunoglobulinas IgG de atravessar a barreira placentária, Mabthera pode causar depleção das células B fetais. Por essas razões, Mabthera não deverá ser administrado a gestantes, a não ser que os eventuais benefícios superem os riscos potenciais. Mulheres em idade fértil deverão usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e até 12 meses após o uso. Estudos de desenvolvimento de toxicidade realizados em macacos cinomologus não revelaram nenhuma evidência de embriotoxicidade no útero. Um novo nascimento da prole de animais maternais expostos ao Mabthera, observou-se que tiveram populações de célula B depletadas durante a fase pós-natal. Os níveis de células B em neonatais humanos após exposição maternal ao Mabthera não foram estudados nos estudos clínicos. Uso durante a lactação Não é conhecido se o Mabthera é excretado pelo leite materno. Porém, considerando que as IgG maternas estão presentes no leite materno, Mabthera não deverá ser administrado a mulheres lactantes.

Interações medicamentosas

Atualmente, existem dados limitados sobre as possíveis interações medicamentosas com Mabthera. A co-administração com metotrexato não teve efeito na farmacocinética em pacientes com artrite reumatóide. Os pacientes com títulos de anticorpos humanos anti-rato (HAMA) ou com anticorpos humanos anti-quiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais. A tolerabilidade da combinação simultânea ou seqüencial com quimioterápicos outros que não CHOP ou CVP, ou agentes capazes de depletar células B normais, não está bem definida.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Experiência advinda dos estudos clínicos de linfoma não-Hodgkin. Mabthera como agente único Os dados a seguir são baseados em 356 pacientes tratados com Mabthera como monoterapia. A maior parte dos pacientes recebeu Mabthera na dose de 375 mg/m2, semanais, por 4 semanas. Também foram incluídos 39 pacientes com doença bulky (lesões > 10 cm) (vide Resultados de Eficácia, Doençabulky, tratamento inicial, semanal por 4 doses), e 58 pacientes que receberam mais de um curso de tratamento (vide Re-tratamento, semanal por 4 doses). 37 pacientes receberam 375 mg/m2, por 8 doses (vide Tratamento inicial, semanal por 8 doses) e 25 pacientes receberam doses outras, que não a de 375 mg/m2 por quatro doses, chegando até a 500 mg/m2, dose única, durante a Fase I. Os eventos adversos listados foram considerados pelos investigadores como relacionados ou de relação desconhecida com o Mabthera e foram reportados durante ou até 12 meses após o tratamento. Eventos adversos foram graduados de acordo com a escala de critérios de toxicidade do NCI (Instituto Nacional do Câncer). (continua na bula original)

Posologia

Dose padrão Mabthera deve ser administrado através de infusão intravenosa de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou outras soluções). Não administrar como uma injeção intravenosa ou em bolus. Pré-medicação, consistindo de um analgésico/antipirético (p. ex. acetaminofeno) e uma droga anti-histamínica (p. ex. difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão. A pré-medicação com glicocorticóides também deve ser considerada. Instruções de dose especiais Crianças e adolecentes A segurança e a efetividade em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (> 65 anos de idade). Linfoma não-Hodgkin A pré-medicação com glicocorticóide deve ser considerada caso Mabthera não seja administrado em combinação com quimioterapia contendo esteróide (CHOP ou CVP) para o tratamento de linfoma não-Hodgkin. Linfoma não-Hodgkin folicular ou de grau baixo Tratamento inicial A dosagem recomendada usada como monoterapia para pacientes adultos é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado como infusão intravenosa (vide Primeira infusão), uma vez por semana, por quatro semanas. A dosagem recomendada quando associada à quimioterapia CVP (ciclofosfamida, vincristina e predinisolona) é de 375mg/m2 de superfície corpórea, a cada 21 dias por 8 ciclos, administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após administração IV do glicocorticosteróide que compõe o CVP. Re-tratamento após recaída Pacientes que tiverem respondido a Mabthera inicialmente, poderão ser tratados novamente com Mabthera na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado como infusão intravenosa, uma vez por semana, por 4 semanas (vide Resultados de eficácia, Re-tratamento, semanal por 4 doses). Tratamento de manutenção 22 Pacientes que responderam ao tratamento de indução podem receber terapia de manutenção com Mabthera fornecido na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada 3 meses até a progressão da doença ou por um período máximo de 2 anos. Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B Mabthera deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina prednisona e vincristina). A dosagem recomendada é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, a cada três semanas por 8 ciclos, após administração IV do componente glicocorticosteróide do CHOP. Os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração. (Vide Primeira infusão e Infusões subseqüentes). Primeira infusão A velocidade inicial recomendada para infusão é de 50 mg/h; posteriormente esta velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h a cada 30 minutos até o máximo de 400 mg/h. Infusões subseqüentes As infusões subseqüentes poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h com incrementos de 100 mg/h a cada 30 minutos até o máximo de 400 mg/h. Ajuste de dosagem durante o tratamento Não são recomendadas reduções de dose. Quando Mabthera é administrado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP ou CVP, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas. Artrite reumatóide Um curso de tratamento consiste de duas infusões IV de 1000 mg cada, com 14 dias de intervalo (D1 e D15). Os pacientes podem receber cursos adicionais de tratamento com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo curso de tratamento de rituximabe dentro das 16 semanas da primeira infusão da primeira série. O intervalo de tempo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o curso de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de um novo tratamento com menor freqüência. A eficácia e a segurança dos cursos adicionais são comparáveis às observadas após o primeiro tratamento com Mabthera (vide Reações Adversas – Experiência Advinda dos Estudos Clínicos de Artrite Reumatóide). Os pacientes com artrite reumatóide devem receber o tratamento com 100 mg de metilprednisolona IV, 30 minutos antes do Mabthera , para diminuir a freqüência e a gravidade das reações infusionais agudas (vide item Advertência). Primeira infusão de cada série A velocidade de infusão inicial recomendada é de 50 mg/h. Após os primeiros 30 minutos, a velocidade pode ser aumentada em incrementos de 50 mg/h, a cada 30 minutos, até um máximo de 400 mg/h. Segunda infusão de cada série 23 As doses subseqüentes podem ser infundidas a uma velocidade inicial de 100 mg/h e aumentada com incrementos de 100 mg/h, a intervalo de 30 minutos, até um máximo de 400 mg/h.

Superdosagem

Informações

Mabthera (Rituximab) é um anticorpo monoclonal quimérico camundongo/humano que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20. Este antígeno está localizado nos linfócitos pré-B e linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, células plasmáticas normais ou outros tecidos normais. O antígeno encontra-se presente em mais de 95% de todas as células B dos linfomas não-Hodgkin (LNH). Após a ligação do anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete com a ligação de anticorpos. Mabthera (Rituximab) liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Os possíveis mecanismos para a lise celular são citotoxicidade complemento-dependente (CDC), citotoxicidade celular anticorpo-dependente (ADCC) e indução de apoptose. Finalmente, os estudos in vitro demonstraram que o Mabthera (Rituximab) sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano, resistentes a drogas quimioterápicas, para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos. A contagem média de células B periféricas diminuiu significativamente abaixo do normal após a primeira dose, começando sua recuperação após 6 meses e retornando ao normal entre 9 e 12 meses após a conclusão do tratamento. De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anti-rato (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos anti-quiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) eram positivos. Eficácia 1) Linfoma não-Hodgkin de baixo grau ou folicular Tratamento inicial, semanal, 4 doses No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recaído ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m2 (Rituximab) em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC 95% 41% - 56%) com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13,0 meses. Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da International Working Formulation- (IWF) B, C e D comparada com o subtipo A (58% vs. 12%); foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm vs. > 7 cm no seu maior diâmetro (53% vs. 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recaída após terem sido sensíveis à quimioterapia imediatamente anterior em comparação com pacientes que apresentaram recaída após terem sido resistentes à quimioterapia imediatamente anterior (definida como duração de resposta < 3 meses) (50% vs. 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autólogo foi de 78%, contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autólogo. Idade, sexo, grau, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença bulky-, HDL alto ou baixo, ou presença de doença extra-nodal, não apresentaram efeito estatisticamente significativo sobre a resposta ao Mabthera (Rituximab). Uma relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea. Cinqüenta e oito por cento (58%) dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 40% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p=0,0186). Este achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença bulky. Tratamento inicial, semanal, 8 doses Em um estudo multicêntrico, de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recaído ou resistente à quimioterapia, receberam 8 doses de 375 mg/m2 (Rituximab) em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo para a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses). Doença bulky, tratamento inicial, semanal, 4 doses Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doençabulky (lesão única > 10 cm de diâmetro), recaído ou resistente à quimioterapia, receberam 4 doses de 375 mg/m2 (Rituximab) em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC 95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%) com a mediana do tempo para progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses). Re-tratamento, semanal, 4 doses Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recaído ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com Mabthera (Rituximab), foram novamente tratados com 4 doses de 375 mg/m2 (Rituximab) em infusão IV, uma vez por semana. Três destes pacientes já haviam recebido 2 ciclos anteriores (Rituximab) antes do estudo, recebendo portanto o terceiro já após inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. Para os 60 re-tratamentos, a TRG foi 38% (IC 95% 26% - 51%; RC 10% e RP 28%), com uma mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Este dado é comparado favoravelmente com o tempo para progresão da doença obtido após o primeiro tratamento com Mabthera (Rituximab) de 12,4 meses. 2) Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos), com LNH difuso de grandes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão denominada CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m2 , doxorrubicina 50 mg/m2 , vincristina 1,4 mg/ m2 até o máximo de 2 mg no dia 1, e predinisona 40 mg/m2/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas por 8 ciclos, ou Mabthera (Rituximab) + CHOP (R-CHOP). Mabthera (Rituximab) foi administrado no primeiro dia de cada ciclo. Em uma análise interina previamente planejada, 328 pacientes [159 CHOP e 169 Mabthera (Rituximab) + CHOP] foram analisados para determinação da eficácia, após seguimento médio de 12 meses. Mabthera (Rituximab) + CHOP levou a um aumento estatisticamente significativo na sobrevida livre de eventos, quando comparado ao CHOP (p=0,0002), onde os eventos foram óbito, recaída ou progressão do linfoma, ou ainda, o início de um novo tratamento. O tratamento com Mabthera (Rituximab) + CHOP reduziu o risco de um evento em 48%. Menores índices de progressão da doença durante o tratamento e de recaídas após resposta completa, colaboraram para esta diferença. A sobrevida global foi estatística e significativamente prolongada no grupo que recebeu Mabthera (Rituximab) + CHOP quando comparado ao grupo que recebeu CHOP (p=0,0055), com 49% de redução no risco de óbito. Mabthera (Rituximab) + CHOP também esteve associado a um benefício estatisticamente significativo, quando comparado ao CHOP, em relação ao índice de respostas completas ao final do tratamento (71% vs. 59%; p=0,0176), tempo para progressão da doença (p=0,0001), e sobrevida livre de doença (p=0,0048). O risco de progressão da doença foi reduzido em 51% e o risco de recaída após resposta completa em 50%. Mabthera (Rituximab) + CHOP beneficiou tanto os pacientes de baixo risco quanto os de alto risco (IPI score idade-ajustado 0-1 e 2-3, respectivamente): o risco de um evento foi reduzido em 69% no grupo de baixo risco e em 36% no grupo de alto risco. Uma análise atualizada de eficácia, incluindo o total da população estudada, de 399 pacientes [Mabthera (Rituximab) + CHOP = 202 e CHOP = 197], e um acompanhamento médio de 24 meses, cofirmou que Mabthera (Rituximab) + CHOP prolonga significativamente a sobrevida livre de eventos (p=0,0001) e a sobrevida global (p=0,0072). Mabthera (Rituximab) + CHOP reduziu o risco de eventos em 42% e o risco de óbito em 37%. Pelo método de Kaplan-Meier, a sobrevida livre de doença aos 24 meses foi de 57% no braço que recebeu Mabthera (Rituximab) + CHOP, comparada a 37,3% no braço que recebeu CHOP apenas, e a sobrevida global foi de 70,2% no braço (Rituximab) + CHOP comparado a 57,3% no braço que recebeu CHOP apenas.

iou tanto os pacientes de baixo risco quanto os de alto risco (IPI score idade-ajustado 0-1 e 2-3, respectivamente): o risco de um evento foi reduzido em 69% no grupo de baixo risco e em 36% no grupo de alto risco. Uma análise atualizada de eficácia, incluindo o total da população estudada, de 399 pacientes [Mabthera (Rituximab) + CHOP = 202 e CHOP = 197], e um acompanhamento médio de 24 meses, cofirmou que Mabthera (Rituximab) + CHOP prolonga significativamente a sobrevida livre de eventos (p=0,0001) e a sobrevida global (p=0,0072). Mabthera (Rituximab) + CHOP reduziu o risco de eventos em 42% e o risco de óbito em 37%. Pelo método de Kaplan-Meier, a sobrevida livre de doença aos 24 meses foi de 57% no braço que recebeu Mabthera (Rituximab) + CHOP, comparada a 37,3% no braço que recebeu CHOP apenas, e a sobrevida global foi de 70,2% no braço de Mabthera (Rituximab) + CHOP comparado a 57,3% no braço que recebeu CHOP apenas.