Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.



Losartan

Apresentação

e Apresentações COZAAR (Losartana potássica), MSD é apresentado em caixas contendo 15 ou 30 comprimidos revestidos de 50 mg ou caixas contendo 21 comprimidos revestidos de 12,5 mg e caixas contendo 30 comprimidos revestidos de 100 mg. Ingredientes Inativos Cada comprimido revestido contém os seguintes ingredientes inativos: celulose microcristalina, lactose hidratada, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose. COZAAR 12,5 mg, 50 mg e 100 mg contém potássio nas seguintes quantidades: 1,06 mg (0,027 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) e 8,48 mg (0,216 mEq), respectivamente. Os comprimidos revestidos também podem conter cera de carnaúba, dióxido de titânio, e lacas de corante de alumínio FD&C azul No. 2 (índigo carmim).

Indicações

Hipertensão COZAAR é indicado para o tratamento da hipertensão. COZAAR é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a troca do tratamento para COZAAR em pacientes com insuficiência cardíaca que estejam estabilizados com inibidores da ECA. Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda COZAAR é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular avaliado pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (veja Raça). Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria COZAAR é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte; e para reduzir a proteinúria.

Contra-indicações

COZAAR é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Advertências

Hipersensibilidade Angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS) Hipotensão e desequilíbrio hidroeletrolítico Em pacientes que apresentam depleção de volume intravascular (p. ex., aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes da administração de COZAAR, ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com COZAAR quando comparado ao grupo placebo; entretanto, poucos pacientes descontinuaram o tratamento em razão de hipercalemia (veja REAÇÕES ADVERSAS e ACHADOS DE TESTES LABORATORIAIS). Insuficiência hepática Com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos significativos das concentrações plasmáticasa potássica em pacientes com cirrose, deve-se considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). Insuficiência renal Como conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram relatadas, em indivíduos susceptíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência renal; essas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento. Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de uréia sangüínea e de creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único. Foram relatados efeitos semelhantes com COZAAR; essas alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento. Insuficiência cardíaca O uso concomitante de COZAAR e inibidores da ECA não foi adequadamente estudado.

Uso na gravidez

Categoria de risco de gravidez: C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres). Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Quando utilizados durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez, os fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e até morte do feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, o tratamento com COZAAR deve ser suspenso o mais rapidamente possível. Embora não haja experiência com a utilização de COZAAR em mulheres grávidas, estudos realizados com a Losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e do recémnascido; acredita-se que isto ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se COZAAR for administrado durante o segundo ou o terceiro trimestre da gravidez. Categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres). Amamentação Não se sabe se a Losartana potássica é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e por causa do potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com COZAAR, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Interações medicamentosas

Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as conseqüências clínicas dessas interações. A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (p. ex., espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contêm potássio pode resultar em aumento do potássio sérico. O efeito anti-hipertensivoa, a exemplo do que ocorre com outros anti-hipertensivos, pode ser atenuado pelo antiinflamatório não esteróide indometacina.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que COZAAR, em geral, é bem tolerado; os efeitos adversos foram em geral de natureza leve e transitória e não requereram a descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais relatados com COZAAR foi comparável à do placebo. Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso relatado como relacionado à medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou mais dos pacientes tratados com COZAAR. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à dose foram observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi relatada erupção cutânea, embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha sido menor do que a do placebo. Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes experiências adversas relatadas com COZAAR ocorreram em >= 1% dos pacientes, independentemente da relação com a medicação: COZAAR (n= 2.085) Placebo (n= 535) Organismo em geral Dor abdominal 1,7 1,7 Astenia/Fadiga 3,8 3,9 Dor torácica 1,1 2,6 Edema/Inchaço 1,7 1,9 Cardiovascular Palpitação 1,0 0,4 Taquicardia 1,0 1,7 Digestivo Diarréia 1,9 1,9 Dispepsia 1,1 1,5 Náuseas 1,8 2,8 Musculoesquelético Dor lombar 1,6 1,1 Câimbras musculares 1,0 1,1 Nervoso/Psiquiátrico Tontura 4,1 2,4 Cefaléia 14,1 17,2 Insônia 1,1 0,7 Respiratório Tosse 3,1 2,6 Congestão nasal 1,3 1,1 Faringite 1,5 2,6 Distúrbios sinusais 1,0 1,3 Infecção no trato respiratório superior 6,5 5,6 COZAAR foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos controlados sobre insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram tontura e hipotensão. COZAAR foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico que envolveu pacientes com hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas relacionadas à medicação mais comuns foram tontura, astenia/fadiga e vertigem. No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos de diabetes mellitus com COZAAR foi mais baixa quando comparada àquela observada com o atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p<0,001). Como não foi incluído no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa efeito benéfico do COZAAR ou reação adversa ao atenolol. COZAAR foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico controlado que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas relacionadas à medicação mais comuns foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS, Hipotensão e Desequilíbrio hidroeletrolítico). Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos: Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram relatados raramente em pacientes tratados com Losartan; alguns desses pacientes apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, entre eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein, foi raramente relatada. Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite (relatada raramente). Hematológico: anemia. Musculoesquelético: mialgia. Sistemas nervoso/psiquiátrico: enxaqueca. Respiratório: tosse. Pele: urticária, prurido. ACHADOS DE TESTES LABORATORIAIS Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente importantes dos parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente associadas com a administração de COZAAR. Hipercalemia (potássio sérico > 5,5 mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre hipertensão. Em um estudo clínico conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados com COZAAR e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS, Hipotensão e Desequilíbrio de hidroeletrolítico). Raramente ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a descontinuação do tratamento.

Posologia

COZAAR pode ser administrado com ou sem alimentos. COZAAR pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos. Hipertensão A dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao dia para a maioria dos pacientes. O efeito anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para 100 mg uma vez ao dia. Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com altas doses de diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez ao dia (veja ADVERTÊNCIAS). Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com insuficiência renal, inclusive para pacientes sob diálise. Deve ser considerada a utilização de uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja ADVERTÊNCIAS). Redução do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda A dose usual inicial de COZAAR é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de COZAAR deve ser elevada para 100 mg uma vez ao dia, com base na resposta da pressão arterial. Insuficiência cardíaca A dose inicial de COZAAR para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5 mg/dia, 25 mg/dia, 50 mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia, de acordo com a tolerabilidade do paciente. Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg uma vez ao dia, com base na resposta da pressão arterial. COZAAR pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados (por exemplo: sulfoniluréias, glitazonas e inibidores da glucosidase).

Superdosagem

Os dados disponíveis sobre superdose em humanos são limitados. As manifestações mais prováveis de superdose seriam hipotensão e taquicardia; bradicardia poderia ocorrer por estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, deve-se instituir tratamento de suporte. Nem a Losartana, nem o seu metabólito ativo podem ser removidos da circulação por hemodiálise.

Características farmacológicas

COZAAR, o primeiro de uma nova classe de agentes para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. COZAAR também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. Mecanismo de ação A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema reninaangiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II subtipo AT2, cuja função na homeostase cardiovascular é desconhecida. A Losartana potássica é um composto sintético potente, ativo por via oral. Em bioensaios de ligação e farmacológicos, liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a Losartana potássica quanto seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a Losartana potássica não apresenta efeitos agonistas. A Losartana potássicaa potássica liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a Losartana potássica não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Conseqüentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema (Losartan: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados a Losartana potássica. Absorção Após a administração oral, a Losartana potássica é bem absorvido e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática quando o fármaco foi administrado com uma refeição-padrão. Distribuição Tanto a Losartana potássica como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas > 99%, principalmente com a albumina. O volume de distribuição da Losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a Losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica. Metabolismo Aproximadamente 14% da dosea administrada por via intravenosa ou oral são convertidos ao seu metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral potássico marcado com 14C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída a Losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima ao seu metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados. Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol. Eliminação A depuração plasmáticaa e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600 ml/min e 50 ml/min, respectivamente. A depuração renala e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 74 ml/min e 26 ml/min, respectivamente. Quando a Losartana é administrado por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e 6%, na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticasa e de seu metabólito ativo são lineares com doses potássico de até 200 mg, administradas por via oral. Após a administração oral, as concentrações plasmáticasa e de seu metabólito ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a Losartana e seu metabólito ativo não se acumulam significativamente no plasma. Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação e seus metabólitos. Após dose oral potássico marcado com 14C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa potássico marcado com 14C em humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Resultados de eficácia

Estudos de Hipertensão A eficácia anti-hipertensiva de COZAAR foi demonstrada em 11 estudos controlados envolvendo 1.679 pacientes no grupo COZAAR, 471 pacientes no grupo placebo e 488 pacientes que receberam uma variedade de agentes comparadores.A administração em dose única diária de COZAAR a pacientes com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. O efeito anti-hipertensivo máximo foi atingido 3-6 semanas após o início da terapia. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a administração de COZAAR não exerceu efeito clinicamente significativo na freqüência cardíaca. A descontinuação do Losartan em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. A administração de 50 mg a 100 mg de COZAAR uma vez ao dia produziu efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo da administração única de COZAAR 50 mg foi semelhante ao da administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg de COZAAR foi comparável ao da administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e também foi equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos ( ? 65 anos) após 12 semanas de terapia. COZAAR é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos mais jovens (<65 anos de idade) e mais velhos (¦65 anos de idade). Embora o efeito anti-hipertensivo de COZAAR tenha se manifestado em todas as raças estudadas e, a exemplo do que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com Losartan foi menor em pacientes da raça negra. Os efeitos de COZAAR administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos. Como COZAAR bloqueia de forma seletiva o sítio do receptor da angiotensina II, espera-se que os pacientes tratados com COZAAR não apresentem tosse. Em um estudo controlado de 8 semanas sobre a incidência de tosse em pacientes hipertensos com história de tosse durante a terapia com um inibidor da ECA, as incidências de tosse relatadas pelos pacientes tratados com COZAAR ou por um agente não-associado à tosse induzida por um inibidor da ECA (hidroclorotiazida) foram semelhantes e significativamente menores que a de pacientes submetidos a nova exposição a um inibidor da ECA. Além disso, em uma análise global de 16 estudos clínicos duplo-cegos conduzidos em 4.131 pacientes, a incidência de tosse relatada de forma espontânea em pacientes tratados com COZAAR foi semelhante (3,1%) à de pacientes tratados com o placebo (2.6%) ou com a hidroclorotiazida (4,1%), ao passo que a incidência com inibidores da ECA foi de 8,8%. O Estudo LIFE: O estudo Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal, 1.195 (13%) dos pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana; e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de COZAAR versus atenolol, acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de COZAAR ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (<140/90 mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de COZAAR ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outra terapia diurética ou de bloqueadores dos canais de cálcio, de alfabloqueadores, ou de agentes de ação central). A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida. Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes e proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos. O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares avaliado pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR resultou em 13,0% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a Figura 1). Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam COZAAR e atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG no período basal. O tratamento com COZAAR reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de COZAAR no desfecho primário composto, aparentemente, foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (veja Tabela a seguir). DESFECHOS DO ESTUDO LIFE COZAAR Atenolol Redução Valor Resultado (N= 4.605) Taxa + (N= 4588) Taxa* do Risco ++ de p n (%) n (%) Desfecho Primário Composto 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021 Componentes do Objetivo Composto Primário Mortalidade Cardiovascular 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206 Acidente Vascular Cerebral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001 Infarto do Miocárdio 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491 + Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento ++ Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam COZAAR apresentaram redução significativamente maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG em comparação aos pacientes que receberam atenolol. Os efeitos de COZAAR versus atenolol na morbimortalidade cardiovasculares foram examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou de hipertensão sistólica isolada (ISH) (n= 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício da terapia com COZAAR observado na população global do estudo: nos pacientes com diabetes, observou-se redução de 24% do risco (p= 0,03) e nos pacientes com hipertensão sistólica isolada, de 25% (p= 0,06). Compatível com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou ISH. Raça: Com base no estudo LIFE, os benefícios de COZAARsobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No estudo LIFE, COZAAR diminuiu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p= 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os que receberam COZAAR (p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46, entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo do COZAAR. Neste estudo, COZAAR em geral foi bem tolerado. Seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos. Estudo RENAAL: O estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, randômico, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam COZAAR), com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de COZAAR acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dl foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de COZAAR uma vez ao dia, titulada de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo, e terapia anti-hipertensiva convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maioria do tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa- ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos). O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, doença insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR (327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com COZAAR em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p= 0,006); 28,6% de redução do risco de insuficiência renal terminal (p= 0,002); 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p= 0,009); 21,0% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (p= 0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento. Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria; taxa de progressão da nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo do COZAAR (p< 0,001). O tratamento com COZAAR reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p= 0,01) conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa entre o grupo que recebeu COZAAR (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tivesse poder para detectar este efeito. Neste estudo, COZAAR em geral foi bem tolerado conforme evidenciado pela incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com o placebo. Estudos ELITE I e ELITE II: No estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não se observaram diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam COZAAR e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício superior de COZAAR na redução do risco de morte em relação ao captopril, observada no estudo ELITE, não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir. Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema contendo 50 mg de COZAAR em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a um esquema contendo 50 mg de captopril 3x/dia (dose inicial de12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Neste estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se COZAAR era superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre COZAAR e captopril na redução da mortalidade por todas as causas (17,7% para o COZAAR e 15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para COZAAR e 7,3% para captopril, p= 0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre COZAAR e captopril (47,7% para COZAAR e 44,9% para captopril, p= 0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento. Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, COZAAR em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.

Modo de usar

Mantenha em temperatura entre 15°C e 30°C e proteja da luz.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso Pediátrico A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Uso em Idosos Nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de eficácia e segurança.

Armazenagem

Mantenha em temperatura entre 15°C e 30°C e proteja da luz.

Dizeres legais

Registro M.S.: 1.0029.0007 Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos – CRF-SP nº 16.243 Produzido por: COZAAR 12,5 mg e 100 mg: Merck Sharp & Dohme Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3JU, United Kingdom COZAAR 50 mg: Merck Sharp & Dohme de México S.A. de C.V. Av. División del Norte 3377 - Colonia Xotepingo, México, DF Embalado por: COZAAR 12,5 mg, 50 mg e 100 mg. Merck Sharp & Dohme de México S.A. de CV. Av. División del Norte 3377 - Colonia Xotepingo, México, DF Importado por: Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 - Brasil Marca registrada de E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, EUA.

16.243 Produzido por: COZAAR 12,5 mg e 100 mg: Merck Sharp & Dohme Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3JU, United Kingdom COZAAR 50 mg: Merck Sharp & Dohme de México S.A. de C.V. Av. División del Norte 3377 - Colonia Xotepingo, México, DF Embalado por: COZAAR 12,5 mg, 50 mg e 100 mg. Merck Sharp & Dohme de México S.A. de CV. Av. División del Norte 3377 - Colonia Xotepingo, México, DF Importado por: Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 - Brasil Marca registrada de E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, EUA.