As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Apresentação
USO ADULTO E PEDIATRICO
Via oral
KALETRA : embalagens com 30, 90 ou 180 cápsulas de gelatina mole (Lista n 3959).
KALETRA : embalagens com 1 frasco contendo 160 mL ou 1 frasco com 60 mL ou 5 frascos de 60 mL de solução oral. Inclui copo medida para administração oral (Lista n¦ 3956).
Composição:
KALETRA cápsulas:
Cada cápsula contém:
Lopinavir: 133,3 mg
Ritonavir: 33,3 mg
Excipientes: ácido oléico, propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, água e massa de gelatina.
KALETRA solução oral:
Cada mL de solução contém:
Lopinavir: 80 mg
Ritonavir: 20 mg
Veículo: álcool, xarope de milho com alto teor de frutose, propilenoglicol, água, glicerina, povidona, sabor artificial e natural de baunilha, sabor artificial de algodão doce, aroma magnasweet, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, acessulfamo potássico, sacarina sódica, cloreto de sódio, óleo de hortelã, citrato de sódio, ácido cítrico, mentol.
KALETRA solução oral contém 42,4% de álcool (v/v).Indicações
KALETRA é indicado em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de infecção por HIV.Contra-indicações
KALETRA (lopinavir/ritonavir) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade
conhecida ao lopinavir, ritonavir ou a qualquer componente da formulação.
KALETRA (lopinavir/ritonavir) não deve ser administrado com outros fármacos cuja
depuração é altamente dependente do CYP3A e para os quais, concentrações
plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com risco de vida.
Os fármacos que não devem ser administrados com KALETRA (lopinavir/ritonavir)
são os seguintes: benzodiazepínicos: midazolam, triazolam; derivados do ergot:
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina; neurolépticos:
pimozida; agentes que atuam na motilidade gastrintestinal: cisaprida; antihistamínicos:
astemizol, terfenadina.Advertências
Diabetes mellitus/hiperglicemia: foi relatado aparecimento de diabetes mellitus,
exacerbação de diabetes mellitus pré-existente e hiperglicemia durante a
farmacovigilância pós-comercialização em pacientes infectados por HIV que
receberam tratamento com inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram
iniciar ou ajustar as doses de insulina ou de hipoglicemiantes orais para o
tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética. Nos
pacientes que descontinuaram a terapia com inibidores da protease, a hiperglicemia
persistiu em alguns casos. Como estes eventos são relatados espontaneamente
durante a prática clínica, não se pode estimar a sua freqüência e uma relação
causal entre a terapia com inibidores da protease e estes eventos não foi
estabelecida.
Pancreatite: foi observada pancreatite em pacientes recebendo KALETRA
(lopinavir/ritonavir), incluindo aqueles que desenvolveram elevações acentuadas dos
triglicérides. Foram observados alguns casos de óbito. Embora uma relação causal
com o KALETRA (lopinavir/ritonavir) não tenha sido estabelecida, a elevação
acentuada de triglicérides é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite
(ver Advertências/Elevações de lípideos). Pacientes com doença avançada pelo
HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite, e
pacientes com história de pancreatite podem apresentar risco aumentado para
recorrência durante o tratamento com KALETRA (lopinavir/ritonavir).
Insuficiência hepática: KALETRA (lopinavir/ritonavir) é metabolizado
principalmente pelo fígado. Portanto, deve haver cuidado quando este produto for
administrado a pacientes com insuficiência hepática. KALETRA (lopinavir/ritonavir)
não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Dados de
farmacocinética sugerem aumento na concentração plasmática do lopinavir de
aproximadamente 30% bem como uma diminuição da ligação de proteínas
plasmáticas em pacientes co-infectados por HCV e com insuficiência hepática leve a
moderada (ver Características Farmacológicas). Pacientes com hepatite B ou C
ou com acentuadas elevações nas transaminases antes do tratamento, podem ter
risco aumentado de elevação nas transaminases. Há relatos pós comercialização do
produto de disfunção hepática, incluindo algumas mortes. De um modo geral, esses
eventos ocorreram em pacientes portadores de HIV com a doença avançada,
tomando múltiplos medicamentos concomitantemente e sob tratamento de hepatite
crônica ou cirrose. Não foi estabelecida uma ligação causal com a terapia de
KALETRA (lopinavir/ritonavir). Deve ser considerado monitoramento mais
freqüente de AST/ALT nestes pacientes, especialmente durante os primeiros meses
de tratamento com KALETRA (lopinavir/ritonavir).
Resistência/resistência cruzada: foram observados vários graus de resistência
cruzada entre inibidores de protease. O efeito do tratamento com KALETRA
(lopinavir/ritonavir) sobre a eficácia de inibidores de protease administrados
subseqüentemente está sendo investigado.
Hemofilia: há relatos de sangramentos aumentados, incluindo hematomas
cutâneos e hemartrose espontâneos em pacientes com hemofilia tipo A e B tratados
com inibidores da protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII
adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da
protease foi mantido ou reiniciado. Não foi estabelecido o mecanismo de ação nem
a relação causal entre a terapia com inibidores da protease e estes eventos.
Redistribuição de gordura: foram observados em pacientes que receberam
terapia anti-retroviral, redistribuição ou acúmulo de gordura corpórea incluindo
obesidade, aumento da gordura dorso cervical (giba de búfalo), emagrecimento
periférico, aumento do peito e aparência cushingóide. O mecanismo e as
conseqüências destes eventos a longo prazo são desconhecidos até o presente.
Não foi estabelecida uma relação causal.
Elevação de lipídeos: o tratamento com KALETRA (lopinavir/ritonavir) resultou em
aumentos da concentração de colesterol total e triglicérides. Devem ser realizados
testes de colesterol e triglicérides antes de iniciar a terapia com KALETRA
(lopinavir/ritonavir) e periodicamente durante o tratamento. Alterações lipídicas
devem ser tratadas quando clinicamente indicado. Ver Interações
Medicamentosas para informações adicionais sobre as potenciais interações entre
KALETRA (lopinavir/ritonavir) e inbidores da HMG CoA redutase.
Síndrome da Imuno Reconstituição: tal síndrome foi relatada em pacientes
infectados por HIV tratados com terapia antiretroviral combinada, incluindo
KALETRA (Lopinavir e Ritonavir). Durante a fase inicial da terapia antiretroviral
combinada, quando o sistema imunológico reage, pacientes podem desenvolver
uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas
latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus,
pneumonia causada por Pneumocystis carinii, ou tuberculose), podendo necessitar
de avaliação e tratamentos adicionais.
Carcinogênese e mutagênese: estudos sobre carcinogênese de longo prazo com
KALETRA (lopinavir/ritonavir) em animais ainda não foram completados.
Entretanto, lopinavir não se mostrou mutagênico ou clastogênico em uma bateria de
ensaios in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa
usando S. typhimurium e E. coli, o teste de linfoma em camundongos, o teste de
micronúcleos em camundongos e testes de aberração cromossômica em linfócitos
humanos.
Insuficiência renal: a farmacocinética de lopinavir não foi estudada em pacientes
com insuficiência renal; entretanto, como a depuração renal de lopinavir é
insignificante, não se espera diminuição da depuração total em pacientes com
insuficiência renal.
Síndrome de Stevens Johnson, eritrema multiforme e bradiarritmia: além de
hepatite, foram relatados Síndrome de Stevens Johnson, eritrema multiforme e
bradiarritmia no período pós-comercialização do produto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião dentista.
Uso em idosos: os estudos clínicos com KALETRA (lopinavir/ritonavir) não
incluíram um número suficiente de indivíduos com mais de 65 anos para determinar
se estes respondem diferentemente ao tratamento em relação a indivíduos mais
jovens. Em geral, deve-se ter cuidado na administração e monitoramento de
KALETRA (lopinavir/ritonavir) em pacientes idosos devido à maior freqüência de
função hepática, renal ou cardíaca diminuídas e de doenças ou outros tratamentos
medicamentosos concomitantes.
Uso em pacientes com insuficiência renal: a farmacocinética do lopinavir não foi
estudada em pacientes com insuficiência renal, entretanto, como a depuração do
lopinavir é insignificante não é esperada uma diminuição na depuração destes
pacientes.
Uso em pacientes com insuficência hepática: o lopinavir é metabolizado e
eliminado principalmente pelo fígado. Doses múltiplas de KALETRA
(lopinavir/ritonavir) 400/100 mg duas vezes ao dia para pacientes co-portadores de
HIV e HCV com insuficiência hepática leve a moderada, resultou em aumento de
30% de AUC de lopinavir e um aumento de 20% de Cmax comparados com pacientes
portadores de HIV com função hepática normal. Adicionalmente, a ligação com
proteínas plasmáticas do lopinavir foi menor em pacientes com insuficiência
hepática leve a moderada comparado com os controles (99,0 vs. 99,31%,
respectivamente). KALETRA (lopinavir/ritonavir) não foi estudado em pacientes
com insuficiência hepática grave.Uso na gravidez
lopinavir em combinação com ritonavir numa
razão de 2:1 não teve efeito sobre a fertilidade em ratos nas doses máximas alcançáveis com exposição à droga comparável ou ligeiramente menor do que a
obtida com a dose terapêutica recomendada. Não foram observadas malformações
relacionadas com o tratamento quando lopinavir/ritonavir foi administrado a ratas ou
coelhas prenhes. Toxicidade de desenvolvimento observada em ratos (reabsorções
precoces, viabilidade fetal reduzida, peso fetal reduzido, aumento da incidência de
variações esqueléticas e retardo da ossificação esquelética) ocorreu numa dose
tóxica materna, em exposições à droga equivalentes a aproximadamente 73% para
lopinavir e 185% para ritonavir do alcançado com a dose terapêutica recomendada.
Não foi observada toxicidade de desenvolvimento em coelhos numa dose tóxica
materna, em exposição à droga equivalente a aproximadamente 56% para lopinavir
e 105% para ritonavir do alcançado com a dose terapêutica recomendada. Não
existem, porém, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Considerando que os estudos de reprodução animal nem sempre podem predizer a
resposta humana, KALETRA (lopinavir/ritonavir) deve ser usado durante a gravidez
somente quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente
justificarem os possíveis riscos.
Lactantes: por causa do potencial de transmissão do HIV e possíveis reações
adversas de KALETRA (lopinavir/ritonavir), as mães devem ser instruídas a não
amamentar enquanto estiverem recebendo KALETRA (lopinavir/ritonavir). Estudos
em ratos demonstraram que o lopinavir é excretado no leite. É desconhecido se o
lopinavir é excretado no leite humano.Interações medicamentosas
KALETRA (lopinavir/ritonavir) é um inibidor do CYP3A (citocromo P450 3A) tanto in
vitro como in vivo. A administração concomitante de KALETRA (lopinavir/ritonavir)
e fármacos metabolizados principalmente pelo CYP3A (ex.: bloqueadores de canal
de cálcio derivados da diidropiridina, inibidores da HMG-CoA redutase,
imunossupressores e sildenafial) pode resultar em concentrações plasmáticas
aumentadas do outro fármaco, o que pode aumentar ou prolongar os seus efeitos
terapêuticos e adversos. Agentes que são extensamente metabolizados pelo
CYP3A e que apresentam metabolismo de primeira passagem alto, parecem ser os
mais suscetíveis a grandes aumentos na AUC (maior que 3 vezes) quando
administrados juntamente com KALETRA (lopinavir/ritonavir). Os fármacos que são
especificamente contra-indicados por causa da magnitude da interação e potencial
para eventos adversos sérios são listados em Contra-indicações. KALETRA
(lopinavir/ritonavir) é metabolizado pelo CYP3A. A administração concomitante de
KALETRA (lopinavir/ritonavir) e fármacos que induzem a CYP3A pode reduzir a
concentração plasmática de lopinavir e reduzir o seu efeito terapêutico. Apesar de
não observado com cetoconazol, a co-administração de KALETRA
(lopinavir/ritonavir) e outros fármacos que inibem a CYP3A pode aumentar a
concentração plasmática de KALETRA (lopinavir/ritonavir).. KALETRA
(lopinavir/ritonavir) não inibe a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou
CYP1A2 em concentrações clinicamente relevantes. Foi mostrado que KALETRA
(lopinavir/ritonavir) in vivo pode induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a
biotransformação de algumas drogas metabolizadas por enzimas do citocromo P450
e por glicuronidação.
Estudos de interação medicamentosa foram realizados com KALETRA
(lopinavir/ritonavir) e fármacos que são co-administrados com lopinavir/ritonavir e
alguns outros fármacos comumente usados como indicadores de interações
farmacocinéticas. Os efeitos da co-administração de KALETRA (lopinavir/ritonavir)
sobre a AUC, Cmáx e Cmin estão resumidos nas Tabelas a seguir. Os efeitos de
outros fármacos sobre o ritonavir não são mostrados, já que estes geralmente
correlacionam-se com aqueles observados com lopinavir (se as concentrações de
lopinavir diminuírem, as concentrações de ritonavir também serão diminuídas), a
menos que indicado de outra maneira no rodapé da tabela.
(continua na bula original)Reações adversas / Efeitos colaterais
KALETRA foi estudado em 701 pacientes como terapia combinada em ensaios clínicos de fase I, II e III. O evento adverso mais comum associado à terapia com KALETRA foi diarréia, geralmente de natureza leve a moderada. Os índices de descontinuação de terapia randomizada devido a eventos adversos, incluindo óbito, foram de 5,8% em pacientes tratados com KALETRA e 4,9% em pacientes tratados com nelfinavir. Eventos adversos relacionados ao fármaco, de intensidade moderada a grave em mais ou igual a 2% dos pacientes tratados em terapia de combinação incluindo KALETRA por até 48 semanas e por até 204 semanas são apresentados a seguir na Tabela 4.
1. Inclui eventos adversos de relação possível, provável ou desconhecida com o fármaco.
2. Inclui dados de eventos adversos do grupo recebendo 400/100 mg (n=29) ou 533/133 mg 2 vezes ao dia (n=28) por 84 semanas. Os pacientes receberam KALETRA em combinação com NRTIs e efavirenz.
d4T = Estavudina
3TC = Lamivudina
Eventos adversos manifestados, relacionados ao tratamento (relação possível, provável ou desconhecida) que ocorreram em menos de 2% dos pacientes adultos recebendo KALETRA em todos os estudos clínicos de fase II e III e considerados pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento ou de relação desconhecida com o tratamento com KALETRA e de intensidade pelo menos moderada, são apresentados a seguir:
Infecções e manifestações: gripe, furunculose, gastroenterite, infecção bacteriana, otite média, faringite, sialadenite, sinusite e infecção viral.
Neoplasmas benignas, malignas e inespecíficas: cisto e neoplasma de pele benigno.
Desordens do sistema linfático e hemático: anemia, leucopenia e linfadenopatia.
Desordens do sistema imune: reação alérgica.
Desordens do sistema endócrino: síndrome de Cushing e hipotireoidismo.
Desordens nutricionais e metabólicas: avitaminose, desidratação, diabetes mellitus, aumento de apetite, acidose láctica, obesidade, e ganho de peso.
Desordens psiquiátricas: sonhos anormais, agitação, ansiedade, apatia, confusão, labilidade emocional, nervosismos e pensamentos anormais.
Desordens do sistema nervoso: agitação, amnésia, infarto cerebral, convulsão, confusão, vertigem, discinesia, encefalopatia, paralisia facial, hipertonia, dor na metade da cabeça, neuropatia, parestesia, neurite periférica, alteração no paladar e tremor.
Desordens de visão: alterações na visão e alterações nos olhos.
Desordens de ouvido e labirinto: tinido e vertigem.
Desordens cardíacas: fibrilação atrial e palpitação.
Desordens vasculares: trombose venosa profunda, hipotensão postural, tromboflebite, veia varicosa e vasculite.
Desordens respiratórias, toráxicas e mediastinal: asma, dispnéia, edema de pulmão, rinite.
Desordens gastrintestinais: constipação, boca seca, enterite, enterocolite, eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, colite hemorrágica, ulceração na boca, pancreatite, periodontite, estomatite e estomatite ulcerativa.
Desordens hepatobiliares: colangíte, colecistite e icterícia.
Desordens de pele e tecido subcutâneo: acne, alopecia, pele seca, eczema, dermatite, edema de face, exantema maculopapular, alterações nas unhas, prurido, seborréia, descoloração da pele, úlceras cutâneas e sudorese.
Desordens de músculo esquelético e tecido conjuntivo: artralgia , artrose, dor nas costas e necrose óssea.
Desordens renais e urinárias: litíase renal e alterações urinárias.
Desordens do sistema reprodutivo: ejaculação alterada, aumento dos seios, ginecomastia.
Desordens em geral e condição do local de administração: dor no peito, dor no peito abaixo do esterno, interação medicamentosa, edema, hipertrofia e mal-estar.
Investigações: aumento das concentrações do medicamento e diminuição da tolerância à glicose.
Alterações laboratoriais: a porcentagem de pacientes adultos tratados com terapia de combinação incluindo KALETRA que apresentaram alterações laboratoriais de grau 3-4 está apresentada na Tabela 5.
1. ULN = limite máximo da variação normal; N/A = não aplicável
2. Inclui dados laboratoriais do grupo recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia (n=29) ou 533/133 mg duas vezes ao dia (n=28) por 84 semanas. Pacientes receberam KALETRA em combinação com NRTIs e efavirenz.
3. Inclui dados laboratoriais do grupo recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia (n=36) ou 400/200 mg duas vezes ao dia (n=34) por 144 semanas. Pacientes receberam KALETRA em combinação com NRTIs e nevirapina.
Pacientes pediátricos: KALETRA foi estudado em 100 pacientes pediátricos com 6 meses até 12 anos de idade. O perfil de eventos adverso vistos durante o estudo clínico foi similar àqueles apresentados pelos pacientes adultos.
Alteração de paladar, vômitos e diarréia foram os eventos adversos relatados mais comuns de qualquer severidade em pacientes pediátricos tratados com terapia combinada incluindo KALETRA por 48 semanas (estudo 940). Um total de 8 crianças experimentaram eventos adversos moderados ou severos possivelmente realcionados ao KALETRA . Rash cutâneo (reportado em 3%) foi o único evento adverso clínico de intensidade moderada a grave observado em maior ou igual de 2% das crianças envolvidas.
A porcentagem de pacientes pediátricos tratados com terapia de combinação incluindo KALETRA que apresentaram alterações laboratoriais de grau 3-4 está na Tabela 6.
1. LSN = Limite Superior da Normalidade.
2. Inclui os dados laboratoriais clínicos dos grupos de dose = 230/57,5 mg/m2 e 300/75 mg/m2 (n = 51).
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICACIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSAVEL DEVE SER NOTIFICADO.
Tabela 4: Porcentagem de pacientes com eventos adversos manifestados, relacionados ao tratamento1, de intensidade moderada a grave (Intensidade relatada em maior ¦ maior 2% dos pacientes adultos).
** continua na bula original **Posologia
Adultos: a dose recomendada de KALETRA (lopinavir/ritonavir) é de 400/100 mg
(3 cápsulas ou 5,0 mL) duas vezes ao dia juntamente com alimentação.
Tratamento concomitante:
Omeprazol e Ranitidina
Kaletra cápsulas de gelatina mole e solução oral podem ser usados em combinação
com antiácidos (omeprazol e ranitidina) sem necessidade de ajuste de dose.
Efavirenz ou Nevirapina
Um aumento da dose de KALETRA (lopinavir/ritonavir) para 533/133 mg (4
cápsulas ou 6,5 mL) duas vezes ao dia, administrado juntamente com alimentos,
deve ser considerado quando usado em combinação com efavirenz ou nevirapina
no tratamento de pacientes já tratados e com suspeita clínica de redução de
sensibilidade ao lopinavir (pelo histórico do tratamento ou por evidências
laboratoriais).
Crianças (6 meses a 12 anos): em crianças de 6 meses a 12 anos de idade, a
dose recomendada de KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral é 12/3 mg/kg
para as crianças com 7 kg a menos de 15 kg, e, 10/2,5 mg/kg para aquelas com 15
a 40 kg (aproximadamente equivalente a 230/57,5 mg/m2); administrada duas vezes
ao dia, com alimentos, até a dose máxima de 400/100 mg em crianças acima de 40
kg (5,0 mL ou 3 cápsulas) duas vezes ao dia. É preferível que o prescritor calcule a
dose apropriada em miligrama, individualmente, para cada criança com 12 anos ou
menos e determine o correspondente volume de solução ou o número de cápsulas.
Entretanto como uma alternativa, a tabela 1 a seguir contém esquemas de doses de
KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral com base no peso corporal.
Tabela 1
Peso
(kg)
Dose
(mg/kg)*
Volume de solução oral
2 vezes ao dia (80 mg
lopinavir/20 mg ritonavir
por mL)
Sem nevirapina ou efavirenz
7 a < 15 kg 12 mg/kg 2 X dia
7 a 10 kg 1,25 mL
>10 a <15 kg
1,75 mL
15 a 40 kg 10 mg/kg 2 X dia
15 a 20 kg 2,25 mL
> 20 a 25kg 2,75 mL
> 25 a 30 kg 3,50 mL
> 30 a 35 kg 4,00 mL
> 35 a 40 kg
4,75 mL
Acima de 40 kg Dose do adulto 5,0 mL
[ou 3 cápsulas
* Posologia baseada no componente lopinavir da solução lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL)
Observação: utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais de
12 anos de idade.
Tratamento concomitante:
Efavirenz ou Nevirapina
Um aumento da dose de KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral para 13/3,25
mg/kg para as crianças com 7 a menos de 15 kg, e, para 11/2,75 mg/kg para
aquelas com 15 a 45 kg (aproximadamente equivalente a 300/75 mg/m2) duas vezes
ao dia, administrada com alimentos, até a dose máxima de 533/133 mg em crianças
com mais de 45 kg duas vezes ao dia, deve ser considerado quando usado em
combinação com efavirenz ou nevirapina no tratamento de crianças já tratadas com
idade de 6 meses a 12 anos, e com suspeita clínica de redução de sensibilidade ao
lopinavir (pelo histórico do tratamento ou por evidências laboratoriais). A tabela 2 a
seguir contém esquemas de doses de KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral
com base no peso corporal, quando utilizado em combinação com efavirenz ou
nevirapina em crianças.
Tabela 2
Peso
(kg)
Dose
(mg/kg)*
Volume de solução oral
2 vezes ao dia (80 mg
lopinavir/20 mg ritonavir
por mL)
Com nevirapina ou efavirenz
7 a < 15 kg 13 mg/kg 2 X dia
7 a 10 kg 1,50 mL
>10 a <15 kg
2,00 mL
15 a 40 kg 11 mg/kg 2 X dia
15 a 20 kg 2,50 mL
> 20 a 25kg 3,25 mL
> 25 a 30 kg 4,00 mL
> 30 a 35 kg 4,50 mL
> 35 a 40 kg 5,0 mL
(ou 3 cápsulas)
> 40 a 45 kg
5,75 mL
Acima de 45 kg Dose do adulto 6,5 mL
(ou 4 cápsulas)
* Posologia baseada no componente lopinavir da solução lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL)
Observação: utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais de 12 anos de idade.
Esquema posológico empregando a área de superfície corporal (m2)
Solução oral
A dose recomendada de KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral é de 230/57,5
mg/m2 duas vezes ao dia, juntamente com alimentação, até uma dose máxima de
400/100 mg (5,0 mL) duas vezes ao dia. A dose de 230/57,5 mg/m2 pode ser
insuficiente em algumas crianças quando houver administração concomitante com
nevirapina ou efivarenz. Um aumento da dose de KALETRA (lopinavir/ritonavir)
solução oral para 300/75 mg/m2 deve ser considerado nesses pacientes. Quando possível, a dose deve ser administrada utilizando uma seringa de dosagem oral
calibrada.
A tabela 3 a seguir contém esquemas de doses de KALETRA (lopinavir/ritonavir)
com base na área da superfície corporal.
Tabela 3
Área de superfície corporal (m2)* Dose (duas vezes ao dia)
(230/57,5 mg/m2)
0,25 0,7 mL (57,5/14,4 mg)
0,50 1,4 mL (115/28,8 mg)
0,75 2,2 mL (72,5/43,1 mg)
1,00 2,9 mL (230/57,5 mg)
1,25 3,6 mL (287,5/71,9 mg)
1,50 4,3 mL ( 345/86,3 mg)
1,75 5,0 mL (402,5/100,6 mg)
Área de superfície Corporal (m2) = raiz quadrada [altura (cm) X peso (kg) / 3600
Cápsulas
A dose recomendada de KALETRA (lopinavir/ritonavir) para crianças (com 6 meses
de idade e acima) com uma área de superfície corporal de 1,3 m2 ou mais é de 3
cápsulas duas vezes ao dia, administradas com alimentos. Para crianças com área
de superfície corporal (Área de superfície Corporal (m2) = raiz quadrada (altura (cm)
X peso (kg)/3600)) de menos de 1,3 m2, recomenda-se utilizar a solução oral.Superdosagem
A experiência de superdosagem aguda com KALETRA (lopinavir/ritonavir) em
humanos é limitada. O tratamento da superdosagem com KALETRA
(lopinavir/ritonavir) deve consistir de medidas gerais de suporte, incluindo
monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não há
antídoto específico para a superdosagem com KALETRA (lopinavir/ritonavir). Se
indicada, a eliminação do fármaco não absorvido pode ser obtida por emese ou
lavagem gástrica. Administração de carvão ativado também pode ser útil para
remoção do fármaco não absorvido. Como KALETRA (lopinavir/ritonavir) é
altamente ligado a proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica para a
remoção significante do fármaco.
KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral contém 42,4% (v/v) de álcool. A
ingestão acidental do produto por crianças pequenas pode resultar em significativa
toxicidade relacionada ao álcool.Características farmacológicas
Geral: KALETRA é uma formulação combinada. O lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e do HIV-2. O ritonavir presente na formulação de KALETRA inibe o metabolismo mediado pelo CYP3A do lopinavir, proporcionando, deste modo, níveis plasmáticos maiores de lopinavir. O lopinavir é chamado quimicamente de [S-[1R*,(R*),3R*,4R*))-N-[4-[[2,6-dimetilfenoxi) acetil)amino)-3-hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil)pentil)tetraidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1-(2H)-pirimidinoacetamida. A fórmula molecular é C37H48N4O5 e seu peso molecular é 628,80. O lopinavir é um pó branco a acinzentado, muito solúvel em metanol e etanol, solúvel em isopropanol e praticamente insolúvel em água. O ritonavir é chamado quimicamente de éster 5-tiazolilmetílico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)) do ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil)-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-óico. A fórmula molecular é C37H48N6O5S2 e seu peso molecular é 720,95.
Farmacodinâmica: mecanismo de ação: lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease previne a clivagem da poliproteína gag-pol levando à formação de um vírus imaturo, não infeccioso.
Atividade antiviral in vitro: a atividade antiviral de lopinavir foi avaliada in vitro contra cepas laboratoriais e clínicas do HIV em linhagens de células linfoblásticas e em linfócitos periféricos de sangue, infectados agudamente. Na ausência do soro humano, a CE50 (concentração eficaz 50%) de lopinavir contra cinco cepas laboratoriais diferentes de HIV-1 variou de 10 a 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL, 1 mcg/mL equivalente a 1,6 mM) e variou de 4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra vários isolados clínicos de HIV-1 (n=6). Na presença de 50% de soro humano, a CE50 do lopinavir contra essas cinco cepas laboratoriais variou de 65 a 289 nM (0,04 a 0,18 mcg/mL), representando uma atenuação de 7 a 11 vezes. Estudos sobre a atividade da combinação de substâncias com lopinavir e outros inibidores de proteases ou inibidores da transcriptase reversa não foram completados.
Resistência: isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao lopinavir foram selecionados in vitro. A presença do ritonavir não parece influenciar a seleção de vírus resistentes ao lopinavir in vitro.
Ainda não foi caracterizada a seleção de resistência ao KALETRA no tratamento anti-retroviral em pacientes naive. Em um estudo de fase III envolvendo 653 pacientes naive (estudo 863), foram analisadas a carga viral no plasma de cada paciente nas semanas 24, 32, 40. Não foi observada nenhuma evidência genotípica e fenotípica de resistência ao KALETRA em 37 pacientes avaliados (0%). Foi observada evidência de resistência genotípica ao nelfinavir, definida com as seguintes mutações na protease, D30N e/ou L90M, em 25/76 (33%). A seleção de resistência ao KALETRA em pacientes pediátricos naive, tratados com anti-retroviral (estudo 940) é semelhante com aquela vista em pacientes adultos (estudo 863).
A resistência ao KALETRA , em pacientes naive de tratamento anti-retroviral, ainda não foi estabelecida. Em estudos de Fase II, de 227 pacientes naive de anti-retroviral e multiexperimentados, 4 de 23 pacientes com carga viral maior que 400 cópias/mL após tratamento com KALETRA por 12 a 100 semanas, mostraram sensibilidade significativamente reduzida ao lopinavir em comparação com os correspondentes isolados virais basais. Três desses pacientes haviam recebido previamente tratamento com um único inibidor de protease (nelfinavir, indinavir ou saquinavir) e um paciente havia recebido tratamento com múltiplos inibidores de proteases (indinavir, saquinavir e ritonavir). Os quatro pacientes apresentavam, pelo menos quatro mutações associadas com resistência ao inibidor de protease imediatamente antes do tratamento com KALETRA . Depois da replicação viral, os isolados desses pacientes todos continham mutações adicionais, algumas das quais são sabidamente associadas com resistência a inibidores de protease. Entretanto, os dados são insuficientes até o momento para identificar padrões de mutação associada ao lopinavir em isolados de pacientes em tratamento com KALETRA . A avaliação desses padrões de mutação está em estudo.
Resistência cruzada: estudos pré-clínicos: entre os inibidores de proteases foram observados vários graus de resistência cruzada. Foi determinada a atividade in-vitro do lopinavir contra isolados clínicos de pacientes previamente tratados com um único inibidor de protease. Isolados que apresentaram sensibilidade reduzida acima de 4 vezes, ao nelfinavir (n=13) e saquinavir (n=4), apresentaram sensibilidade reduzida abaixo de 4 vezes ao lopinavir. Isolados com sensibilidade reduzida acima de 4 vezes ao indinavir (n=16) e ritonavir (n=3) apresentaram a média de 5,7 e 8,3 de sensibilidade reduzida ao lopinavir, respectivamente. Isolados de pacientes previamente tratados com dois ou mais inibidores de protease apresentaram maior redução da sensibilidade ao lopinavir, conforme descrito posteriormente na seção clínica (Estudos Clínicos: atividade antiviral do KALETRA em pacientes previamente tratados com inibidores de protease).
Resistência cruzada durante tratamento com KALETRA : dispõe-se de pouca informação a respeito da resistência cruzada de vírus selecionados durante o tratamento com KALETRA . Isolados de quatro pacientes tratados previamente com um ou mais inibidores de protease que desenvolveram resistência fenotípica ao lopinavir durante o tratamento com KALETRA , tanto permaneceram com a resistência cruzada ou desenvolveram resistência cruzada ao ritonavir, indinavir e nelfinavir. Todos os vírus tanto permaneceram completamente sensíveis ou apresentaram sensibilidade modestamente reduzida ao amprenavir (resistência de até 8,5 vezes concomitante com 99 vezes ao lopinavir). Os isolados virais de dois indivíduos sem tratamento prévio ao saquinavir permaneceram completamente sensíveis ao saquinavir.
Correlatos genotípicos de sensibilidade fenotípica reduzida ao lopinavir em vírus selecionados por outros inibidores de protease: foi avaliada a atividade antiviral in vitro de lopinavir em 112 isolados clínicos retirados de pacientes com RNA do HIV maior que 1000 cópias/ mL, apesar de terapia prévia com um ou mais inibidores de protease. Dentro deste quadro, as seguintes mutações na protease do HIV foram associadas com sensibilidade reduzida in vitro ao lopinavir: (L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M). Todos os 16 vírus que mostraram alteração na sensibilidade maior que 20 vezes, continham mutações nas posições 10, 54, 63 e 82 e/ ou 84. Adicionalmente, continham uma média de 3 mutações nas posições dos aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90.
Farmacocinética: as propriedades farmacocinéticas de lopinavir administrado com ritonavir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes infectados por HIV; não foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é completamente metabolizado pelo CYP3A. O ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando, deste modo, os níveis plasmáticos de lopinavir. Nos estudos, a administração de KALETRA 400/100 mg, duas vezes ao dia, proporcionou concentrações médias no estado de equilíbrio (steady-state) 15 a 20 vezes maiores do que aquelas com ritonavir, em pacientes infectados por HIV. Os níveis plasmáticos de ritonavir são menos de 7% daqueles obtidos após a administração de 600 mg de ritonavir duas vezes ao dia. A CE50 de atividade antiviral do lopinavir in vitro é aproximadamente 10 vezes menor do que a do ritonavir. Deste modo, a atividade antiviral de KALETRA é devida ao lopinavir.
Absorção: em um estudo de farmacocinética com 19 pacientes HIV positivos, a administração múltipla de KALETRA 400/100 mg, duas vezes ao dia, com alimentos, durante 3 semanas produziu uma concentração plasmática pico (Cmáx) (média ¦ desvio padrão) de 9,8 ¦ 3,7 micrograma/mL, que ocorreu aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração média no estado de equilíbrio antes da dose matinal foi de 7,1 ¦ 2,9 micrograma/mL e a Cmin no intervalo da dose foi de 5,5 ¦ 2,7 micrograma/mL. A AUC do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi em média de 92,6 ¦ 36,7 micrograma.h/mL. A biodisponibilidade absoluta de lopinavir em fórmula combinada com ritonavir não foi determinada em humanos. Sob condições pós-prandiais (500 kcal/ 25% proveniente de gordura), as concentrações de lopinavir foram similares na administração de KALETRA cápsulas e solução oral. Na administração de KALETRA em jejum, a AUC e a Cmáx do lopinavir foram 22% menores para o KALETRA solução oral em relação as cápsulas.
Efeitos da alimentação sobre a absorção oral: KALETRA cápsulas e solução oral foram bioequivalentes em condições pós-prandiais (refeição com teor moderado de gordura). A administração de uma dose única de 400/100 mg de KALETRA cápsulas com uma refeição com teor moderado de gordura (500-682 Kcal, 23 a 25% de calorias provenientes de gordura) foi associada com um aumento médio de 48% e 23% na AUC e na Cmáx do lopinavir, respectivamente, em relação ao jejum. Para KALETRA solução oral os aumentos correspondentes na AUC e na Cmáx de lopinavir foram de 80% e 54%, respectivamente. A administração de KALETRA com uma refeição rica em gorduras (872 Kcal, 56% provenientes de gordura) aumentou a AUC e a Cmáx do lopinavir em 97% e 43%, respectivamente, para as cápsulas e 130% e 56%, respectivamente, para a solução oral. Para aumentar a biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, KALETRA deve ser tomado com as refeições.
Distribuição: no estado de equilíbrio, lopinavir está aproximadamente 98-99% ligado a proteínas plasmáticas. Lopinavir se liga tanto à alfa-1 glicoproteína ácida quanto à albumina, no entanto, tem maior afinidade pela alfa-1 glicoproteína ácida. No estado de equilíbrio, a ligação de lopinavir a proteínas permanece constante em todas as concentrações observadas após a administração de KALETRA , 400/100 mg, duas vezes ao dia, e é similar em voluntários sadios e pacientes HIV- positivos.
Metabolismo: experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que lopinavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. Lopinavir é extensamente metabolizado pelo sistema citocromo P450 hepático, quase que exclusivamente pela isoenzima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor do CYP3A, inibindo o metabolismo do lopinavir e, deste modo, aumentando os níveis plasmáticos de lopinavir. Um estudo com lopinavir marcado com C14 em humanos mostrou que 89% da radioatividade plasmática após uma administração única de KALETRA 400/100 mg foi decorrente da droga-mãe. Pelo menos 13 metabólitos oxidativos de lopinavir foram identificados no ser humano. O ritonavir mostrou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução de seu próprio metabolismo. As concentrações de lopinavir antes da administração diminuem com o tempo com a administração múltipla, estabilizando após cerca de 10 a 16 dias.
Eliminação: após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcados com C14, aproximadamente 10,4 ¦ 2,3% e 82,6 ¦ 2,5% de uma dose administrada de lopinavir marcado com C14 pode ser encontrado na urina e nas fezes, respectivamente, depois de 8 dias. Lopinavir inalterado correspondeu a aproximadamente 2,2% e 19,8% da dose administrada na urina e fezes, respectivamente. Após múltiplas doses, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada pela urina. A depuração aparente (CL/F) do lopinavir é 5,98 ¦ 5,75 L/h (média ¦ desvio padrão, n= 19).Resultados de eficácia
Atividade antiviral de KALETRA em pacientes previamente tratados com inibidores da protease: a relevância clínica da sensibilidade reduzida in vitro ao lopinavir foi examinada por avaliação da resposta virológica à terapia com KALETRA , com relação ao genótipo e fenótipo viral basal, em 56 pacientes naive de inibidor não análogo da transcriptase reversa (NNRTI) com RNA do HIV maior que 1000 cópias/ mL, apesar de terapia prévia com pelo menos dois inibidores de protease selecionados entre o nelfinavir, indinavir, saquinavir e ritonavir (estudo M98-957). A CE50 de lopinavir dos 56 isolados basais variou entre 0,5 e 96 vezes maior do que a CE50 contra o tipo selvagem de HIV. 55% (31/56) desses isolados basais apresentaram sensibilidade reduzida mais de 4 vezes ao lopinavir. Esses 31 isolados apresentavam uma redução média da sensibilidade ao lopinavir de 27,9 vezes. Após 48 semanas de tratamento com KALETRA , efavirenz e inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTI), foi observado no plasma, RNA do HIV menor ou igual a 400 cópias/mL em 93% (25/27), 73% (11/15), e 25% (2/8) dos pacientes com menos de 10 vezes, de 10 a 40 vezes e maior ou igual a 40 vezes a sensibilidade reduzida ao lopinavir no início do estudo, respectivamente. Adicionalmente, respostas virológicas foram observadas em 96%, 76% e 33% dos pacientes com, respectivamente, 0-5, 6-7 e 8-10 das mutações mencionadas acima na protease do HIV associada com sensibilidade ao lopinavir reduzida in vitro. RNA do HIV no plasma menor ou igual a 50 cópias/mL, foi observado em 81% (22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) nos grupos de pacientes acima, respectivamente.
Além disso, foi observado RNA do HIV no plasma menor ou igual a 400 cópias/mL em 91% (21/23) dos pacientes cujos isolados virais basais continham até cinco mutações reconhecidas como sendo associadas com resistência a inibidores de protease. Treze desses 23 isolados continham mutações nas posições 82, 84 e/ou 90 mais outras mutações múltiplas. Foi observado o RNA do HIV no plasma menor ou igual a 400 cópias/mL em 63% (17/27) dos pacientes cujos isolados virais basais continham seis ou mais mutações, incluindo aquelas nas posições 82, 84 e/ou 90 mais outras mutações múltiplas. Foi observado o RNA do HIV no plasma menor ou igual a 50 cópias/mL em 83% (19/23) e 52% (14/27) nos grupos de pacientes cujos isolados virais basais continham menos ou igual a 5 e mais ou igual a 6 mutações acima, respectivamente. Não há dados suficientes no momento para identificar padrões de mutação associados ao lopinavir em isolados de pacientes em tratamento com KALETRA . Estudos adicionais são necessários para estabelecer a associação entre padrões específicos de mutação e os índices de resposta virológica.
erências Bibliográficas:
Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor - Abbott Center através do telefone 0800 7031050.Modo de usar
KALETRA (lopinavir/ritonavir) deve ser armazenado em geladeira (2° a 8°C) até a dispensação. Evite exposição ao calor excessivo.Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Sexo, etnia e idade: a farmacocinética de KALETRA (lopinavir/ritonavir) não foi
estudada em pacientes idosos. Não foram observadas diferenças relacionadas à
idade ou ao sexo em pacientes adultos. Não foram identificadas diferenças
farmacocinéticas clinicamente importantes devidas à etnia.
Uso em crianças: a farmacocinética de KALETRA (lopinavir/ritonavir) 300/75
mg/m2 e 230/57,5 mg/m2 duas vezes ao dia, foi estudada em um total de 53
pacientes pediátricos, com idades de 6 meses a 12 anos. O esquema posológico de
230/57,5 mg/m2 duas vezes ao dia sem nevirapina e o de 300/75 mg/m2 2 vezes ao
dia com nevirapina proporcionaram concentrações plasmáticas de lopinavir
semelhantes àquelas obtidas em pacientes adultos recebendo 400/100 mg duas
vezes ao dia, sem nevirapina. A AUC, a Cmáx e a Cmin de lopinavir no estado de
equilíbrio, foram 72,6 ± 31,1 µg•h/mL, 8,2 ± 2,9 e 3,4 ± 2,1 µg/mL, respectivamente,
após 230/57,5 mg/m2 de KALETRA (lopinavir/ritonavir), duas vezes ao dia, sem
nevirapina (n=12) e foram 85,8 ± 36,9 µg•h/mL, 10,0 ± 3,3 e 3,6 ± 3,5 µg/mL,
respectivamente, após 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, com nevirapina (n=12). O
regime posológico de nevirapina foi 7 mg/ kg, duas vezes ao dia (6 meses a 8 anos)
ou 4 mg/ kg, duas vezes ao dia ( maior que 8 anos).
Os perfis de segurança e farmacocinética não foram estabelecidos para pacientes
com menos de 6 meses de idade. Em pacientes infectados pelo HIV com idades
entre 6 meses e 12 anos, o perfil de eventos adversos observado durante um ensaio
clínico foi semelhante ao observado em pacientes adultos. A avaliação da atividade
antiviral de KALETRA (lopinavir/ritonavir) em pacientes pediátricos em ensaios
clínicos está em andamento.Armazenagem
KALETRA (lopinavir/ritonavir) deve ser armazenado em geladeira (2° a 8°C).Dizeres legais
MS n° 1.0553.0242
Farm. Responsável: Fabio Bussinger da Silva
CRF-RJ 9277
KALETRA (lopinavir/ritonavir) cápsulas gelatinosas moles:
Fabricado por:
Cardinal Health
St. Petersburg – E.U.A.
Embalado por:
Abbott Laboratories
Abbott Park, Illinois 60064 – EUA
KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral:
Fabricado por:
Abbott Laboratories
North Chicago, Illinois – E.U.A.
Importado por:
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 – Rio de Janeiro, RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79llinois 60064 – EUA
KALETRA (lopinavir/ritonavir) solução oral:
Fabricado por:
Abbott Laboratories
North Chicago, Illinois – E.U.A.
Importado por:
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 – Rio de Janeiro, RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79
