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Laboratório
BlausiegelApresentação
Caixa contendo 6 ampolas com leucovorina cálcica equivalente a 3 mg de ácido folínico em 1 ml de solução injetável.Indicações
O ácido folínico, sob a forma de leucovorina cálcica, está indicado após o uso de altas doses de
metotrexato na terapia do osteossarcoma, para diminuir a toxicidade e amenizar efeitos adversos da
eliminação deficiente do metotrexato e na superdose inadvertida dos antagonistas do ácido fólico. A
leucovorina cálcica injetável é indicada no tratamento da anemia megaloblástica conseqüente à
deficiência de ácido fólico quando a terapia por via oral não é possível de ser utilizada. É também
indicado em associação com 5-fluoruracila no tratamento paliativo de pacientes em estado
avançado de carcinoma colorretal, prolongando a sobrevida.Contra-indicações
A leucovorina cálcica não está recomendada no tratamento da anemia perniciosa, nem de outras
anemias megaloblásticas secundárias de deficiência da vitamina B12, pois pode produzir remissão
hematológica, enquanto manifestações neurológicas continuam a progredir.Advertências
Gerais: a administração parenteral é preferível à oral, se houver possibilidade de vômitos ou
absorção inadequada de leucovorina cálcica. A leucovorina cálcica não tem ação em outros efeitos
tóxicos do metotrexato (MTX) como a nefrotoxicidade resultante da droga e/ou precipitação de
metabólitos no rim. Uma vez que a leucovorina cálcica aumenta a toxicidade da fluoruracila na
terapia combinada (leucovorina cálcica/5-fluoruracila) para câncer colorretal avançado, o
tratamento deve ser feito sob supervisão de médico experiente no uso de agentes antineoplásicos. O
tratamento deve ser particularmente cuidadoso em pacientes idosos ou debilitados com câncer
colorretal, tendo em vista o maior risco de efeitos tóxicos graves.
Testes laboratoriais: pacientes em tratamento com leucovorina cálcica/5-fluoruracila devem ter
hemograma com diferencial e contagem de plaquetas antes do início de cada ciclo. Durante os dois
primeiros ciclos estes exames deverão ser realizados semanalmente, e depois uma vez a cada ciclo.
Eletrólitos e testes de função hepática devem ser avaliados antes de cada ciclo. Modificações na
dose da fluoruracila devem ser instituídas de acordo com a gravidade dos efeitos tóxicos:
Diarréia e/ou EstomatiteLeucócitos/mm3 (Nadir)Plaquetas/mm3
(Nadir)5-FU
Dose
Moderada1000 - 190025 - 75000redução de 20%
Severa? 1000? 25000redução de 30%
Se não ocorrer toxicidade, a dose de 5-fluoruracila pode aumentar em 10%. O tratamento deve ser
suspenso até que os leucócitos atinjam níveis de 4000/mm3 e as plaquetas 130.000/mm3. Se as
contagens sangüíneas não alcançarem estes níveis em 2 semanas, o tratamento deverá ser
interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados por exame físico antes de cada ciclo de
tratamento e por exames radiológicos apropriados, quando necessário. O tratamento deve ser
interrompido quando houver clara evidência de progressão tumoral.
Advertências
No tratamento da superdose de antagonistas do ácido fólico, a leucovorina cálcica deve ser
administrada o mais rápido possível, porque quanto maior for o intervalo de tempo menor será a
eficácia da leucovorina cálcica. O monitoramento da concentração sérica do metotrexato (MTX) é
essencial para se determinar a dose ideal e a duração do tratamento com a leucovorina cálcica.
Retardo na excreção de MTX pode ser causado por acúmulo de fluido no terceiro espaço (ascite,
derrame pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Nessas circunstâncias, altas doses de
leucovorina cálcica ou administração prolongada são indicadas. Doses superiores àquelas
recomendadas para uso oral devem ser administradas por via endovenosa. Devido à presença do
álcool benzílico em certos diluentes utilizados na leucovorina cálcica injetável, quando doses
maiores do que 10 mg/m2 são administradas, a leucovorina cálcica injetável deve ser reconstituída
com água estéril para injeção, e usada imediatamente. Em virtude da presença de cálcio na solução
de leucovorina cálcica, não mais do que 160 mg de leucovorina cálcica deve ser injetada por via
endovenosa por minuto (16 ml de uma solução a 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução a 20 mg/ml por
minuto). A leucovorina cálcica pode aumentar a toxicidade da fluoruracila. Quando estas drogas
são administradas concomitantemente na terapia paliativa do câncer colorretal avançado, a dose de
5-fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada. Embora os efeitos tóxicos
observados em pacientes tratados com leucovorina cálcica e 5-fluoruracila sejam qualitativamente
semelhantes aos observados naqueles tratados apenas com 5-fluoruracila, a toxicidade
gastrointestinal (particularmente estomatite e diarréia) é mais freqüente e pode ser mais grave e/ou
prolongada. No primeiro estudo controlado da Mayo/NCCTG, quanto à toxicidade, principalmente
gastrointestinal, observou-se necessidade de hospitalização em 7% dos pacientes tratados com 5-
fluoruracila ou 5-fluoruracila combinada a 200 mg/m2 de leucovorina cálcica e 20% quando
tratados com 5-fluoruracila combinada a 20 mg/m2 de leucovorina cálcica. No segundo estudo da
Mayo/NCCTG observou-se, também, que as hospitalizações relacionadas à toxicidade do
tratamento ocorreram mais freqüentemente naqueles tratados com dose baixa de leucovorina
cálcica/5-fluoruracila do que no grupo tratado com dose alta (11% contra 3%). A terapia com
leucovorina cálcica/5-fluoruracila não pode ser instituída ou continuada em pacientes com qualquer
sintoma de toxicidade gastrointestinal, até sua completa remissão. Pacientes com diarréia devem ser
cuidadosamente observados até a completa resolução do quadro clínico, uma vez que deterioração
clínica rápida levando à morte pode ocorrer. Em outro estudo utilizando altas doses semanais de 5-
fluoruracila e leucovorina cálcica, observou-se que os pacientes mais idosos e/ou debilitados
apresentaram maior risco de toxicidade gastrointestinal grave.Uso na gravidez
efeitos teratogênicos: não foram realizados estudos em animais de
laboratório, não se sabendo se a leucovorina cálcica pode causar danos ao feto ou se pode afetar a
capacidade de reprodução. A leucovorina cálcica deve ser administrado a mulheres grávidas
somente se absolutamente necessário.
Uso durante a lactação: não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Em virtude de muitas
drogas serem excretadas no leite materno, deve-se tomar cuidado quando a leucovorina cálcica for
administrado durante a lactação.Interações medicamentosas
O ácido fólico em grandes quantidades pode interferir com o efeito antiepiléptico do fenobarbital,
da fenitoína e da primidona, aumentando a freqüência de crises em crianças susceptíveis. Estudos
preliminares em animais e em seres humanos têm demonstrado que pequenas quantidades de
leucovorina cálcica, administrada por via sistêmica, penetram no líquido cérebro-espinhal
primariamente como 5-metiltetraidrofolato e, nos humanos, em concentrações bem menores do que
as usualmente observadas de metotrexato após administração intratecal. Entretanto, altas doses
podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via intratecal. A leucovorina cálcica pode
aumentar a toxicidade da 5-fluoruracila.Reações adversas / Efeitos colaterais
Sensibilização alérgica, incluindo reações tipo anafiláticas e urticária, tem sido descrita, tanto com a
administração oral quanto parenteral. Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuída ao uso
isolado de leucovorina cálcica. O quadro a seguir resume os efeitos adversos significantes ocorridos
em 316 pacientes tratados com leucovorina cálcica/5-fluoruracila comparados a 70 pacientes que
receberam apenas 5-fluoruracila no tratamento de câncer colorretal avançado. Estes dados foram
retirados de um estudo prospectivo multicêntrico para avaliar a eficácia e a segurança do esquema
terapêutico.
Porcentagem de pacientes tratados com leucovorina cálcica/fluoruracila para carcinoma colorretal
avançado.
(LC*/5-FU)
(n = 155)(LC**/5-FU)
(n = 161)Somente 5-FU
(n = 70)
Qualq.Grau 3 +Qualq.Grau 3 +Qualq.Grau 3 +
(%)(%)(%)(%)(%)(%)
Leucopenia691483239348
Trombocitopenia8281183
Infecção813172
Náusea7410809606
Vômito468449407
Diarréia661867144311
Estomatite752784295916
Constipação30401-
Letargia/Mal-estar/Cansaço
13
3
12
263
Alopecia425436377
Dermatite21225113-
Anorexia14122414-
Hospitalização por toxicidade
5%
15%
7%
LC* = leucovorina cálcica 200 mg/m2. LC** = leucovorina cálcica 20 mg/m2.
Qualq. = porcentagem de pacientes relatando toxicidade de qualquer grau.
Grau 3 + = porcentagem de pacientes relatando toxicidade de grau 3 ou maior.Posologia
Câncer colorretal avançado: ambos os esquemas terapêuticos são recomendados: 1) leucovorina
cálcica é administrado na dose de 200 mg/m2 por infusão endovenosa lenta, por no mínimo 3
minutos, seguida por 5-fluoruracila 370 mg/m2 endovenosa. 2) leucovorina cálcica é administrado
na dose de 20 mg/m2 por infusão endovenosa seguida por 5-fluoruracila 425 mg/m2 endovenosa. O
tratamento é repetido diariamente por 5 dias. Este esquema de 5 dias pode ser repetido após
intervalo de 4 semanas (28 dias) por dois ciclos e, então, repetido após 4 a 5 semanas (28 a 35 dias)
desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos tóxicos do ciclo anterior. Nos
ciclos subsequentes, a dose de 5-fluoruracila deve ser ajustada de acordo com a tolerância do
paciente ao ciclo anterior. A dose diária de 5-fluoruracila deve ser reduzida em 20% naqueles com
moderada toxicidade hematológica ou gastrointestinal no ciclo anterior e em 30% nos que
apresentaram toxicidade severa. Naqueles em que não houve efeito tóxico no último ciclo, a dose de
5-fluoruracila pode ser aumentada em 10%. A dose de leucovorina cálcica não sofre alteração
porque independe do efeito tóxico do ciclo anterior. Várias doses e esquemas terapêuticos de
leucovorina cálcica/5-fluoruracila têm sido avaliados em pacientes com câncer colorretal avançado
e alguns destes regimes alternativos podem, também, ser eficazes no tratamento. Entretanto,
pesquisa clínica adicional é necessária para confirmar a segurança e a eficácia destes regimes de
tratamentos alternativos.
Uso da leucovorina cálcica após terapia com alta dose de metotrexato: as recomendações para
terapia com leucovorina cálcica baseiam-se na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2 administrada
por via endovenosa por 4 horas. A terapêutica com leucovorina cálcica na dose de 15 mg
(aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas por 10 doses, é instituída 24 horas após o início da
infusão do metotrexato. Na presença de toxicidade gastrointestinal, com náuseas ou vômitos,
prefere-se a administração por via parenteral. A creatinina e os níveis séricos de metotrexato devem
ser monitorados pelo menos uma vez ao dia. A administração de leucovorina cálcica, hidratação e
alcalinização urinária (pH de 7,0 ou maior) devem ser mantidas até que o nível de metotrexato seja
inferior a 5 x 10-8M (0,05 micromolar). No tratamento com leucovorina cálcica a dose deverá ser
ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com a recomendação do quadro abaixo:
Situação clínicaDados laboratoriaisDoses de leucovorina cálcica e duração do tratamento
Eliminação normal de metotrexato.Nível sérico de metotrexato de aproximadamente 10 micromolar
24 horas após a administração, 1 micromolar após 48 horas e menos de 0,2 micromolar após 72
horas.15 mg VO, IM ou EV a cada 6 horas por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o início
da infusão de metotrexato).
Eliminação diminuída tardia de metotexato. Nível sérico de metotrexato permanecendo acima de
0,2 micromolar após 72 horas e mais de 0,05 micromolar após 96 horas da administração.15 mg
VO, IM, ou EV até o nível do metotrexato estar menor do que 0,05 micromolar.
Eliminação diminuída precoce de metotrexato e/ou evidência de doença renal aguda.Nível sérico de
metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas ou 5 micromolar ou mais 48 horas após a
administração ou um aumento igual ou superior a 100% nos níveis séricos de creatinina 24 horas
após a administração de metotrexato (ex. um aumento de 0,5 mg/dl para um nível de 1,0 mg/dl ou
mais).150 mg EV a cada 3 horas, até o nível de metotrexato ser menor do que 1 micromolar; em
seguida 15 mg EV a cada 3 horas até que o nível do metotrexato seja menor do que 0,05
micromolar.
Pacientes com eliminação inicial diminuída do metotrexato são mais susceptíveis a desenvolver
insuficiência renal reversível. Além da terapia com leucovorina cálcica, é necessário manter esses
pacientes bem hidratados, com alcalinização urinária e cuidadosa monitoração do equilíbrio
hidroeletrolítico, até que os níveis séricos de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a
insuficiência renal tenha sido revertida. Alguns pacientes poderão apresentar alterações na
eliminação de metotrexato ou na função renal após a administração de metotrexato, no entanto,
menos severas do que as descritas anteriormente. Essas anormalidades podem ou não estar
associadas à toxicidade clínica significante. Se clinicamente a toxicidade for significante, a
terapêutica com leucovorina cálcica deve ser prolongada por mais 24 horas (total de 14 doses em 84
horas). Na possibilidade de o paciente estar sendo medicado com outras drogas que interagem com
o metotrexato (interferência na eliminação de metotrexato, ou no carreamento proteico), o uso
dessas drogas deve ser reavaliado quando alterações clínicas ou laboratoriais de toxicidade forem
detectadas.
Eliminação prejudicada de metotrexato ou superdose inadvertida: A terapia, com leucovorina
cálcica deve começar o mais rápido possível após superdose. Leucovorina cálcica 10 mg/m2 deve
ser administrado EV, IM ou VO, a cada 6 horas, até que o nível sérico de metotrexato seja menor do
que 10-8M. Na toxicidade gastrointestinal, náuseas ou vômitos a leucovorina cálcica deverá ser
administrada por via parenteral. Os níveis séricos de creatinina e metotrexato devem ser
determinados a cada 24 horas. Se a creatinina sérica em 24 horas aumentou 50% além do valor
basal ou se o nível de metotrexato for superior a 5 x 10-6M, ou se o nível de 48 horas for superior a
9 x 10-7M, a dose de leucovorina cálcica deve ser ajustada para 100 mg/m2 EV, a cada 3 horas, até
o nível de metotrexato reduzir a valores menores que 10-8M. Hidratação (3 litros/dia) e
alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio são medidas empregadas
concomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter o pH urinário maior ou
igual a 7,0.
Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico: até 1 mg diariamente. Não há
evidência de que doses superiores a 1 mg ao dia tenham maior eficácia; além disso, a perda de
folato na urina torna-se aproximadamente logarítmica à medida que a quantidade administrada
exceda a 1 mg. Devido ao cálcio contido na solução de leucovorina cálcica, não mais do que 160
mg devem ser administrados por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução de 10 mg/ml ou
8 ml de uma solução de 20 mg/ml por minuto). Medicações de uso parenteral devem ser
inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a
solução e o frasco assim o permitirem.Superdosagem
Quantidades excessivas de leucovorina cálcica podem anular o efeito quimioterápico dos
antagonistas do ácido fólico.Informações
A leucovorina cálcica é uma forma reduzida do ácido fólico, que se converte com facilidade em
outros derivados reduzidos de ácido fólico (por exemplo, tetraidrofolato, que é a forma ativa).
Como não requer redução pela diidrofolato-redutase, como no caso do ácido fólico, o bloqueio
desta enzima produzido pelos antagonistas do ácido fólico (inibidores da diidrofolato-redutase) não
afeta a leucovorina cálcica. Isto permite que se produza a síntese de purinas e timidina e, portanto, a
síntese de DNA, RNA e de proteínas.
A leucovorina cálcica pode limitar a ação do metotrexato sobre as células normais mediante
competição com o metotrexato pelos mesmos processos de transporte para o interior das células. A
leucovorina cálcica reduz o efeito do metotrexato sobre as células da medula óssea e
gastrointestinais mas aparentemente não tem efeito sobre a nefrotoxicidade induzida por
metotrexato.interior das células. A
leucovorina cálcica reduz o efeito do metotrexato sobre as células da medula óssea e
gastrointestinais mas aparentemente não tem efeito sobre a nefrotoxicidade induzida por
metotrexato.
