As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
JanssenApresentação
sol. inj. emb. c/ 1 fr.-ampola de 10 ml (1mg/ml)Indicações
Leustatin (cladribina) Injetável é indicado para tratamento de leucemia de células pilosas (tricoleucemia) em atividade, sendo definida, clinicamente, por significativa anemia, neutropenia, trombocitopenia ou sintomas relacionados com a doença.Contra-indicações
Leustatin (cladribina) Injetável é contra-indicado em todos os pacientes que são hipersensíveis a esta droga ou aos seus componentes.Advertências
Leustatin (cladribina) deverá ser administrado sob supervisão de
médico especializado em terapia antineoplásica. É prevista uma
depressão da medula óssea, sendo reversível e aparentemente
dose-dependente. Toxicidade neurológica importante (incluindo
paraparesia e quadriparesia irreversíveis) foi relatada em pacientes
que receberam altas doses (cladribina) através de infusão
contínua. Embora pareça existir uma reação entre a toxicidade
neurológica e a dose, têm sido observados quadros de toxicidade
neurológica com a dose recomendada. Deve-se considerar a interrupção
ou descontinuação do tratamento quando ocorre neurotoxicidade.
Insufi ciência renal aguda tem sido observada com altas
doses (cladribina) (4 a 9 vezes a recomendada para
a Leucemia de Células Pilosas), associadas com a ciclofosfamida e
irradiação corpórea total.
A supressão importante da medula óssea, incluindo neutropenia,
anemia e trombocitopenia, tem sido comumente observada em
pacientes tratados com altas doses (cladribina). No
início do tratamento, muitos pacientes, nos estudos clínicos, tiveram
alterações em padrões hematológicos como uma manifestação da
Leucemia de Células Pilosas. Durante as duas primeiras semanas
após o início do tratamento, a contagem média de plaquetas, a
contagem absoluta de neutrófi los e a concentração da hemoglobina declinaram e, subseqüentemente, aumentaram, normalizando a
contagem respectivamente no 15o dia, 5ª semana e 8ª semana de
tratamento. O efeito mielossupressor (cladribina) foi
mais marcante durante o primeiro mês de tratamento. Monitoração
hematológica cuidadosa, especialmente durante as primeiras 4 a 8
semanas após o tratamento com Leustatin (cladribina) injetável é
recomendada. (Veja ‘Reações Adversas’)
PRECAUÇÕES
Leustatin (cladribina) é um agente antineoplásico com potencial
para desenvolver efeitos colaterais tóxicos. Deve ser administrado
somente sob a supervisão de um médico experiente no uso de
agentes quimioterápicos antineoplásicos. Pacientes sob tratamento
deverão ser observados de perto quanto aos sinais de toxicidade hematológica
e não hematológica. Exames hematológicos periféricos
periódicos, particularmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após
o tratamento são recomendados para detectar o desenvolvimento de
anemia, neutropenia e trombocitopenia ou situações precoces que
podem causar seqüelas (exemplo: infecção ou sangramento). Assim
como com outro agente quimioterápico potente, é recomendada monitoração
da função renal e hepática, principalmente em pacientes
com disfunção destes órgãos.
Nos estudos efetuados, a febre foi um efeito adverso freqüentemente
observado durante o primeiro mês de tratamento. Uma vez que
a maioria dos pacientes que apresentou febre também apresentou
neutropenia, os pacientes deverão ser monitorados durante o primeiro
mês de tratamento e antibioticoterapia empírica deve ser iniciada
quando ocorrer indicação clínica. Devido ao conhecido efeito
mielossupressor do Leustatin (cladribina), os médicos devem ser
cautelosos na avaliação dos riscos e benefícios na administração
desta droga a pacientes com infecção ativa.
Não está claramente estabelecido que o rim é o órgão de excreção
para o Leustatin (cladribina). Não existem dados sufi cientes para
estipular uma dose para pacientes com insufi ciência renal ou hepática.
Foi descrito o aparecimento de insufi ciência renal aguda em
alguns pacientes recebendo altas doses (cladribina).
Deve-se ter cuidado ao administrar Leustatin (cladribina) a pacientes
portadores de insufi ciência renal ou hepática ou suspeita. Como
a febre pode ser acompanhada por aumento da perda de fl uidos, os
pacientes devem ser mantidos bem hidratados.
Raros casos de síndrome da lise tumoral foram reportados em pacientes
tratados com cladribina, que apresentam outros distúrbios hematológicos
malignos com tumor volumoso ou de grande extensão.Uso na gravidez
A cladribina é teratogênica em camundongos e coelhos e, conseqüentemente
tem potencialidade para causar dano no feto humano
quando administrada às mulheres grávidas. Um aumento signifi cativo
na variabilidade fetal foi observado quando da administração de 1,5
mg/kg/dia (4,5 mg/m2, uma dose aproximadamente equivalente à
dose de 3,6 mg/m2 em humanos) em camundongos prenhes. Ocorreu
aumento das reabsorções, redução do tamanho da ninhada e
aumentaram as más-formações quando os camundongos receberam
3 mg/kg/dia (9 mg/m2). Morte fetal e má-formação foram observadas
em coelhas que receberam 3 mg/kg/dia (33 mg/m2). Nenhum efeito
sobre o feto foi observado com a dose de 0,5 mg/kg/dia (1,5 mg/m2)
nos camundongos, e com 1 mg/kg/dia (11 mg/m2) nas coelhas.
Leustatin (cladribina) não deve ser administrado durante a gravidez.
Se Leustatin (cladribina) for utilizado durante a gravidez ou
a paciente fi car grávida no decurso do tratamento, esta deverá ser
informada sobre o potencial efeito deletério sobre o feto. Não existem
estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas.
Mulheres em idade fértil deverão ser avisadas para evitar a gravidez.
Leustatin (cladribina) poderá ser utilizado durante a gravidez somente
se o benefício potencial justifi car o potencial risco para o feto.
Lactação
Não se conhece se esta droga é excretada pelo leite humano.
Levando em conta que muitas drogas são excretadas pelo leite
materno e o risco potencial de efeitos adversos em crianças pela
cladribina, o aleitamento ou a medicação deverá ser descontinuado,
levando em consideração a importância da droga para a mãe.Interações medicamentosas
Cuidados devem ser tomados se Leustatin (cladribina) for administrado
em seqüência ou em conjunto com outras drogas que
conhecidamente causam mielossupressão. Após a administração
de Leustatin (cladribina), devem ser tomados cuidados antes da
administração de outras terapias imunossupressoras ou mielossupressoras.Reações adversas / Efeitos colaterais
Dados de segurança foram baseados em 124 pacientes portadores de Leucemia de Células Pilosas. No primeiro mês de tratamento foi observada neutropenia intensa em 70% dos pacientes, febre em
72% e infecção em 31%. Outros eventos adversos relatados com certa frequência durante os primeiros 14 dias de tratamento foram:
fadiga (49%), náusea (29%), erupção cutânea (31%), cefaléia (23%), e diminuição do apetite (23%). A maioria dos efeitos colaterais não hematológicos foi de severidade branda a moderada.
A mielossupressão foi freqüente durante o primeiro mês após o início do tratamento. Neutropenia (número absoluto de neutrófilos < 500x106/L) foi observada em 69% dos pacientes, sendo que 25%
deles já apresentavam neutropenia no início do tratamento.
Anemia intensa (Hb < 8,5 g/dL) ocorreu em 41% dos pacientes, sendo que 12% já apresentavam anemia no início do tratamento. Trombocitopenia (plaquetas < 20x109/L) ocorreu em 15% dos pacientes,
sendo que 5% já apresentavam trombocitopenia no início do tratamento.
Quarenta e três por cento (43%) dos pacientes receberam transfusões de glóbulos vermelhos e 13% receberam transfusões com plaquetas durante o primeiro mês.
Febre foi freqüentemente observada durante o primeiro mês de estudo.
Durante o primeiro mês, 12% dos pacientes apresentaram febre alta (maior ou igual a 40oC). Em 7% de todos os pacientes a infecção foi grave, incluindo fatal, (septicemia, pneumonia) e no restante foi
de intensidade leve ou moderada. Durante o segundo mês, a taxa total de infecção foi de 8% com intensidade leve ou moderada, não considerando infecções sistêmicas severas. Após o terceiro mês, a incidência mensal de infecção foi menor ou igual aos meses que imediatamente antecederam o tratamento com Leustatin (cladribina).
Infecção foi documentada em 11 dos 124 dos pacientes com episódios febris. Dos 124 pacientes estudados, 11 já apresentavam infecção no mês que precedeu o tratamento. No mês após o início do tratamento 31% dos pacientes febris tinham episódios de infecção:
13,7% foram de etiologia bacteriana, 6,5% viral e 6,5% fúngica.
Setenta por cento (70%) desses pacientes foram tratados empiricamente com antibiótico.
Dos 124 pacientes com Leucemia de Células Pilosas de dois estudos, 6 morreram durante o tratamento; uma morte foi devida à infecção, duas devido a doenças cardíacas subjacentes, e duas devido a Leucemia de Células Pilosas persistente com complicações infecciosas.
Um paciente morreu de doença progressiva depois de receber tratamento adicional com outro agente quimioterápico.
A análise dos linfócitos indica que o tratamento com cladribina está associado a uma depressão prolongada da contagem de CD4 e supressão temporária da contagem de CD8. Em 78 dos 124 pacientes envolvidos no estudo antes do tratamento a média foi 766/µL. A menor mediana de contagem de CD4, ocorre de 4 a 6 meses de tratamento foi de 272/µL. Quinze (15) meses após o tratamento, a mediana de CD4 fi cou abaixo de 500/µL. A contagem de CD8 inicialmente diminuiu, porém o aumento da contagem foi observado após 9 meses. O signifi cado clínico desta linfopenia CD4 prolongada ainda é desconhecido.
A ocorrência de uma prolongada hipocelularidade da medula óssea abaixo de 35% foi observada. Não se sabe se a causa da hipocelularidade resulta de fi brose da medula óssea ou resulta de toxicidade pela cladribina.
A grande maioria das erupções cutâneas foi leve e ocorreu em pacientes que estavam recebendo ou receberam recentemente outras medicações (alopurinol ou antibióticos) que, sabidamente, causam erupções cutâneas.
O maior parte dos episódios de náuseas foi leve, não acompanhado de vômitos, e que não necessitou tratamento com antieméticos.
Naqueles que utilizaram antieméticos, a náusea foi facilmente controlada com clorpromazina.
As reações adversas com incidência maior que 20% dos pacientes são: febre, fadiga, náusea, cefaléia e erupção cutânea.
As reações adversas, relatadas durante os primeiros 14 dias, que tiveram ocorrência maior que 5%, mas menor que 20% (relacionadas ou não à droga), incluíram:
Gerais: calafrios (13%), astenia (11%), sudorese (11%), mal-estar (8%), dor torácica (7%).
Gastrintestinais: perda do apetite, vômitos (14%), diarréia (12%), constipação (14%), dor abdominal (8%), fl atulência (7%).
Vascular: púrpura (12%), petéquias (9%).
Sistema Nervoso: vertigem (13%), insônia (8%), ansiedade (7%).
Sistema Cardiovascular: edema (8%), taquicardia (8%), sopro cardíaco (7%).
Sistema Respiratório: ruídos respiratórios anormais (14%), tosse (12%), ruídos torácicos anormais (12%), respiração curta (7%).
Pele/Tecido Celular Subcutâneo: reações nos locais de injeção (15%), prurido (9%), eritema (8%), dor (9%).
Sistema Músculo-esquelético: mialgia (8%).
Relacionada à infusão intravenosa: reações locais (rubor, dor, inchaço), trombose, fl ebite e quebra do cateter. Estes efeitos parecem estar relacionados com o procedimento ou com o cateter e não devido a medicação ou ao veículo.
Do 15o dia ao fi nal do tratamento, os eventos adversos relatados com incidência maior que 5% foram: fadiga (14%), erupção cutânea (10%), cefaléia (7%), edema (7%), náusea (7%), artralgia (7%), sudorese (6%) e mal-estar (6%).
Farmacovigilância:
As reações adversas adicionais, que foram relatadas desde que a droga tornou-se comercialmente disponível, foram relatadas primariamente em pacientes que receberam múltiplos ciclos (cladribina), e incluem:
Hematológicas: supressão da medula óssea com pancitopenia prolongada, incluindo alguns casos de anemia aplástica e anemia hemolítica, que foi relatada em pacientes com tumores linfóides, ocorrendo nas primeiras semanas após o tratamento, hipereosinofilia. Raros casos de Síndrome Mielodisplásica têm sido relatados.
Casos de epistaxe têm sido relatados.
Hepáticas: aumento reversível, geralmente moderado, na bilirrubina e transaminases.
Sistema Nervoso: toxicidade neurológica; contudo, raramente tem sido relatado neurotoxicidade severa durante o tratamento prolongado com cladribina.
Sistema Respiratório: infi ltrado intersticial pulmonar, em muitos casos foi identifi cado como sendo de etiologia infecciosa.
Pele/Tecido Subcutâneo: urticária, herpes zoster, reação no local de injeção.
Infecções oportunistas, na fase aguda do tratamento, decorrente da imunossupressão mediada pelo Leustatin (cladribina).Posologia
A dose (cladribina) recomendada para o tratamento de Leucemia
de Células Pilosas ativa é um único ciclo dado por infusão intravenosa
contínua por 7 dias consecutivos, na dose de 0,09 mg/kg/dia (3,5 mg/m2/dia).
Não se aconselha desvios desta dose. O médico deve considerar a interrupção
ou a descontinuação da droga se ocorrer neurotoxicidade ou toxicidade renal.
Se o paciente não responde à conduta inicial com Leustatin (cladribina) no
tratamento de Leucemia de Células Pilosas, é improvável que ele se benefi cie
com ciclos adicionais. Entretanto, a experiência limitada indica que condutas
adicionais podem ser benéfi cas em pacientes que apresentam recaídas após
uma resposta inicial ao Leustatin (cladribina).
Fatores de riscos específi cos que podem predispor ao aumento da toxicidade
do Leustatin (cladribina) não foram defi nidos. É prudente ter cuidado com
pacientes com suspeita de insufi ciência renal ou depressão grave da medula
óssea de qualquer etiologia. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente
por causa de toxicidade hematológica ou não hematológica.
Preparo e Administração da Solução Intravenosa
Leustatin (cladribina) injetável DEVE SER DILUÍDO COM DILUENTE PRÓ-
PRIO ANTES DE SER ADMINISTRADO. Uma vez que Leustatin (cladribina)
não contém qualquer substância antibacteriana ou bacteriostática, técnica
asséptica e precauções ambientais apropriadas devem ser observadas na
preparação (cladribina). O conteúdo do frasco-ampola deve ser
utilizado apenas uma vez.
Caso Leustatin (cladribina) seja injetado extravenosamente por acidente,
é improvável que ocorra dano tecidual local. Se ocorrer extravasamento, a hemoglobiadministração
deve ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia.
Uma outra medida local recomendada inclui a elevação do braço e aplicação
de gelo para reduzir o edema.
Para preparar uma dose diária: Adicionar a dose calculada (0,09 mg/kg/dia)
de Leustatin (cladribina) no frasco de infusão contendo 500 mL de solução de
cloreto de sódio a 0,9%. Infundir continuamente durante 24 horas, repetindo
diariamente por 7 dias consecutivos. Durante as 24 horas de administração da
solução (cladribina), sob iluminação fl uorescente normal, esta
conserva todas suas propriedades químicas e físicas.
Não é recomendado o uso de solução de glicose a 5% como diluente porque
ocorre o aumento da degradação da cladribina.
A solução diluída (cladribina) é química e fi sicamente estável
por mais de 24 horas à temperatura ambiente sob luz fl uorescente normal e
equipo de infusão de PVC.
Método de Infusão em 24h:
Dose (cladribina)// Diluente recomendado // Volume do Diluente
0,09 mg/kg/dia // Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% // 500 mL (gotejamento regulado para 24h)
A solução contendo Leustatin (cladribina) não deve ser misturada com
outras drogas intravenosas ou aditivos ou mesmo utilizar uma via comum
de infusão intravenosa. Se a mesma via intravenosa for utilizada
para infusão de vários fármacos diferentes, a via deve ser lavada com um
diluente compatível antes e após a infusão (cladribina).
Para preparar uma infusão em 7 dias: A solução de infusão de 7 dias deve
apenas ser preparada com solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9%
USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%). Com o objetivo de minimizar o
risco de contaminação bacteriana, o Leustatin (cladribina) e o diluente devem
ser passados através de um fi ltro de seringa hidrofílica estéril de 0,22 µ conforme
cada solução for sendo introduzida no reservatório de infusão. Adicionar
primeiro a dose calculada (cladribina) (7 dias x 0,09 mg/kg ou
mL/kg) ao reservatório de infusão através do fi ltro estéril. Adicionar, então, a
quantidade calculada da solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9%
USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%) também através do fi ltro, atingindo
um volume total de solução de 100 mL. Após completar a preparação da
solução, desconectar e descartar o fi ltro. Aspirar assepticamente as bolhas de
ar do reservatório conforme necessário, através de uma seringa e um segundo
fi ltro estéril. Descartar a seringa e o fi ltro utilizados neste procedimento.
A infusão é mantida continuamente por 7 dias. As soluções preparadas com
a solução bacteriostática de cloreto de sódio para indivíduos pesando mais
de 85 kg, podem ter efi cácia protetora reduzida devido à maior diluição do
conservante álcool benzílico. As misturas para infusões por 7 dias têm demonstrado
estabilidade química e física aceitáveis por pelo menos 7 dias no
“Simms Deltec MEDICATION CASSETES ”.
Cuidados devem ser tomados para manter a esterilidade da solução preparada,
que deverá ser utilizada uma única vez, imediatamente após a diluição ou
fi car armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2oC e 8oC) no máximo
por 8 horas antes do início da infusão. Após a infusão (cladribina)
o equipo e o frasco de infusão deverão ser desprezados.
Produtos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes do uso.
Precipitações podem ocorrer durante a exposição (cladribina)
a baixas temperaturas. A ressolubilização pode ser feita deixando a solução
à temperatura ambiente e agitando vigorosamente. A SOLUÇÃO NÃO DEVE
SER AQUECIDA E NÃO DEVE SER SUBMETIDA À MICROONDAS.
Manipulação e Dispensação
O risco potencial de manipulação de agentes citotóxicos está bem estabelecido
e precauções apropriadas devem ser tomadas no preparo e administração do
Leustatin® (cladribina). O uso de luvas descartáveis e aventais para proteção
são recomendados. Se Leustatin® (cladribina) entrar em contato com a pele ou
mucosas, lavar o local imediatamente com grande quantidade de água.Superdosagem
Em estudo de Fase 1 com 31 pacientes, Leustatin (cladribina) foi administrado
em doses altas (4 a 9 vezes a dose recomendada para Leucemia das Células
Pilosas) por 7 – 14 dias em associação com ciclofosfamida e irradiação corpórea
total, como no preparo do paciente para transplante de medula óssea.
Foram relatados nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade de início retardado,
supressão da medula espinhal com neutropenia, anemia, e trombocitopenia,
e sintomas gastrintestinais.
Seis pacientes (19%) desenvolveram manifestações de disfunção/insufi ciência
renal aguda (por exemplo: acidose, anúria, creatinina sérica elevada, etc.) em
7 a 13 dias após o início do tratamento com Leustatin (cladribina). Cinco dos
pacientes afetados necessitaram de diálise. A insufi ciência renal foi reversível
em 2 destes pacientes. Evidência de dano tubular foi notada na autópsia de
2 (dos 4) pacientes cuja função renal não tinha sido recuperada no momento
da morte. Vários destes pacientes tinham sido tratados, também, com outros
medicamentos que têm potencial nefrotóxico conhecido.
Onze pacientes (35%) experimentaram início de toxicidade neurológica retardado.
Na sua maioria, isto caracterizou-se por debilidade motora irreversível
progressiva das extremidades superiores e/ou inferiores (paraparesia/quadriparesia),
notada em 35 a 84 dias após o início do tratamento com altas doses.
Polineuropatia axonal periférica foi observada em um estudo de variação da
dose, com níveis de dose elevados (aproximadamente 4 vezes a dose recomendada
para Leucemia de Células Pilosas) em pacientes que não estavam
recebendo ciclofosfamida ou irradiação corporal total.
O teste neurológico não invasivo foi consistente com doença desmielinizante.
Não se conhece antídoto específi co para a superdose. Não se sabe se a droga
pode ser removida da circulação através de diálise ou hemofi ltração. O tratamento
da superdose consiste na descontinuação (cladribina),
observação cuidadosa e medidas de suporte apropriadas.Informações
Leustatin (cladribina), um análogo de nucleosídeo purínico, é um agente
antineoplásico sintético.
Resistência celular e Sensibilidade: A toxicidade seletiva da cladribina (2-CdA)
em relação a certas populações normais e malignas de linfócitos e monócitos
é baseada na atividade relativa de desoxicitidina quinase e desoxinucleotidase.
A cladribina atravessa de forma passiva a membrana celular. Nas células
com alta taxa de desoxicitidina quinase em relação à de desoxinucleotidase,
a cladrinbina é fosforilada pela desoxicitidina quinase para 2-cloro-2-desoxiß-
D-adenosina monofosfato (2-CdAMP). Sendo que o 2-CdAMP é resistente
a desaminação pela adenosina desaminase e há pouca desoxinucleotidases
em linfócitos e monócitos, o 2-CdAMP acumula no interior da célula e é subseqüentemente
convertida em desoxinucleotídeo trifosfato ativo, 2-cloro-2-
desoxi-ß-D-adenosina trifosfato (2-CdATP). É postulado que células com alta
atividade da desoxicitidina quinase e baixa atividade da desoxinucleotidase
serão seletivamente mortas pela cladribina através da toxicidade do desoxinucleotídeo
acumulado intracelularmente.
Células contendo alta concentração de desoxinucleotídeos incapazes de reparar
quebras de DNA fi ta-simples. Quebras no fi nal do DNA ativo nas polienzimas
(ADP-ribose) polimerases resultam em depleção de NAD e ATP e rompimento
do metabolismo celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado
no DNA de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do DNA.
A cladribina pode ser distinguida de outros agentes quimioterápicos que afetam
o metabolismo purínico, sendo citotóxica para ambos, linfócitos e monócitos
que se dividem ativamente e os inativos, inibindo ambos, a síntese e a
reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo da droga,
permitindo a morte das células “pilosas”, que estão freqüentemente em fase
de quiescência.ras de DNA fi ta-simples. Quebras no fi nal do DNA ativo nas polienzimas
(ADP-ribose) polimerases resultam em depleção de NAD e ATP e rompimento
do metabolismo celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado
no DNA de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do DNA.
A cladribina pode ser distinguida de outros agentes quimioterápicos que afetam
o metabolismo purínico, sendo citotóxica para ambos, linfócitos e monócitos
que se dividem ativamente e os inativos, inibindo ambos, a síntese e a
reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo da droga,
permitindo a morte das células “pilosas”, que estão freqüentemente em fase
de quiescência.
