As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
GskApresentação
Comprimidos modificados em forma de cápsula, apresentados em frascos com 30 comprimidos.
Via Oral.Indicações
Kivexa é uma combinação de dois análogos nucleosídicos (abacavir e lamivudina). É indicado na
terapia anti-retroviral combinada para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV) em adultos e crianças a partir dos 12 anos de idade.Contra-indicações
• Kivexa é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a abacavir ou
lamivudina ou a qualquer um de seus excipientes.
• Kivexa é contra-indicado em pacientes com deterioração hepática moderada a grave.Advertências
As advertências e precauções especiais relevantes para abacavir e lamivudina estão incluídas nesta
seção. Não existem precauções e advertências adicionais relevantes para Kivexa.
Hipersensibilidade a abacavir (ver também Reações adversas).
Em estudos clínicos, aproximadamente 5% dos indivíduos que recebem abacavir desenvolveram uma
reação de hipersensibilidade, que, em casos raros foram fatais.
• Fatores de Risco
Estudos têm mostrado que a presença do alelo HLA B*5701 está associada a um risco
significativamente maior de reação de hipersensibilidade ao abacavir. No estudo prospectivo
CNA106030 (PREDICT-1), a pesquisa da presença do alelo HLAB*5701 pré-terapia e
subseqüentemente a proibição de abacavir em pacientes com este alelo, reduziu a incidência de
reações de hipersensibilidade ao abacavir clinicamente suspeitas de 7,8% (66 de 847) para 3,4% (27
de 803) (p<0,0001) e a incidência de reações de hipersensibilidade confirmadas pelo teste de adesivo
cutâneo de 2,7% (23 de 842) para 0,0% (0 de 802) (p<0,0001). Com base neste estudo, estima-se que
48% a 61% dos pacientes com alelo HLA B*5701 desenvolverão uma reação de hipersensibilidade
durante o curso do tratamento com abacavir comparado com 0% a 4% de pacientes que não
apresentam o alelo HLA B*5701.
Os médicos devem considerar uma pesquisa sobre a presença do alelo HLA B*5701 em qualquer
paciente infectado por HIV antes da exposição ao abacavir. O uso de abacavir em pacientes
portadores do alelo HLA B*5701 não é recomendado e deve ser considerado somente sob
circunstâncias excepcionais onde o benefício potencial supera o risco e com uma supervisão médica
próxima.
Em qualquer paciente tratado com abacavir, o diagnóstico clínico de reação de hipersensibilidade
suspeita deve permanecer na base de tomada de decisão clínica. Mesmo na ausência do alelo HLA
B*5701, é importante interromper permanentemente o abacavir e não introduzi-lo novamente caso a
reação de hipersensibilidade não possa ser excluída em bases clínicas, devido ao seu potencial para
uma reação grave ou mesmo fatal.
• Descrição
A reação de hipersensibilidade é caracterizada pelo aparecimento de sintomas que indicam
comprometimento de múltiplos órgãos. A maioria dos pacientes tem febre e/ou exantema, como parte
da síndrome.
Alguns dos outros sintomas de hipersensibilidade podem incluir fadiga, mal-estar, sintomas
gastrintestinais, como náuseas, vômitos, diarréia ou dor abdominal, e sinais e sintomas respiratórios,
como dispnéia, dor de garganta, tosse e achados anormais na radiografia de tórax (predominantemente infiltrados, que podem ser localizados). Os sintomas dessa reação de hipersensibilidade podem
ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com abacavir, mas em geral ocorrem dentro
das primeiras seis semanas de terapia. Os sintomas pioram com a terapia continuada e podem impor
risco à vida. Esses sintomas em geral se resolvem quando a administração de abacavir é suspensa.
• Conduta
Os pacientes que desenvolvem sinais ou sintomas de hipersensibilidade PRECISAM entrar em
contato com seu médico imediatamente para obter orientações. Quando é diagnosticada uma reação de
hipersensibilidade, Kivexa TEM DE ser interrompido imediatamente. Kivexa ou qualquer
outro produto medicamentoso que contenha abacavir, NUNCA DEVEM ser reiniciados depois de
uma reação de hipersensibilidade, porque haverá recidiva dos sintomas mais graves dentro de horas,
podendo incluir hipotensão que impõe risco à vida e óbito.
Para evitar a demora do diagnóstico e minimizar o risco de reação de hipersensibilidade com risco de
morte, Kivexa deve ser interrompido permanentemente se a hipersensibilidade não puder ser
excluída, mesmo quando outros diagnósticos sejam possíveis (doenças respiratórias, doenças tipo
gripe, gastrenterite ou reações a outros medicamentos). Kivexa ou qualquer outro produto
medicamentoso, não devem ser reiniciados mesmo que ocorra a recorrência dos sintomas depois de
substituição com medicamento(s) alternativo(s).
Um Cartão de alerta com informações para o paciente, sobre essa reação de hipersensibilidade está
incluído na embalagem.
• Considerações especiais depois de uma interrupção de terapia com Kivexa
Se a terapia com Kivexa tiver sido interrompida e seu reinício estiver sendo considerado, o motivo
da interrupção deve ser avaliado para garantir que o paciente não tenha sintomas de reação de
hipersensibilidade. Se não for possível excluir a reação de hipersensibilidade, Kivexa ou
qualquer outro produto medicamentoso que contenha abacavir não deve ser reiniciado.
Há relatos esporádicos de reação de hipersensibilidade depois da reintrodução de abacavir, cuja
interrupção foi precedida por um único sintoma importante de hipersensibilidade (exantema, febre,
mal-estar/fadiga, sintomas gastrintestinais ou sintoma respiratório). Quando se toma a decisão de
reiniciar Kivexa nesses pacientes, isso só deve ser feito com supervisão médica direta.
Em ocasiões muito raras, as reações de hipersensibilidade foram relatadas em pacientes que
reiniciaram a terapia, e que anteriormente não tiveram sintomas de reação de hipersensibilidade.
Quando se toma a decisão de reiniciar Kivexa, só se deve fazê-lo se o atendimento médico for
acessível imediatamente para o paciente ou para outras pessoas.
• Informações essenciais para o paciente
Os médicos que prescrevem o medicamento devem ter certeza de que os pacientes estão totalmente
cientes das seguintes informações sobre a reação de hipersensibilidade:
• Os pacientes precisam estar conscientes da possibilidade da reação de hipersensibilidade a
abacavir, que pode resultar em reação que impõe risco à vida ou em óbito.
• Os pacientes que desenvolvem sinais ou sintomas possivelmente ligados a uma reação de
hipersensibilidade DEVEM ENTRAR EM CONTATO COM seu médico
IMEDIATAMENTE.
• Os pacientes hipersensíveis a abacavir devem ser lembrados que nunca devem tomar
Kivexa ou qualquer outro produto medicamentoso que contenha abacavir outra vez.
• Para evitar o reinício, deve-se pedir aos pacientes que tiveram reação de
hipersensibilidade que devolvam os comprimidos restantes à farmácia.
• Os pacientes que pararam de tomar Kivexa por algum motivo, em especial devido a
possíveis reações adversas ou doença, devem ser aconselhados a consultar o médico antes de
reiniciar a medicação.
• Todos os pacientes devem ser lembrados de ler a bula da embalagem. Devem
ser lembrados da importância de remover o Cartão de Alerta incluído na embalagem e de
mantê-lo consigo o tempo todo.
Acidose lática/hepatomegalia com esteatose - A acidose lática e a hepatomegalia grave com esteatose,
inclusive os casos fatais, foram relatadas com o uso de análogos nucleosídicos anti-retrovirais isolados
ou combinados, inclusive abacavir e lamivudina. A maioria desses casos ocorreu em mulheres.
As características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose lática são
fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso repentina não explicada, sintomas gastrintestinais e
sintomas respiratórios (dispnéia e taquipnéia).
É preciso ter cuidado ao administrar Kivexa a qualquer paciente e, em especial àqueles que têm
fatores de risco conhecidos de doença hepática. O tratamento com Kivexa deve ser suspenso em
todos os pacientes que desenvolverem achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose lática ou
hepatotoxicidade (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações
acentuadas de transaminase).
Lipodistrofia - Redistribuição/acúmulo de gordura corporal, inclusive obesidade central, aumento da
gordura dorsocervical (corcova de búfalo), caquexia periférica, caquexia facial, aumento da mama,
concentrações elevadas de lípides séricos e glicose sangüínea foram observados em alguns pacientes
que receberam terapia anti-retroviral combinada (ver Reações adversas).
Embora todos os membros das classes de inibidores da transcriptase reversa de protease e
nucleosídicos dos produtos medicamentosos foram associados a um ou mais desses eventos adversos
específicos, ligados a uma síndrome geral normalmente denominada lipodistrofia, os dados indicam
que existem diferenças de risco entre cada membro das respectivas classes terapêuticas.
Além disso, a síndrome da lipodistrofia tem etiologia multifatorial, sendo que, por exemplo, o estado
da doença por HIV, a idade mais avançada e a duração do tratamento anti-retroviral têm papel
importante, possivelmente sinérgico.
As conseqüências a longo prazo desses eventos não são conhecidas atualmente.
O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais clínicos de redistribuição de gordura. É preciso
considerar a medida dos lípides séricos e da glicose sangüínea. Os transtornos lipídicos devem ser
tratados da maneira clínica apropriada.
Síndrome da reconstituição imunológica: Nos pacientes infectados pelo HIV com deficiência
imunológica grave na ocasião do início da terapia anti-retroviral (ART), pode ocorrer uma reação
inflamatória às infecções assintomáticas ou oportunistas residuais, que causam afecções clínicas
graves ou agravam os sintomas. Via de regra, essas reações são observadas dentro das primeiras
semanas ou meses do início da ART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções
micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Todos
os sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado quando
necessário.
Pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B - O estudo clínico e o uso de lamivudina encontrada
no comércio demonstrou que certos pacientes com hepatite B crônica (HBV) podem ter evidências
clínicas ou laboratoriais de hepatite recorrente ao interromper lamivudina, o que pode ter
conseqüências mais graves nos pacientes com hepatopatia descompensada. Se Kivexa for
suspenso em pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B, a monitoração periódica de testes de
função hepática e marcadores de replicação do HBV deve ser considerada.
Infecções oportunistas - Os pacientes que recebem Kivexa ou qualquer outra terapia antiretroviral
também podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo
HIV. Dessa forma, os pacientes devem permanecer em observação clínica rigorosa por médicos
experientes no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.
Transmissão de infecção - Os pacientes devem ser avisados de que a terapia anti-retroviral atual,
inclusive Kivexa, não tem comprovação de evitar o risco de transmissão do HIV a outras pessoas
através de contato sexual ou contaminação com sangue. As precauções apropriadas devem continuar a
serem tomadas.
Infarto do Miocárdio - Em um estudo epidemiológico prospectivo, observacional, planejado para
investigar o índice de infarto do miocárdio em pacientes recebendo tratamento anti-retroviral
combinado, o uso de abacavir no período de seis meses anteriores foi correlacionado com um aumento
no risco de infarto do miocárdio. Em uma análise combinada de estudos clínicos patrocinados pela
GSK, nenhum aumento do risco de infarto do miocárdio foi observado com o uso de abacavir. Não há
nenhum mecanismo biológico conhecido que explique um aumento potencial no risco de infarto do
miocárdio. De modo geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínicos
controlados não são conclusivos a respeito da relação entre o tratamento com abacavir e o risco de
infarto do miocárdio.
Como precaução, o risco subjacente de cardiopatia coronariana deve ser levado em consideração na
prescrição de tratamentos com anti-retrovirais, incluindo abacavir, e devem ser tomadas as medidas
apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (ex: hipertensão, hiperlipidemia,
diabetes mellitus e tabagismo).Uso na gravidez
O uso seguro na gravidez humana não foi estabelecido. A lamivudina e o abacavir
foram associados a achados em estudos de reprodução em animais. Assim sendo, a administração de
Kivexa na gravidez deve ser considerada apenas se o benefício para a mãe superar o possível risco
para o feto.
Há relatos de elevações leves e transitórias da concentração de lactato sérico, que pode ser devido a
disfunção mitocondrial, em recém-nascidos e lactentes expostos in utero ou peri-partum aos inibidores
nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTIs). A relevância clínica das elevações transitórias do
lactato sérico é desconhecida. Há também raros relatos sobre retardo do desenvolvimento, convulsões
e outras afecções neurológicas. Contudo, não foi estabelecida uma relação causal entre esses eventos e
a exposição a NRTI in utero ou peri-partum. Esses achados não afetam as recomendações vigentes do
uso de terapia anti-retroviral em gestantes para evitar a transmissão vertical do HIV.
Lactação
Os especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres infectadas pelo HIV
não amamentem seus filhos, de modo a evitar a transmissão do HIV. A lamivudina é excretada no leite
humano em concentrações similares às encontradas no soro. Espera-se que abacavir também seja
secretado no leite humano, embora isso não tenha sido confirmado. Assim, recomenda-se que as mães
não amamentem enquanto estiverem recebendo tratamento com Kivexa.Interações medicamentosas
Como Kivexa contém abacavir e lamivudina, todas as interações que foram identificadas com
esses agentes individualmente podem ocorrer com Kivexa. Os estudos clínicos demonstraram que
não há interações clinicamente significativas entre abacavir e lamivudina. O abacavir e a lamivudina
não são substancialmente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (como CYP 3A4, CYP 2C9
ou CYP 2D6) nem inibem ou induzem esse sistema enzimático. Portanto, há pouco potencial de
interações com inibidores anti-retrovirais de protease, inibidores não-nucleosídicos e outros produtos
medicamentosos metabolizados pelas principais enzimas P450.
A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao metabolismo e a
ligação protéica no plasma limitados e a depuração renal quase completa. A lamivudina é
predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de interações
com outros produtos medicamentosos administrados concomitantemente deve ser considerada, em
especial quando a principal via de eliminação é renal.
Interações relevantes para abacavir
Etanol - O metabolismo de abacavir é alterado pela ingestão simultânea de etanol, resultando em
aumento da AUC de abacavir de cerca de 41%. Dado o perfil de segurança de abacavir, esses achados
não são considerados de relevância clínica. O abacavir não tem efeito sobre o metabolismo do etanol.
Metadona - Em um estudo farmacocinético, a co-administração de 600 mg de abacavir duas vezes por
dia com metadona mostrou 35% de redução da Cmax de abacavir e uma hora de atraso no tmax, mas a
AUC ficou inalterada. As alterações na farmacocinética de abacavir não são consideradas clinicamente
relevantes. Nesse estudo, abacavir aumentou a depuração sistêmica médica de metadona em 22%.
Essa alteração não é considerada de relevância clínica para a maioria dos pacientes, contudo,
ocasionalmente, pode ser necessária uma nova titulação da dose de metadona.
Interações relevantes de lamivudina
Trimetoprima - A administração de trimetoprima /sulfametoxazol, 160mg/800mg (co-trimoxazol)
causa um aumento de 40% da exposição a lamivudina, devido ao componente trimetoprima. No
entanto, a menos que o paciente tenha deterioração renal, não é necessário ajuste de dose (ver
Posologia e Administração). A lamivudina não tem efeito sobre a farmacocinética de trimetoprima ou
de sulfametoxazol. O efeito da co-administração de lamivudina com doses mais altas de co-trimoxazol
usado para o tratamento de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) e toxoplasmose não foi
estudado.
Zalcitabina – A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular de zalcitabina quando os dois
produtos medicamentosos são usados simultaneamente. Kivexa não é, portanto, recomendado em
combinação com zalcitabina.Reações adversas / Efeitos colaterais
Kivexa contém abacavir e lamivudina, portanto, os eventos adversos associados a eles podem ser
esperados.
Hipersensibilidade a abacavir (ver também Advertências e precauções).
Em estudos clínicos, aproximadamente 5% dos indivíduos que recebem abacavir desenvolveram uma
reação de hipersensibilidade, que, em casos raros foram fatais. Essa reação é caracterizada pelo
aparecimento de sintomas que indicam comprometimento de múltiplos órgãos ou sistemas corporais.
Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade têm febre e/ou exantema (em
geral maculopapular ou de urticária) como parte da síndrome, contudo, as reações ocorreram sem
exantema ou febre.
Os sintomas podem ocorrer a qualquer momento do tratamento com abacavir, mas em geral, aparecem
nas primeiras seis semanas desde o início do tratamento (mediana de 11 dias para o início).
Os sinais e sintomas dessa reação de hipersensibilidade estão listados abaixo. Os que foram relatados
em pelo menos 10% dos pacientes com reação de hipersensibilidade estão em negrito.
Pele: exantema (em geral maculopapular ou de urticária).
Trato gastrintestinal: náusea, vômitos, diarréia, dor abdominal, ulcerações na boca.
Trato respiratório: dispnéia, tosse, dor de garganta, síndrome da angústia respiratória do
adulto, insuficiência respiratória.
Diversos: febre, fadiga, mal-estar, edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite,
anafilaxia.
Psiquiatria / neurologia: cefaléia, parestesia.
Hematológico: linfopenia.
Fígado/pâncreas: testes de função hepática elevada, insuficiência hepática.
Músculo-esqueléticos: mialgia, raramente miólise, artralgia, creatina fosfocinase elevada.
Urologia: creatinina elevada, insuficiência renal.
Considerava-se inicialmente que alguns pacientes com hipersensibilidade tinham doença respiratória
(pneumonia, bronquite, faringite), doença tipo gripe, gastroenterite ou reações a outros medicamentos.
Essa demora do diagnóstico de hipersensibilidade resultou em continuação ou reintrodução de
abacavir, levando a reação de hipersensibilidade mais grave ou ao óbito. Portanto, o diagnóstico de
reação de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente considerado nos pacientes que apresentam
sintomas dessas doenças. Se não for possível excluir a reação de hipersensibilidade, Kivexa ou
qualquer outro produto medicamentoso que contenha abacavir não deve ser reiniciado.
Os sintomas relacionados com essa reação de hipersensibilidade agravam-se com a continuação da
terapia e, em geral, se resolvem com a interrupção de abacavir.
A reintrodução de abacavir depois de uma reação de hipersensibilidade resulta em retorno imediato
dos sintomas dentro de horas. Essa recorrência da reação de hipersensibilidade pode ser mais
grave que a apresentação inicial, e pode incluir hipotensão que impõe risco à vida e óbito. Os
pacientes que desenvolvem essa reação de hipersensibilidade devem suspender Kivexa e
jamais devem ter outra provocação com Kivexa ou com qualquer outro produto
medicamentoso que contenha abacavir.
Há relatos esporádicos de reação de hipersensibilidade depois da reintrodução de abacavir, cuja
interrupção foi precedida por um único sintoma importante de hipersensibilidade (exantema, febre,
mal-estar/fadiga, sintomas gastrintestinais ou sintoma respiratório).
Em ocasiões muito raras, as reações de hipersensibilidade foram relatadas em pacientes que
reiniciaram a terapia, e que anteriormente não tiveram sintomas de reação de hipersensibilidade.
Para a maioria dos eventos adversos listados não está claro se eles estão relacionados com o princípio
ativo, com a ampla gama de outros produtos medicamentosos usados no tratamento da infecção por
HIV ou se são resultado do processo patológico subjacente.
Muitos dos eventos adversos listados são comuns (náuseas, vômitos diarréia, febre, letargia, exantema)
em pacientes com hipersensibilidade a abacavir. Portanto, os pacientes com qualquer um desses
sintomas devem ser avaliados meticulosamente quanto a presença dessa reação de hipersensibilidade.
Se Kivexa for suspenso devido ao fato de os pacientes apresentarem qualquer um desses sintomas
e se tomar a decisão de reiniciar abacavir, isso só deve ser feito com supervisão médica direta (ver
Considerações especiais depois de uma interrupção de terapia com Kivexa em Advertências e
precauções).
Dados de estudos clínicos
Freqüência de ocorrência Abacavir Lamivudina
Comum
(> 1/100, < 1/10)
hipersensibilidade ao fármaco,
anorexia, cefaléia, náuseas,
vômitos, diarréia, febre, letargia,
fadiga
cefaléia, náuseas, vômitos, dor na
parte superior do abdome, diarréia,
exantema, fadiga, mal-estar, febre.
Incomum
(> 1/1.000, < 1/100)
neutropenia, anemia,
trombocitopenia, elevações
transitórias das enzimas hepáticas
(AST, ALT)
Dados pós-comercialização
Além dos eventos adversos incluídos nos dados dos estudos clínicos, os seguintes eventos adversos
listados na tabela foram identificados durante o uso posterior à aprovação de abacavir e lamivudina.
Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido à possibilidade de conexão causal com abacavir
e/ou lamivudina.
Freqüência de ocorrência Abacavir Lamivudina
Comum (> 1/100, < 1/10) Exantema/rash cutâneo (sem
sintomas sistêmicos),
hiperlactatemia
alopecia, artralgia, transtornos
musculares, hiperlactatemia
Raro (> 1/10.000, < 1/1.000) pancreatite, mas a relação causal
com abacavir é incerta, 1acidose
lática
rabdomiólise, elevações da amilase
sérica, pancreatite, embora a
relação causal com lamivudina seja
incerta, 1acidose lática
Muito raro (< 1/10.000) eritema multiforme, síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise
epidérmica tóxica
aplasia pura da série vermelha,
parestesias, neuropatia periférica
foi relatada, embora a relação
causal com o tratamento seja
incerta
1Acidose lática (ver Advertências e precauções)
A redistribuição ou acúmulo de gordura corporal foram observados em alguns pacientes que recebiam
terapia anti-retroviral combinada (ver Advertências e precauções). A incidência desse evento depende
de múltiplos fatores, inclusive do medicamento anti-retroviral combinado em particular.
ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não
conhecidos. Se isso ocorrer, o médico responsável deve ser comunicado.Posologia
A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infecção pelo HIV.
Kivexa não deve ser administrado a adultos ou crianças com peso inferior a 40 kg, porque é um
comprimido de dose fixa que não pode ser reduzida.
Kivexa pode ser administrado com ou sem alimentos.
Kivexa é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes que precisam de
ajustes de dose, como os que têm depuração (clearance) de creatinina inferior a 50 ml/min ou com
deterioração hepática leve. As preparações separadas de abacavir ou lamivudina devem ser
administradas nos casos em que estão indicados suspensão ou ajuste de dose. Nesses casos, o médico
deve consultar as informações específicas de cada um desses produtos medicamentosos.
Populações
• Adultos e crianças
A dose recomendada em adultos e crianças é um comprimido uma vez por dia.
• Crianças
Kivexa não é recomendado para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade, porque
não é possível realizar os ajustes de dose necessários. Os médicos devem consultar as informações
específicas de cada produto para lamivudina e abacavir.
• Idosos
A farmacocinética de abacavir e lamivudina não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de
idade. Ao tratar pacientes idosos, é preciso considerar a maior freqüência de redução da função
hepática, renal e cardíaca, produtos medicamentosos ou doenças concomitantes.
• Deterioração renal
Embora não seja necessário o ajuste de dose de abacavir nos pacientes com deterioração renal, a
redução de dose de lamivudina é necessária devido a menor depuração. Portanto, Kivexa não é
recomendado para uso em pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 ml/min (ver
Farmacocinética).
• Deterioração hepática
Provavelmente, a redução de dose de abacavir será necessária para os pacientes com deterioração
hepática leve. Como a redução de dose não é possível, deve-se usar uma preparação
separada de abacavir quando se considerar necessário. Kivexa é contra-indicado em pacientes com
deterioração hepática moderada a grave (ver Farmacocinética).Superdosagem
Sinais e sintomas
Nenhum sintoma ou sinal específico foi identificado depois de uma dose excessiva aguda com
abacavir ou lamivudina, além dos listados como efeitos indesejáveis.
Tratamento
Se ocorrer dose excessiva, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade, e o
tratamento padrão deve ser aplicado de acordo com a necessidade. Uma vez que lamivudina é
dialisável, a hemodiálise contínua pode ser usada no tratamento da dose excessiva, embora isso não
tenha sido estudado. Não se sabe se abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou hemodiálise.Informações
Composição:
sulfato de abacavir 702mg (1)
lamivudina 300mg
celulose microcristalina, glicolato amido de sódio (Tipo A), estearato de magnésio e opadry orange (2)
q.s.p. 1 comprimido
1. Equivalente a 600 mg de abacavir por comprimido com base no fator de 1,17.
2. Hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, polissorbato 80, amarelo crepúsculo-laca de alumínio.
Código ATC
Grupo farmacoterapêutico - inibidor nucleosídico da transcriptase reversa (NRTI) - Código ATC:
J05A F30.
Mecanismo de ação
O abacavir e a lamivudina são NRTIs, e são inibidores potentes e seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o
abacavir quanto a lamivudina são metabolizados seqüencialmente por kinases intracelulares para o
respectivo trifosfato (TP), que são metades ativas. A lamivudina-TP e o carbovir-TP (a forma
trifosfato ativa de abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (RT) do
HIV. Contudo, sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando em término da cadeia. Os trifosfatos de abacavir e lamivudina têm
significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.
Em um estudo com 20 pacientes infectados pelo HIV que recebem 300 mg de abacavir duas vezes por
dia, com apenas uma dose de 300 mg administrada antes das 24 horas do período de amostragem, a
média geométrica terminal de meia-vida de carbovir-TP intracelular em estado de equilíbrio foi 20,6
horas, comparada com a média geométrica de meia-vida plasmática de abacavir neste estudo, de 2,6
horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio para o abacavir 600mg uma vez ao
dia foi comparada ao abacavir 300mg duas vezes ao dia em um estudo cruzado em 27 pacientes
infectados com HIV. As exposições intracelulares ao carbovir trifosfato em células mononucleares de
sangue periférico foram mais altas para o abacavir 600mg uma vez ao dia com respeito a AUC 24,ss
(32% maior), Cmáx 24,ss (99% maior) e níveis de vale (18% maior), comparada ao abacavir 300mg
duas vezes ao dia. Para os pacientes que recebem 300 mg de lamivudina uma vez por dia, a meia-vida
terminal intracelular de lamivudina-TP foi prolongada para 16 a 19 horas, em comparação com a
meia-vida plasmática de lamivudina, de 5 a 7 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de
equilíbrio para a lamivudina 300mg uma vez ao dia por 7 dias comparada a a lamivudina 150mg duas
vezes ao dia por 7 dias foram determinadas em um estudo cruzado com 60 voluntários saudáveis. As
exposições intracelulares ao trifosfato de lamivudina em células mononucleares de sangue periférico
foram similares com relação a AUC 24,ss e Cmáx 24,ss, entretanto os valores foram menores quando
comparado ao regime de 150mg duas vezes ao dia. A variação inter sujeitos foi maior para as
concentrações de trifosfato de lamivudina intracelular quando comparada à variação entre os valores
das concentrações plasmáticas de lamivudina. Esses dados apóiam o uso de 300 mg de lamivudina e
de 600 mg de abacavir uma vez por dia para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV. Além
disso, a eficácia e segurança dessa combinação administrada uma vez por dia foi demonstrada em um
estudo clínico pivotal (CNA30021- ver Estudos clínicos).
Efeitos farmacodinâmicos
Demonstrou-se que lamivudina é altamente sinérgica com zidovudina, inibindo a replicação do HIV
em cultura celular. O abacavir mostra sinergia in vitro em combinação com amprenavir, nevirapina e
zidovudina. Demonstrou-se que é aditivo em combinação com didanosina, zalcitabina, estavudina e
lamivudina.
A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma mudança de aminoácido
M184V perto do local ativo da RT viral. Essa variante ocorre tanto in vitro quanto nos pacientes
infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral que contém lamivudina. Os mutantes
M184V apresentam suscetibilidade grandemente reduzida a lamivudina e mostram menor capacidade
de replicação viral in vitro. Os estudos in vitro indicam que os isolados de vírus resistentes a
zidovudina podem tornar-se sensíveis à zidovudina quando simultaneamente adquirem resistência a
lamivudina. A relevância clínica desses achados, porém, ainda não está bem-definida.
Os isolados de HIV-1 resistentes a abacavir foram selecionados in vitro e são associados a alterações
genotípicas específicas na região do códon da RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A
resistência viral a abacavir desenvolve-se com relativa lentidão in vitro e in vivo, exigindo múltiplas
mutações para atingir um aumento de oito vezes o IC50 sobre o vírus do tipo selvagem, o que pode ser
uma concentração clinicamente relevante. Os isolados resistentes a abacavir também podem mostrar
menor sensibilidade a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, entricitabina e/ou didanosina, mas
permanecem sensíveis a zidovudina e estavudina.
A resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e anti-retrovirais de outras classes, por exemplo,
inibidores de protease (PI) ou inibidores não-nucleosídicos de transcriptase reversa (NNRTI), não é
provável. A menor suscetibilidade a abacavir foi demonstrada em isolados clínicos de pacientes com
replicação viral descontrolada, que foram pré-tratados com outros inibidores nucleosídicos e são
resistentes a eles.
Os isolados clínicos com três ou mais mutações associadas a NRTIs não têm probabilidade de ser
suscetíveis a abacavir. A resistência cruzada concedida pela RT M184V é limitada dentro da classe de
inibidores nucleosídicos de agentes anti-retrovirais. Zidovudina, estavudina, abacavir e tenofovir
mantêm suas atividades anti-retrovirais contra HIV-1 resistente a lamivudina que abriga apenas a
mutação M184V. três ou mais mutações associadas a NRTIs não têm probabilidade de ser
suscetíveis a abacavir. A resistência cruzada concedida pela RT M184V é limitada dentro da classe de
inibidores nucleosídicos de agentes anti-retrovirais. Zidovudina, estavudina, abacavir e tenofovir
mantêm suas atividades anti-retrovirais contra HIV-1 resistente a lamivudina que abriga apenas a
mutação M184V.
