Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Msd

Apresentação

comprimidos de 400mg

Indicações

Isentress é indicado em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de infecção por HIV-1 em pacientes que não responderam aos esquemas com pelo menos um fármaco de cada uma das seguintes classes: IP, ITRNs, ITRNNs.

Contra-indicações

Isentress é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste produto.

Advertências

Síndrome de Reconstituição Imunológica Durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento anti-retroviral podem desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium complexo, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e tuberculose), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais.

Uso na gravidez

Categoria de risco: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Os estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram realizados em coelhos (em doses de até. 1.000 mg/kg/dia) e ratos (em doses de até 600 mg/kg/dia). As doses mais altas nestes estudos produziram exposições sistêmicas nessas espécies aproximadamente 3 a 4 vezes acima da exposição à dose recomendada para humanos. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos. Foram observados aumentos relacionados ao tratamento em relação aos controles na incidência de costelas supranumerárias em ratos na dose de 600 mg/kg/dia (exposições 4,4 vezes acima da exposição à dose humana recomendada). Tanto em coelhos como em ratos, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida embrio/fetal ou no peso dos fetos. Em ratos, a dose administrada a fêmeas prenhes foi de 600 mg/kg/dia, e as concentrações plasmáticas médias do fármaco no plasma de fetos foram aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores que no plasma materno 1 hora e 24 horas pós-dose, respectivamente. Em coelhos, uma dose de 1.000 mg/kg/dia foi administrada a fêmeas prenhes, e as concentrações médias do fármaco no plasma fetal foram aproximadamente 2% da concentração materna média tanto 1 como 24 horas após a dose. Estudos toxicocinéticos demonstraram transferência placentária do fármaco em ambas as espécies. Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas; portanto, a segurança do Isentress em mulheres grávidas não é conhecida. Isentress, assim como outros agentes anti-retrovirais, não é recomendado para uso durante a gravidez. Lactação Não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano. No entanto, o raltegravir é secretado no leite de ratas lactantes. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias do fármaco no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma materno.. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Isentress. Além disso, recomendase que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV.

Interações medicamentosas

O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50>100 µM) a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além disso, in vitro, o raltegravir não induziu a CYP3A4. Um estudo de interação medicamentosa do midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da falta de efeito significativo do raltegravir sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4. Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI50>50 µM) das UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) testadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela P-glicoproteína. Com base nesses dados, não se espera que Isentress afete a farmacocinética dos medicamentos substratos dessas enzimas ou da P-glicoproteína (por exemplo, inibidores da protease, ITRNNs, metadona, analgésicos opióides, vastatinas, antifúngicos azóis, inibidores da bomba de próton, contraceptivos orais e agente[s] para o tratamento da disfunção erétil). Com base nos estudos in vivo e in vitro, o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo via glicuronidação mediada pela UGT1A1. A co-administração com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1, como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações plasmáticas. Deve-se ter cuidado ao se co-administrar Isentress com a rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1 (veja PRECAUÇÕES). O impacto de outros potentes indutores de enzimas metabolizadoras de fármacos, como fenitoína e fenobarbital, sobre a UGT1A1 é desconhecido. Outros indutores menos potentes (por exemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glicocorticóides, erva-de-são-joão, pioglitazona) podem ser utilizados com a dose recomendada de Isentress. A co-administração com medicamentos conhecidos por serem potentes indutores da UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos. No entanto, o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem tolerado nos estudos clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário. Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes Nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de: lamivudina, tenofovir e midazolam. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC e as concentrações de vale do tenofovir quando co-administrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a monoterapia com o tenofovir. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC do midazolam co-administrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo de Fase II, a farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com raltegravir versus com efavirenz. Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir Nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir e tipranavir/ ritonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou redução dos níveis de vale do raltegravir. As interações medicamentosas encontram-se descritas adicionalmente na tabela 6. (continua na bula original)

Reações adversas / Efeitos colaterais

Reações Adversas Em Pacientes Já Tratados A avaliação da segurança baseou-se nos relatos de eventos adversos em pacientes que já haviam recebido tratamento desde os estudos clínicos randômicos P005, P018 e P019 nos quais foi utilizada a dose recomendada, 400 mg duas vezes ao dia, em combinação com o Tratamento Otimizado de Base (OBT) em 507 pacientes, em comparação com 282 pacientes que receberam placebo em combinação com OBT. Durante o tratamento duplocego, o acompanhamento total foi de 332,2 pacientes-anos do grupo Isentress 400 mg 2x/dia e. 150,2 pacientes-anos do grupo placebo. Entre os pacientes do braço 400 mg 2x/dia + OBT e do braço para comparação, no qual foi administrado placebo + OBT, na análise agrupada para os estudos P005, P018 e P019, os eventos adversos mais comumente relatados (>10% em qualquer um dos grupos) de todas as intensidades e independentemente da causalidade foram: diarréia em 16,6% e 19,5%, náuseas em 9,9% e 14,2%, cefaléia em 9,7% e 11,7%, pirexia em 4,9% e 10,3% dos pacientes, respectivamente. Nessa análise agrupada, a taxa de descontinuação do tratamento em razão de eventos adversos foi de 1,8% entre os pacientes que receberam Isentress + OBT e de 2,0% entre os pacientes que receberam placebo + OBT. Os eventos adversos clínicos listados abaixo foram considerados de intensidade moderada a grave pelos pesquisadores. A causa de tais eventos pode ser atribuída a qualquer um dos medicamentos do esquema de combinação (Isentress/placebo apenas ou em combinação com OBT, ou OBT apenas). Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento que ocorreram em >2% dos pacientes tratados com Isentress + OBT são apresentados na tabela 7. Tabela 7: Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos de Intensidade Moderada a Grave e Relacionados ao Medicamento+ que Ocorreram em >=2% dos Pacientes Adultos Já Tratados++ (vide bula original) + Inclui eventos adversos possível, provável ou muito provavelmente relacionados ao medicamento. ++ N= número total de pacientes por grupo de tratamento. Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes já tratados (n= 507) e que haviam recebido Isentress + OBT são listados abaixo, por classe de órgão sistêmico. [Comuns (>1/100, <1/10), Incomuns (>1/1,000, <1/100)] Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático Incomuns: anemia, anemia macrocítica, neutropenia. Distúrbios Cardíacos Incomuns: infarto do miocárdio, palpitações, extra-sístoles ventriculares. Distúrbios do Ouvido e Labirinto Incomuns: vertigem. Distúrbios Oculares Incomuns: distúrbio visual. Distúrbios Gastrintestinais Comuns: dor abdominal. Incomuns: vômitos, distensão abdominal, dor abdominal alta, constipação, dor gastrintestinal, desconforto abdominal, dispepsia, flatulência, gastrite, glossite, doença de refluxo gastroesofágico. Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração Comuns: astenia, fadiga. Incomuns: pirexia, desconforto torácico, calafrios, sensação de calor, irritabilidade. Distúrbios Hepatobiliares Incomuns: hepatite, hepatomegalia,hiperbilirrubinemia. Distúrbios do Sistema Imunológico Incomuns: hipersensibilidade ao medicamento, hipersensibilidade. Infecções e Infestações Incomuns: celulite, herpes simplex. Investigação Incomuns: redução de peso, aumento de peso. Distúrbios Metabólicos e Nutricionais Incomuns: diabetes mellitus, distúrbio de distribuição da gordura corporal, obesidade central, dislipidemia, emaciação facial, hiperlactacidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento do apetite, lipomatose. Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo Incomuns: artralgia, mialgia, dor nas extremidades, lombalgia, espasmos musculares, dor musculoesquelética, miosite, atrofia muscular. Distúrbios do Sistema Nervoso Comuns: tontura. Incomuns: neuropatia periférica, alodinia, neuropatia, parestesia polineuropatia, sonolência, cefaléia tensional Distúrbios Psiquiátricos Incomuns: depressão, insônia, sonhos anormais, ansiedade. Distúrbios Renais e Urinários Incomuns: nefropatia tóxica, síndrome nefrótica, noctúria, polaciúria, insuficiência renal, insuficiência renal crônica, comprometimento renal, necrose tubular renal. Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama Incomuns: disfunção erétil, ginecomastia. Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino Incomuns: epístaxe. Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo Incomuns: lipodistrofia adquirida, erupção cutânea, hiperidrose, dermatite acneiforme, eritema, atrofia gordurosa, lipoatrofia, sudorese noturna, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, xerodermia, prurigo. Eventos Graves Relacionados ao Medicamento Nos estudos clínicos P005, P018 e P019, foram relatados os seguintes eventos adversos graves relacionados ao medicamento: hipersensibilidade , anemia, neutropenia, infarto do miocárdio, gastrite, hepatite, hipersensibilidade ao medicamento, nefropatia tóxica e insuficiência renal, herpes símplex, superdosagem acidental, insuficiência renal crônica e necrose tubular renal. Independente da Relação com o Medicamento Foram observados casos de câncer em pacientes que já haviam recebido tratamento e que iniciaram Isentress com OBT; vários foram recorrentes. Os tipos e taxas de câncer específicos foram os esperados em uma população altamente imunodeficiente (muitos tiveram contagem de células CD4 abaixo de 50 células/mm3 e a maioria apresentava diagnósticos anteriores de AIDS). Os tipos de câncer incluíram sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma hepatocelular e câncer anal. A maioria dos pacientes apresentava outros fatores de risco de câncer, incluindo tabagismo, papilomavírus e infecção ativa de vírus da hepatite B. Não se sabe se esses diagnósticos de câncer foram relacionados ao uso. Foram observadas anormalidades laboratoriais de creatina quinase grau 2-4 em pessoas tratadas com Isentress (veja tabela 3). Foram relatadas miopatia e rabdomiólise; no entanto, a relação de Isentress com esses eventos não é conhecida. Deve-se ter cautela em pacientes com risco aumentado de miopatia ou rabdomiólise, como os que recebem concomitantemente medicamentos que causam essas condições. Pacientes Co-infectados pelo Vírus da Hepatite B e/ou da Hepatite C Nos estudos de Fase III, foi permitida a admissão de pacientes com co-infecção ativa crônica (porém não aguda) de hepatite B e/ou hepatite C (N= 113/699 ou 16,2%), desde que os testes de função hepática no período basal não ultrapassassem 5 vezes o limite superior normal. Em geral, o perfil de segurança dos pacientes com co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C foi similar ao de pacientes sem co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT tenham sido um pouco mais altas no subgrupo com co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C para ambos os grupos de tratamento.

Posologia

Para o tratamento de pacientes com infecção por HIV-1, a posologia é de. 400 mg administrados por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Isentress deve ser administrado em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Superdosagem

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem com Isentress. Foram estudadas doses únicas de até 1.600 mg e doses múltiplas de 800 mg 2x/dia na Fase I, sem evidências de toxicidade. Doses ocasionais de 1.800 mg por dia foram administradas nos estudos de Fase II/III sem evidências de toxicidade. Com base nos dados disponíveis, o raltegravir parece ser bem tolerado em doses de até 800 mg 2x/dia e quando administrado com medicamentos que aumentam a exposição em 50%-70% (como o tenofovir e o atazanavir). O raltegravir apresentou ampla margem terapêutica; portanto o potencial para toxicidade decorrente da superdose é limitado. No caso de uma superdose, devem ser empregadas as medidas-padrão de suporte, por exemplo, remoção do material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo a obtenção de eletrocardiograma) e instituição de tratamento de apoio, se necessário. A extensão em que Isentress pode ser dialisável é desconhecida.

Informações

Isentress é um inibidor da integrase, enzima responsável pela transferência do filamento de DNA viral do HIV, ativo contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV-1). FARMACOLOGIA CLÍNICA Mecanismo de Ação O raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase do HIV, uma enzima decodificada pelo HIV que é necessária para replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção ou integração covalente do genoma do HIV no genoma da célula hospedeira durante a fase inicial da infecção. Os genomas do HIV que não conseguem se integrar, não conseguem dirigir a produção de novas partículas infecciosas virais e dessa forma, a inibição da integração impede a propagação da infecção viral.. O raltegravir não inibiu de forma significativa as fosforiltransferases humanas, incluindo as polimerases a, ß, e ? do DNA. Absorção O raltegravir é rapidamente absorvido em jejum com um Tmáx de aproximadamente 3 horas após a dose. A AUC e a Cmáx do raltegravir aumentam de forma proporcional com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 a 800 mg e aumenta um pouco menos que proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. Com a administração duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de administração. Existe pouco ou nenhum acúmulo de AUC e de Cmáx e evidências de discreto acúmulo de C12h. A biodisponibilidade absoluta do raltegravir ainda não foi estabelecida. Em pacientes que recebem monoterapia com 400 mg duas vezes ao dia, as exposições ao raltegravir foram caracterizadas por uma AUC0-12h média geométrica de 14,3 µM•h e C12h de 142 nM. Efeito da Presença de Alimentos sobre a Absorção Oral Isentress pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração de raltegravir após uma refeição rica em gorduras aumentou a AUC do raltegravir em aproximadamente 19%. Uma refeição rica em gorduras diminuiu a velocidade de absorção, resultando em redução de aproximadamente 34% na Cmáx, aumento de 8,5 na C12h, e retardo do Tmáx após uma dose única de 400 mg. O efeito do consumo de vários tipos de alimentos sobre a farmacocinética de estado de equilíbrio não é conhecido. O raltegravir foi administrado independentemente da presença de alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em pacientes HIV-positivos.

s aumentou a AUC do raltegravir em aproximadamente 19%. Uma refeição rica em gorduras diminuiu a velocidade de absorção, resultando em redução de aproximadamente 34% na Cmáx, aumento de 8,5 na C12h, e retardo do Tmáx após uma dose única de 400 mg. O efeito do consumo de vários tipos de alimentos sobre a farmacocinética de estado de equilíbrio não é conhecido. O raltegravir foi administrado independentemente da presença de alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em pacientes HIV-positivos.