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Laboratório
RocheApresentação
cáps. gelatinosas de 200 mg - fr. de vidro âmbar c/ 270 cáps.Indicações
O Invirase (mesilato de saquinavir), em combinação com anti-retrovirais, é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados pelo HIV-1.Contra-indicações
O Invirase (Mesilato de saquinavir) é contra-indicado em pacientes c/ hipersensibilidade clinicamente significativa ao saquinavir ou a quaisquer dos componentes contidos na cápsula.
Invirase (Mesilato de saquinavir) não deve ser administrado c/ terfenadina, astemizol, cisaprida e pimozide (vide Interações medicamentosas).
Invirase (Mesilato de saquinavir) não deve ser administrado concomitantemente c/ rifampicina ou rifabutina pois a co-administração resulta em redução significativa da concentração plasmática de saquinavir (vide Interações medicamentosas).Uso na gravidez
Avaliação em estudos experimentais em estudos animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com respeito ao desenvolvimento do embrião ou feto, o curso da gestação e o desenvolvimento peri e pós-natal. A experiência clínica em mulheres grávidas é limitada. Saquinavir pode ser usado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial ao feto. Não há dados laboratoriais em animais ou humanos disponíveis sobre a secreção de saquinavir no leite humano. O potencial de ocorrerem reações adversas ao saquinavir em crianças em amamentação não pode ser avaliado e, portanto, a amamentação deve ser descontinuada previamente ao início do uso de saquinavir. Peritos em saúde recomendam que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem suas crianças sob nenhuma circunstância para evitar a transmissão do HIV.Interações medicamentosas
O metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com a enzima específica, CYP3A4, responsável por 90% do metabolismo hepático. Além disso, saquinavir é um substrato da glicoproteína-p (P-gp). Portanto, drogas que compartilham esta via metabólica ou modificam a atividade da CYP3A4 e/ou P-gp, podem modificar a farmacocinética do saquinavir. Da mesma maneira, saquinavir também pode modificar a farmacocinética de outras drogas que sejam substrato do CYP3A4 ou da P-gp.Reações adversas / Efeitos colaterais
Dados a partir de estudos clínicos c/ Invirase (Mesilato de saquinavir)
Os eventos adversos mais freqüentemente relatados em pacientes que receberam monoterapia c/ Invirase (Mesilato de saquinavir) 600 mg, três vezes ao dia, em estudos clínicos (excluídas as reações de toxicidade sabidamente associadas à zidovudina e zalcitabina quando combinadas) foram diarréia, desconforto abdominal e náusea.
A lista abaixo é baseada num estudo pivotal em que se incluiu um braço em monoterapia c/ Invirase (Mesilato de saquinavir) na dose de 600 mg, três vezes ao dia (N=327). Eventos adversos (leves, moderados e severos) c/ uma incidência > 2%, considerados pelos investigadores como pelo menos remotamente relacionados ao saquinavir, estão relacionados a seguir:
Pele e anexos: rash (5%), prurido (3%).
Sistema nervoso central e periférico: cefaléia (8%), neuropatia periférica (8%), dormência nas extremidades (6%), parestesia (5%), tontura (2%).
Sistema gastrintestinal: diarréia (17%), náusea (8%), ulceração da mucosa oral (6%), desconforto abdominal (4%), vômitos (3%), dor abdominal (3%), flatulência (2%).
Corpo em geral: fadiga (4%), astenia (2%), febre (2%).
Sistema músculo-esquelético: dor (3%).
Saquinavir não altera nem acrescenta efeitos ao perfil de toxicidade de zalcitabina e/ou zidovudina quando usados em combinação.
Reações adversas sérias, pelo menos possivelmente relacionadas ao uso (Mesilato de saquinavir) reportados em estudos clínicos, c/ uma freqüência menor que 2% e não mencionados acima, estão listados em seguida:
Confusão, ataxia e fraqueza; leucemia mieloblástica aguda; anemia hemolítica; tentativa de suicídio; síndrome de Stevens-Johnson; reação cutânea severa associada a aumento nos testes de função hepática; trombocitopenia e hemorragia intracraniana; exacerbação de doença hepática crônica c/ elevação Grau 4 dos testes de função hepática, icterícia, ascite; febre relacionada ao uso da droga; erupções cutâneas bolhosas e poliartrite; nefrolitíase; pancreatite; obstrução intestinal; hipertensão portal; vasoconstrição periférica.
Essas reações adversas foram relatadas de uma base de dados de > 6000 pacientes; acima de 100 dos quais foram tratados c/ saquinavir por > 2 anos. Pacientes receberam saquinavir como monoterapia ou em combinação c/ várias outras drogas anti-retrovirais (análogos nucleosídeos, inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos e inibidores da protease).
Adicionalmente, eventos adversos que ocorreram em estudos clínicos c/ Fortovase (Saquinavir) são apresentados na sua totalidade. Todavia, devido à maior biodisponibilidade de Fortovase (Saquinavir), esses eventos adversos não devem ser considerados como preditivos para o perfil de segurança (Mesilato de saquinavir).
Dados a partir de estudos clínicos c/ Fortovase (Saquinavir)
A segurança de Fortovase (Saquinavir) foi estudada em mais de 500 pacientes que receberam a droga em monoterapia ou em combinação c/ outros agentes anti-retrovirais. Os eventos adversos mais freqüentemente relatados entre os pacientes em uso de Fortovase (Saquinavir) foram diarréia, náusea, desconforto abdominal e dispepsia.
Eventos adversos de intensidade pelo menos moderada que ocorreram em = 2% dos pacientes em dois estudos c/ Fortovase (Saquinavir), os quais não estejam mencionados acima, são dados a seguir:
Distúrbios gastrintestinais: constipação.
Corpo em geral: diminuição do apetite, dor torácica.
Distúrbios psiquiátricos: depressão, insônia, ansiedade, desordem da libido.
Distúrbios dos sentidos especiais: alteração do paladar.
Distúrbios derm.s: verruga.
Alterações laboratoriais c/ Invirase (Mesilato de saquinavir)
As alterações laboratoriais mais comumente observadas durante o tratamento c/ esquemas contendo Invirase (Mesilato de saquinavir) em estudos clínicos foram aumento isolado de CPK, diminuição da glicose, aumento da glicose, aumento das transaminases e neutropenia.
Experiência após a comercialização (Mesilato de saquinavir) e Fortovase (Saquinavir)
Eventos adversos sérios e não-sérios de relatos espontâneos após a comercialização e não mencionados em nenhuma das seções acima e para os quais não pode ser excluída uma possível relação causal, estão relacionados abaixo:
Sonolência; convulsões; reações alérgicas; hepatite; redistribuição/acúmulo da gordura corpórea (incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical, emagrecimento periférico, alargamento do tórax, aparência cushingóide-; diabetes mellitus ou hiperglicemia, algumas vezes associada a cetoacidose).
Houve relatos de aumento de hemorragia, incluindo hematomas espontâneos na pele e hemartrose, em pacientes hemofílicos do tipo A e B tratados c/ inibidores da protease (vide Precauções e advertências).
Eventos adversos adicionais que tenham sido observados durante o período pós-comercialização são semelhantes àqueles vistos em estudos clínicos c/ Invirase (Mesilato de saquinavir) e Fortovase (Saquinavir).Posologia
Ao iniciar a terapia anti-retroviral c/ saquinavir como inibidor da protease isoladamente, deve-se optar por Fortovase (Saquinavir) ao invés (Mesilato de saquinavir) devido à maior biodisponibilidade de Fortovase (Saquinavir). Para pacientes em uso (Mesilato de saquinavir) como inibidor da protease isolado e c/ carga viral abaixo do limite de quantificação deve-se considerar uma mudança para Fortovase (Saquinavir).
Para pacientes tratados c/ Invirase (Mesilato de saquinavir) sem uma resposta adequada ou em falha do tratamento, não é aconselhável uma mudança para Fortovase (Saquinavir) e outros tratamentos devem ser considerados (vide Farmacocinética).
Dose recomendada
Adultos e crianças acima de 16 anos: A dose recomendada para terapia combinada c/ análogos nucleosídeos é de 600 mg, três vezes ao dia, até duas horas após uma refeição. Para a dose recomendada e possíveis eventos adversos de outros anti-retrovirais usados em terapia combinada, favor ler as informações para prescrição desses outros agentes anti-retrovirais.
Podem ser necessárias alterações na dose (Mesilato de saquinavir) quando administrado c/ outros inibidores da protease do HIV (vide Interações medicamentosas). Como para todos os anti-retrovirais, a aderência ao regime prescrito é fundamental.
Ajuste de dose
Invirase (Mesilato de saquinavir)em terapia combinada
No caso de toxicidades sérias atribuídas ao uso (Mesilato de saquinavir), o tratamento c/ Invirase (Mesilato de saquinavir) deve ser interrompido. O uso (Mesilato de saquinavir) não é recomendado em dose inferior a 600 mg, três vezes ao dia. Em regimes envolvendo a combinação c/ outros anti-retrovirais (por ex. ritonavir) podem ser necessárias alterações na dose dos inibidores da protease pois os níveis plasmáticos podem aumentar (vide Interações medicamentosas).
Pacientes c/ disfunção hepática e/ou renal
Não é necessário ajuste de dose para pacientes c/ disfunção hepática e/ou renal de intensidade leve a moderada. Deve-se ter precaução em pacientes c/ disfunção hepática e/ou renal severa (vide Precauções e advertências).
Apres.:Superdosagem
Um paciente excedeu a dose diária recomendada (mesilato de saquinavir) ao ingerir 8000 mg de uma vez. O paciente foi tratado com indução do vômito em 2 horas após a ingestão da droga. O paciente não apresentou seqüelas.
Além disso, foram recebidos dois casos de superdosagem de Fortovase (saquinavir) [o primeiro caso com ingestão de quantidade desconhecida, o segundo relata ingestão de 3,6 a 4,0 g de Fortovase (saquinavir) de uma vez]. Não foram relatados nenhum evento adverso nesses dois casos.Informações
A protease do HIV é responsável pela clivagem de sítios específicos nas proteínas precursoras virais em células infectadas, como parte essencial na geração de partículas virais infectantes. Essas proteínas precursoras virais possuem um tipo de sítio de clivagem que é reconhecido apenas pelo HIV e proteínas virais intimamente relacionadas. O saquinavir foi concebido como na forma de peptídeo que mimetiza a estrutura desses sítios de clivagem. Como resultado, o saquinavir encaixa-se intimamente aos sítios ativos da protease do HIV-1 e HIV-2 c/ ação, in vitro, como um inibidor seletivo e reversível c/ uma afinidade por proteases humanas aproximadamente 50.000 vezes menor.
Atividade antiviral in vitro:Ao contrário dos análogos nucleosídeos (zidovudina, etc.), o saquinavir age diretamente em seu alvo enzimático sem a necessidade de ativação metabólica. Isso extende seu potencial de eficácia às células em repouso. Saquinavir é ativo em concentrações nanomolares em linhagens linfoblásticas e monocíticas e em culturas primárias de linfócitos e monócitos infectados c/ linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV-1. Experimentos em cultura de células mostraram que o saquinavir produz um efeito antiviral adicional a sinérgico contra o HIV-1 quando associado em terapia dupla ou tripla c/ vários inibidores da transcriptase reversa (incluindo-se a zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina) sem aumento na toxicidade.foblásticas e monocíticas e em culturas primárias de linfócitos e monócitos infectados c/ linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV-1. Experimentos em cultura de células mostraram que o saquinavir produz um efeito antiviral adicional a sinérgico contra o HIV-1 quando associado em terapia dupla ou tripla c/ vários inibidores da transcriptase reversa (incluindo-se a zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina) sem aumento na toxicidade.
