As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
JanssenApresentação
Comprimidos revestidos de liberação prolongada de 3, 6 e 9 mg em embalagens
com 7 e 28 comprimidos.Indicações
Invega é indicado para o tratamento da esquizofrenia, incluindo tratamento agudo e prevenção de recorrência.Contra-indicações
Invega é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à paliperidona ou a qualquer componente da formulação. Invega é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à risperidona, uma vez que a paliperidona corresponde a um metabólito ativo da risperidona.Advertências
Síndrome neuroléptica maligna
A ocorrência de síndrome neuroléptica maligna caracterizada
por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica,
alteração da consciência e níveis elevados de creatina fosfoquinase
têm sido relatada com fármacos antipsicóticos,
incluindo a paliperidona. Sinais clínicos adicionais podem incluir
mioglobinúria (rabdomiólise) e insufi ciência renal aguda.
Se o paciente desenvolver sinais ou sintomas indicativos de
síndrome neuroléptica maligna, todos os antipsicóticos, incluindo
Invega, devem ser descontinuados.
Discinesia tardia
Fármacos com propriedades antagonistas de receptor dopaminérgico
têm sido associados à indução de discinesia tardia
caracterizada por movimentos involuntários, rítmicos, predominantemente
da língua e/ou da face. Se surgirem sinais ou
sintomas de discinesia tardia, a descontinuação de todos os fármacos antipsicóticos, incluindo Invega, deve ser considerada.
Intervalo QT
Assim como outros antipsicóticos, deve-se ter cautela quando
Invega™ é prescrito a pacientes com histórico de arritmias
cardíacas, em pacientes com síndrome congênita do prolongamento
do intervalo QT e em uso concomitante com medicamentos
que conhecidamente prolongam o intervalo QT.
Hiperglicemia
Casos raros de eventos adversos relacionados à glicose
foram relatados em estudos clínicos com Invega™ . Recomenda-
se o monitoramento clínico apropriado em pacientes
diabéticos e em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento
de diabetes mellitus.
Hipotensão ortostática
A paliperidona pode induzir hipotensão ortostática em alguns
pacientes em função de sua atividade de bloqueador alfa. Invega
™ deve ser usado com cautela em pacientes com história
de doença cardiovascular (como por exemplo, insufi ciência
cardíaca, infarto ou isquemia do miocárdio, anormalidades da condução), doença vascular cerebral ou condições que
predisponham o paciente à hipotensão (como por exemplo,
desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos
anti-hipertensivos).
Crises epilépticas
Da mesma forma que outros antipsicóticos, Invega™ deve
ser usado com cautela em pacientes com história de crises
epilépticas ou outras condições que reduzem potencialmente
o limiar convulsivo.
Potencial para obstrução gastrintestinal
Uma vez que o comprimido™ não se deforma e não
altera sua forma no trato gastrintestinal, Invega™ não deve
ser administrado a pacientes com estreitamento gastrintestinal
grave preexistente (patológico ou iatrogênico) ou em pacientes
com disfagia ou difi culdade signifi cante para deglutir comprimidos.
Tem havido relatos raros de sintomas de obstrução em
pacientes com história de estreitamento associado à ingestão
de fármacos em formulações não deformáveis de liberação
controlada. Devido ao desenho da forma farmacêutica de liberação prolongada, Invega™ só deve ser usado em pacientes
capazes de deglutir o comprimido inteiro.
Pacientes idosos com demência
Invega™ não foi estudado nessa população de pacientes,
desta forma o medicamento não é recomendado para pacientes
idosos com demência.
Mortalidade geral
Em uma meta-análise de 17 estudos clínicos controlados,
pacientes idosos com demência tratados com outros fármacos
antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, aripiprazol,
olanzapina e quetiapina, tiveram um risco aumentado de
mortalidade em comparação ao placebo.
Eventos adversos vascular cerebral
Em estudos clínicos controlados com placebo em pacientes
idosos com demência, tratados com fármacos antipsicóticos
atípicos, incluindo a risperidona, aripiprazol e olanzapina, houve
uma incidência maior de eventos adversos vascular cerebral
(acidente vascular cerebral e episódios de isquemia transitória),
incluindo casos fatais, em comparação ao placebo.
Doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy
O médico deve pesar os riscos em relação aos benefícios ao
prescrever antipsicóticos, incluindo Invega™, para pacientes
com doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy,
uma vez que ambos os grupos podem estar sob risco aumentado
de desenvolver síndrome neuroléptica maligna, assim
como de ter uma sensibilidade aumentada a medicamentos
antipsicóticos. A manifestação dessa sensibilidade aumentada
pode incluir confusão, embotamento, instabilidade postural
com quedas frequentes, além dos sintomas extrapiramidais.
Priapismo
Tem sido relatado que fármacos com efeitos de bloqueio alfaadrenérgico
induzem o priapismo. Embora nenhum caso de
priapismo tenha sido relatado nos estudos clínicos com Invega
™, a paliperidona compartilha essa atividade farmacológica
e, portanto, pode estar associada a esse risco.
Controle da temperatura corporal
A interrupção da capacidade do organismo de reduzir a
temperatura corporal foi atribuída a agentes antipsicóticos.
Recomenda-se cuidado apropriado ao prescrever Invega™ para pacientes que irão se expor a condições que possam
contribuir para o aumento da temperatura corporal, como por
exemplo exercício extenuante, exposição ao calor extremo,
uso de medicação concomitante com atividade anticolinérgica,
ou sujeito a desidratação.
Efeito antiemético
Um efeito antiemético foi observado em estudos pré-clínicos
com a paliperidona. Esse efeito, se ocorrer em seres humanos,
pode mascarar os sinais e sintomas de dose excessiva
com certos fármacos ou de condições tais como obstrução
intestinal, síndrome de Reye e tumor cerebral.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar
máquinas
Invega™ pode interferir com as atividades que requerem
alerta mental e pode ocasionar efeitos visuais (veja o item
“Reações Adversas”).
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos
ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção
podem estar prejudicadas.Uso na gravidez
A segurança da paliperidona para uso em mulheres grávidas não foi estabelecida. Nenhum efeito teratogênico foi observado em estudo com animais. Animais de laboratório tratados
com dose alta de paliperidona mostraram um pequeno aumento da mortalidade fetal. Essa dose alta foi tóxica para as mães. A ninhada não foi afetada em exposições 20 a 40 vezes maiores que a exposição máxima em seres humanos.
Invega só deve ser usado durante a gestação se os benefícios superarem os riscos. O efeito sobre o parto em seres humanos é desconhecido.
O uso de agentes antipsicóticos durante o último trimestre
de gravidez foi associado à sintomas extrapiramidais reversíveis
em recém-nascidos.
Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em
seres humanos com a risperidona, a paliperidona foi excretada
no leite. Portanto, as mulheres não devem amamentar
durante o tratamento com Invega™. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.Interações medicamentosas
Recomenda-se cautela ao prescrever Invega com medicamentos
conhecidos por prolongar o intervalo QT.
Potencial afetar outros fármacos
Não é esperado que a paliperidona cause interações farmacocinéticas
clinicamente importantes com fármacos que são
metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450. Estudos
in vitro em microssomas hepáticos humanos mostraram que
a paliperidona não inibe de forma substancial o metabolismo
de fármacos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo
P-450, incluindo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. Portanto, não se espera que
a paliperidona iniba, de forma clinicamente relevante, a depuração
de fármacos que são metabolizados por essas vias
metabólicas. Não é esperado, também, que a paliperidona
tenha propriedades indutoras de enzimas.
Em altas concentrações, a paliperidona é um fraco inibidor da
glicoproteína-P (P-gp). Não há dados in vivo disponíveis e a
relevância clínica é desconhecida.
Devido aos efeitos primários da paliperidona sobre o sistema
nervoso central, Invega™ deve ser usado com cautela em
combinação com outros fármacos de ação central e álcool. A
paliperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e outros
agonistas dopaminérgicos.
Devido ao seu potencial para induzir hipotensão ortostática,
pode ser observado um efeito aditivo quando Invega™ é
administrado com outros agentes terapêuticos que possuem
esse potencial.
Potencial para outros fármacos afetarem Invega™
A paliperidona não é um substrato da CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5. Isso sugere que não é provável
a ocorrência de interação com inibidores ou indutores
dessas isoenzimas. Embora estudos in vitro indiquem que a
CYP2D6 e a CYP3A4 podem estar minimamente envolvidas
no metabolismo da paliperidona, não há indicações in vitro
nem in vivo de que essas isoenzimas tenham um papel signifi cante no metabolismo da paliperidona. Estudos in vitro
demonstraram que a paliperidona é um substrato da glicoproteína
P.
A paliperidona é metabolizada com extensão limitada pela
CYP2D6 (veja Propriedades Farmacocinéticas: metabolismo
e eliminação). Não foram observados efeitos clinicamente
relevantes sobre a farmacocinética da paliperidona, em um
estudo de interação em indivíduos saudáveis no qual Invega
™ foi administrado concomitantemente com paroxetina,
um potente inibidor da CYP2D6.
A co-adminstração™ uma vez ao dia com carbamazepina
200 mg duas vezes ao dia causou uma diminuição
de aproximadamente 37% no estado de equilíbrio médio da
Cmáx e AUC da paliperidona. Esta diminuição é causada por
um grau substancial, por um aumento de 35% na depuração
renal da paliperidona provavelmente como um resultado da
indução da glicoproteína P renal pela carbamazepina. Uma
menor diminuição na quantidade de droga excretada inalterada
na urina sugere que há um pequeno efeito sobre o
metabolismo da CYP ou biodisponibilidade da paliperidona nifi cante no metabolismo da paliperidona. Estudos in vitro
demonstraram que a paliperidona é um substrato da glicoproteína P.
A paliperidona é metabolizada com extensão limitada pela CYP2D6 (veja Propriedades Farmacocinéticas: metabolismo e eliminação). Não foram observados efeitos clinicamente
relevantes sobre a farmacocinética da paliperidona, em um estudo de interação em indivíduos saudáveis no qual Invega ™ foi administrado concomitantemente com paroxetina, um potente inibidor da CYP2D6.
A co-adminstração™ uma vez ao dia com carbamazepina 200 mg duas vezes ao dia causou uma diminuição de aproximadamente 37% no estado de equilíbrio médio da Cmáx e AUC da paliperidona. Esta diminuição é causada por um grau substancial, por um aumento de 35% na depuração
renal da paliperidona provavelmente como um resultado da indução da glicoproteína P renal pela carbamazepina. Uma menor diminuição na quantidade de droga excretada inalterada na urina sugere que há um pequeno efeito sobre o metabolismo da CYP ou biodisponibilidade da paliperidona.Reações adversas / Efeitos colaterais
Dados de estudos clínicos
A segurança foi avaliada em 1205 pacientes com esquizofrenia que participaram em 3 estudos clínicos de dose fixa, duplo-cegos, controlados com placebo, de 6 semanas de duração. A informação apresentada a seguir para os pacientes tratados com Invega é baseada nos dados
agrupados de pacientes que receberam Invega na dose diária recomendada de 3, 6, 9 ou 12 mg. Os termos para sistemas corporais e evento adverso/reação adversa são baseados no dicionário MedDRA.
Dados de estudos clínicos: Eventos adversos em estudos de curta-duração, com dose-fi xa, controlados com placebo.
A Tabela 1 mostra todos os eventos adversos emergentes durante o tratamento, independente da causalidade, com incidência =1% dos pacientes tratados com Invega nesses estudos, e para os quais a incidência nos pacientes tratados com Invega foi maior que nos pacientes tratados com placebo.
Tabela 1: Eventos adversos emergentes do tratamento, independente da causalidade, relatados por >= 1% dos pacientes com esquizofrenia em qualquer grupo Invega e que ocorreram em incidência maior que no grupo placebo nos 3 estudos clínicos de dose fi xa, duplo-cegos, controlados com placebo, de 6 semanas de duração.
Sistema corporal ou classe de órgão Placebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
(N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Transtornos cardíacos
Bloqueio atrioventricular de 1.º grau 5 (1,4) 2 (1,6) 0 6 (2,4) 2 (0,8)
Bradicardia 3 (0,8) 0 3 (1,3) 3 (1,2) 4 (1,7)
Bloqueio de ramo 6 (1,7) 4 (3,1) 3 (1,3) 7 (2,8) 1 (0,4)
Palpitações 0 2 (1,6) 2 (0,9) 0 3 (1,2)
Arritmia sinusal 0 3 (2,4) 2 (0,9) 2 (0,8) 1 (0,4)
Taquicardia sinusal 15 (4,2) 11 (8,7) 9 (3,8) 10 (4,1) 17 (7,0)
Taquicardia 10 (2,8) 3 (2,4) 17 (7,2) 18 (7,3) 18 (7,4)
Sistema corporal ou classe de órgão Placebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
(N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Transtornos oculares
Olho seco 0 2 (1,6) 0 1 (0,4) 1 (0,4)
Rotação ocular 0 0 0 5 (2,0) 0
Visão borrada 4 (1,1) 1 (0,8) 1 (0,4) 0 5 (2,1)
Transtornos gastrintestinais
Dor abdominal 3 (0,8) 0 4 (1,7) 2 (0,8) 2 (0,8)
Dor abdominal alta 2 (0,6) 1 (0,8) 6 (2,6) 5 (2,0) 4 (1,7)
Diarréia 8 (2,3) 1 (0,8) 2 (0,9) 3 (1,2) 6 (2,5)
Transtornos gastrintestinais
Boca seca 2 (0,6) 3 (2,4) 8 (3,4) 2 (0,8) 7 (2,9)
Dispepsia 14 (3,9) 3 (2,4) 6 (2,6) 5 (2,0) 12 (5,0)
Náusea 19 (5,4) 8 (6,3) 9 (3,8) 10 (4,1) 10 (4,1)
Hipersecreção salivar 1 (0,3) 0 1 (0,4) 3 (1,2) 10 (4,1)
Desconforto estomacal 1 (0,3) 2 (1,6) 3 (1,3) 1 (0,4) 2 (0,8)
Dor de dente 4 (1,1) 2 (1,6) 5 (2,1) 6 (2,4) 5 (2,1)
Vômito 17 (4,8) 2 (1,6) 6 (2,6) 9 (3,7) 12 (5,0)
Transtornos gerais
Astenia 3 (0,8) 2 (1,6) 1 (0,4) 5 (2,0) 5 (2,1)
Fadiga 5 (1,4) 2 (1,6) 2 (0,9) 4 (1,6) 5 (2,1)
Pirexia 4 (1,1) 1 (0,8) 1 (0,4) 5 (2,0) 4 (1,7)
Infecções e inflamações
Bronquite 1 (0,3) 0 3 (1,3) 1 (0,4) 2 (0,8)
Nasofaringite 10 (2,8) 4 (3,1) 5 (2,1) 4 (1,6) 6 (2,5)
Rinite 1 (0,3) 0 3 (1,3) 0 1 (0,4)
Infecções e inflamações
Infecção vias aéreas superiores 2 (0,6) 1 (0,8) 2 (0,9) 3 (1,2) 2 (0,8)
Infecção viral 1 (0,3) 0 1 (0,4) 2 (0,8) 3 (1,2)
Ferimento, envenenamento e
complicações de procedimento
Queda 1 (0,3) 0 3 (1,3) 0 0
Exames
Aumento de alanina aminotransferase 4 (1,1) 1 (0,8) 4 (1,7) 2 (0,8) 2 (0,8)
Aumento de creatina fosfoquinase 5 (1,4) 1 (0,8) 4 (1,7) 0 1 (0,4)
Aumento da insulina no sangue 2 (0,6) 3 (2,4) 3 (1,3) 2 (0,8) 1 (0,4)
Aumento da pressão arterial 2 (0,6) 3 (2,4) 1 (0,4) 1 (0,4) 3 (1,2)
Aumento de triglicérides no sangue 1 (0,3) 2 (1,6) 1 (0,4) 0 0
ECG: intervalo QT corrigido prolongado* 9 (2,5) 4 (3,1) 9 (3,8) 7 (2,8) 12 (5,0)
ECG: onda T anormal 4 (1,1) 3 (2,4) 2 (0,9) 4 (1,6) 2 (0,8)
ECG: inversão da onda T 3 (0,8) 0 1 (0,4) 3 (1,2) 2 (0,8)
ECG anormal 0 0 0 4 (1,6) 2 (0,8)
Aumento da frequência cardíaca 2 (0,6) 4 (3,1) 2 (0,9) 1 (0,4) 3 (1,2)
Aumento do peptídeo-C da insulina 3 (0,8) 2 (1,6) 3 (1,3) 2 (0,8) 0
Redução do peso 3 (0,8) 2 (1,6) 0 0 0
Aumento do peso 5 (1,4) 1 (0,8) 0 4 (1,6) 4 (1,7)
Transtornos metabólicos e nutricionais
Redução do apetite 0 2 (1,6) 1 (0,4) 1 (0,4) 2 (0,8)
Aumento do apetite 1 (0,3) 2 (1,6) 0 3 (1,2) 3 (1,2)
Transtornos músculo-esqueléticos
e de tecido conjuntivo
Artralgia 3 (0,8) 0 4 (1,7) 2 (0,8) 0
Lombalgia 3 (0,8) 1 (0,8) 2 (0,9) 3 (1,2) 5 (2,1)
Rigidez muscular 0 1 (0,8) 0 3 (1,2) 1 (0,4)
Dor no pescoço 1 (0,3) 0 0 0 3 (1,2)
Dor em extremidade 4 (1,1) 0 2 (0,9) 0 5 (2,1)
Dor no ombro 0 1 (0,8) 3 (1,3) 2 (0,8) 2 (0,8)
Transtornos do sistema nervoso
Acatisia 14 (3,9) 5 (3,9) 7 (3,0) 20 (8,1) 23 (9,5)
Vertigem 14 (3,9) 7 (5,5) 11 (4,7) 11 (4,5) 12 (5,0)
Discinesia 3 (0,8) 0 1 (0,4) 1 (0,4) 4 (1,7)
Distonia 2 (0,6) 01 (0,8) 3 (1,3) 9 (3,7) 9 (3,7)
Transtorno extrapiramidal 8 (2,3) 6 (4,7) 5 (2,1) 17 (6,9) 18 (7,4)
Cefaléia 42 (11,8) 14 (11,0) 29 (12,3) 34 (13,8) 35 (14,5)
Hipertonia 4 (1,1) 3 (2,4) 3 (1,3) 10 (4,1) 8 (3,3)
Parkinsonismo 0 0 1 (0,4) 5 (2,0) 3 (1,2)
Sedação 13 (3,7) 1 (0,8) 12 (5,1) 8 (3,3) 15 (6,2)
Sonolência 12 (3,4) 6 (4,7) 8 (3,4) 17 (6,9) 11 (4,5)
Síncope 1 (0,3) 1 (0,8) 2 (0,9) 3 (1,2) 1 (0,4)
Tremor 12 (3,4) 4 (3,1) 6 (2,6) 11 (4,5) 8 (3,3)
Transtornos psiquiátricos
Agressividade 4 (1,1) 2 (1,6) 1 (0,4) 3 (1,2) 2 (0,8)
Ansiedade 29 (8,2) 12 (9,4) 16 (6,8) 14 (5,7) 11 (4,5)
Depressão 1 (0,3) 0 3 (1,3) 1 (0,4) 1 (0,4)
Pesadelos 0 0 1 (0,4) 3 (1,2) 1 (0,4)
Ideação suicida 4 (1,1) 2 (1,6) 2 (0,9) 1 (0,4) 1 (0,4)
Transtornos respiratório, torácico
e mediastínico
Tosse 4 (1,1) 4 (3,1) 4 (1,7) 7 (2,8) 4 (1,7)
Congestão nasal 3 (0,8) 1 (0,8) 3 (1,3) 2 (0,8) 2 (0,8)
Transtornos de pele e de tecido subcutâneo
Prurido 4 (1,1) 0 3 (1,3) 2 (0,8) 0
Transtornos vasculares
Hipotensão 1 (0,3) 2 (1,6) 1 (0,4) 2 (0,8) 2 (0,8)
Hipotensão ostostática 3 (0,8) 3 (2,4) 3 (1,3) 6 (2,4) 9 (3,7)
* Quando foi aplicado um fator de correção apropriado, QTc linear derivado, não houve
casos de prolongamento de QTc.
Dados de estudos clínicos: reações adversas ao fármaco em estudos
de curta-duração, com dose-fi xa, controlados com placebo.
As reações adversas mais frequentes, relatadas por = 2% dos pacientes tratados
com Invega incluíram: cefaléia (13,2%), taquicardia (6,6%), acatisia
(6,5%), taquicardia sinusal (5,5%), transtorno extrapiramidal (5,4%), sonolência
(4,9%), vertigem (4,8%), sedação (4,2%), tremor (3,4%), hipertonia
(2,8%), distonia (2,6%), hipotensão ortostática (2,5%) e boca seca (2,4%).
As reações adversas que parecem estar relacionadas à dose foram: aumento
do peso, cefaléia, hipersecreção salivar, vômito, discinesia, acatisia,
distonia, transtorno extrapiramidal, hipertonia e Parkinsonismo.
As reações adversas descritas a seguir foram relatadas pelos pacientes
com esquizofrenia, tratados com Invega (n=850) nos 3 estudos clínicos
de dose fi xa, duplo-cegos, controlados por placebo, de 6 semanas de duração.
Os seguintes termos e frequências foram aplicados: muito comum
(=10%), comum (frequente) (=1% a <10%), incomum (infrequente) (=0,1%
a <1%), raro (=0,01% a <0,1%) e muito raro (<0,01%). A maioria dos eventos
adversos foram de gravidade leve a moderada.
Avaliações: comum: aumento de peso; incomum: eletrocardiograma
anormal.
Transtornos cardíacos: comum: taquicardia sinusal, taquicardia atrioventricular,
bloqueio de primeiro grau, bloqueio de ramo, bradicardia; incomum:
palpitações, arritmia sinusal.
Transtornos oculares: incomum: rotação ocular.
Transtornos gastrintestinais: comum: dor abdominal alta, boca seca, hipersecreção
salivar, vômito.
Transtornos gerais: comum: astenia, fadiga; incomum: edema.
Transtornos do sistema imunológico: incomum: reação anafi lática.
Transtornos metabólicos e nutricionais: incomum: aumento do apetite
Transtornos de músculo-esquelético e de tecido conjuntivo: incomum:
rigidez muscular.
Transtornos do sistema nervoso: muito comum: cefaléia; comum: acatisia,
vertigem, distonia, transtorno extrapiramidal, hipertonia, Parkinsonismo,
sedação, sonolência, tremor; incomum: vertigem postural, discinesia,
convulsão do tipo grande mal, síncope.
Transtorno psiquiátrico: incomum: pesadelo.
Transtorno do sistema reprodutor e de mamas: incomum: amenorréia,
secreção mamária, disfunção erétil, galactorréia, ginecomastia, menstruação
irregular.
Transtornos vasculares: comum: hipotensão ortostática; incomum: hipotensão,
isquemia.
Pacientes idosos
A segurança foi avaliada em 81 pacientes idosos com esquizofrenia
(idade =65 anos) que receberam doses fl exíveis (n=76) ou fi xas
(n=5) na faixa de 3 a 12 mg uma vez ao dia por até 6 semanas durante os estudos duplo-cegos, controlados com placebo. Embora esse
conjunto de dados não permita uma comparação direta sistemática entre
pacientes idosos e não idosos, o perfi l de segurança foi similar nas duas
populações. No entanto, com base nesses dados limitados e consistente
com a prática clínica geral, não é possível excluir uma maior sensibilidade
de indivíduos mais idosos a reações adversas.
Eventos de interesse particular para a classe
Sintomas extrapiramidais: os dados agrupados dos 3 estudos clínicos de
dose fi xa, controlados com placebo, de 6 semanas de duração não revelaram
diferenças nos eventos extrapiramidais que surgiram com o tratamento,
comparando-se o placebo (11%) e Invega 3 e 6 mg (13% e 10%,
respectivamente). Sintomas extrapiramidais relacionados à dose foram
observados nas duas dosagens maiores (25% e 26% para
as doses de 9 e 12 mg, respectivamente). Os sintomas extrapiramidais
incluíram uma análise agrupada dos seguintes termos: discinesia, distonia,
hipercinesia, Parkinsonismo e tremor.
Ganho de peso: nos dados agrupados dos 3 estudos clínicos de dose fi xa,
controlados com placebo, de 6 semanas de duração, as proporções de
pacientes que atingiram o critério de ganho de peso =7% do peso corporal
foram comparadas e revelaram uma incidência similar de ganho de peso
para Invega 3 mg (7%) e 6 mg (6%) em comparação ao placebo (5%) e
uma maior incidência de ganho de peso para 9 mg (9%) e 12 mg (9%).
Exames laboratoriais: Prolactina sérica: com base nos dados agrupados
dos 3 estudos clínicos de dose fi xa, controlados com placebo, de 6 semanas
de duração, foram observados aumentos medianos na prolactina
sérica em pacientes de ambos os sexos que receberam Invega. Os
aumentos médios máximos da concentração de prolactina sérica foram
observados, em geral, no 15º dia do tratamento, mas permaneceram acima
dos níveis da linha de base ao fi nal do estudo.
Estudos Clínicos: reações adversas à droga em estudo de longa-duração,
controlado por placebo: a segurança foi também avaliada em
estudo de longa-duração, delineado para avaliar manutenção do efeito de
Invega em adultos com esquizofrenia. Em geral, os tipos, freqüências e
gravidades das reações adversas à droga, relatados durante a fase inicial,
aberta, de 14 semanas deste estudo, foram comparáveis à aqueles relatados
no estudo de curto prazo, por 06 semanas, com dose-fi xa, controlado
por placebo. As reações adversas à droga relatadas durante a fase de
longo prazo, duplo-cega deste estudo foram similares em tipo e gravidade
às observadas na fase aberta, inicial, com duração de 14 semanas; entretanto,
em geral ocorreram em freqüências menores.
Informações de segurança relacionados à risperidona: a paliperidona corresponde
a um metabólito ativo da risperidona. O perfi l de liberação da
droga e as propriedades farmacocinéticas são consideralvemente
diferentes das observadas com formulações de liberação imediata, para admnistração via oral, contendo risperidona. As informações de segurança
relatadas com risperidona em estudos clínicos e em experiência
pós-comercialização que não foram relatadas com Invega podem ser
encontradas na bula de medicamentos contendo risperidona.Posologia
Adultos (idade acima de 18 anos)
A dose recomendada é de 6 mg uma vez ao dia, por via oral,
administrado pela manhã com ou sem alimentos. Não é necessário titular
a dose inicial. Alguns pacientes podem se benefi ciar de doses mais altas
ou mais baixas dentro da faixa recomendada de 3 a 12 mg uma vez ao dia.
Se indicados, os ajustes da dose podem ser feitos após reavaliação clínica.
Quando aumentos de dose são indicados, recomenda-se aumentos de 3
mg/dia e devem geralmente ocorrer em intervalos maiores do que 5 dias.
Pacientes com insufi ciência hepática
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insufi ciência hepática
leve à moderada. Invega não foi estudado em pacientes com insufi ciência
hepática grave.
Pacientes com insufi ciência renal
Para pacientes com insufi ciência renal leve (depuração da creatinina =50 a
< 80 mL/min), a dose inicial recomendada é 3 mg uma vez ao dia. A dose
pode ser aumentada para 6 mg uma vez ao dia baseados na tolerabilidade
e resposta clínica.
Para pacientes com insufi ciência renal moderada a grave (depuração da
creatinina =10 a < 50 mL/min), a dose recomendada é 3 mg uma vez ao
dia. Como Invega não foi estudado em pacientes com depuração de
creatinina < 10 mL/min , não se recomenda o uso nestes pacientes.
Pacientes idosos
As recomendações posológicas para pacientes idosos com função renal
normal (= 80 mL/min) são as mesmas que as para adultos com função renal
normal. No entanto, como os pacientes idosos podem ter função renal
diminuída, pode ser necessário ajustar a dose de acordo com o estado da
função renal.
Crianças
A segurança e a efi cácia não foram avaliadas em pacientes
com idade inferior a 18 anos.
Outras populações especiais
Não há recomendação para ajuste da dose em função do
sexo, raça ou tabagismo.Superdosagem
Sintomas
Em geral, os sinais e sintomas esperados são aqueles resultantes de uma
exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos da paliperidona, isto
é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão, prolongamento QT e
sintomas extrapiramidais. No caso de superdose aguda, a possibilidade
de envolvimento de vários fármacos deve ser considerada.
Tratamento
Ao avaliar a necessidade de tratamento e a recuperação deve-se considerar
a natureza da liberação prolongada do medicamento. Não há antídoto
específi co para a paliperidona. Medidas gerais de suporte devem
ser adotadas. Estabelecer e manter as vias aéreas e garantir oxigenação
e ventilação adequadas. O monitoramento cardiovascular deve ser iniciado
imediatamente e deve incluir monitoramento eletrocardiográfico contínuo para possíveis arritmias. Hipotensão e colapso circulatório devem
ser tratados com medidas apropriadas tais como líquidos intravenosos e/
ou agentes simpatomiméticos. A lavagem gástrica (após intubação se o
paciente estiver inconsciente) e a administração de carvão ativado junto
com um laxativo devem ser consideradas. Na presença de sintomas extrapiramidais
graves, agentes anticolinérgicos devem ser administrados.
Uma supervisão cuidadosa e o monitoramento devem continuar até a recuperação do paciente.Informações
Mecanismo de ação
A paliperidona é um antagonista de ação central de receptores D2 da dopamina, com atividade antagonista serotonérgica 5-HT2A predominante. A paliperidona também é ativa como um antagonista em receptores adrenérgicos a1 e a2 e histaminérgicos H1. A paliperidona não tem afinidade para
receptores colinérgicos muscarínicos ou adrenérgicos ß1 e ß2. A atividade farmacológica dos enantiômeros (+) e (-) da paliperidona é similar, tanto qualitativamente como quantitativamente.
O mecanismo de ação da paliperidona, como outros fármacos eficazes em esquizofrenia, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a atividade terapêutica do fármaco em esquizofrenia é mediada através da combinação de antagonismo em receptores tipo 2 (5HT2A) de serotonina e tipo
2 (D2) de dopamina. O antagonismo em outros receptores além do D2 e 5HT2A pode explicar alguns dos outros efeitos da paliperidona.
Polisonografia
Medicamentos com ação central através de seu mecanismo de ação, perfil de liberação e/ou tempo da administração da dose podem afetar o sono.
Para avaliar o impacto da dose matinal sobre a arquitetura e a continuidade do sono, foi conduzido um estudo controlado com placebo em 36 pacientes com esquizofrenia onde 9 mg ou placebo foram administrados uma vez ao dia por 14 dias. As seguintes observações
foram feitas (dados médios em comparação ao placebo): redução de 41,0
(EP 18,70) minutos na latência para sono persistente, diminuição de 35,2
(EP 14,99) minutos na latência para início do sono, redução de 7,0 (EP 3,88)
eventos no número de vezes de despertar após o início do sono, aumento
do tempo total de sono em 52,8 (SE 24,01) minutos, aumento do período
de sono em 41,7 (SE 18,75) minutos e aumento do índice de efi ciência do
sono em 11,0% (SE 5,00). Houve também uma redução estatisticamente
signifi cante (em relação ao placebo) no estágio 1 do sono de 11,9 (SE 4,44) minutos e aumento no estágio 2 do sono de 50,7 (SE 17,67) minutos. Não
foi observado efeito clinicamente relevante sobre o sono REM.
Eletrofi siologia
Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados em dois
estudos de fase I, randomizados, , duplo-cegos e multicêntricos, em adultos
com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo e em 3 estudos de efi -
cácia, de dose fi xa, controlados com placebo e com controle ativo de 6
semanas de duração em adultos com esquizofrenia.
No primeiro estudo de fase I (n=141), pacientes foram randomizados para
receber igualmente 7 dias de paliperidona oral de liberação imediata uma
vez ao dia (com titulação de 4 a 8 mg) ou uma dose única de moxifl oxacino
(400mg). A dose de 8 mg uma vez ao dia de paliperidona oral de liberação
imediata (n=44) atingiu uma concentração plasmática média no estado de
equilíbrio mais de 2 vezes maior que a exposição observada com dose
máxima recomendada de 12 mg™ (Cmax ss= 113 e 45 ng/mL,
respectivamente). No modelo de correção linear-derived QT correction
(QTcLD), houve um aumento médio de 5,5 mseg (90% IC: 3,66; 7,25) no
grupo de tratamento com Invega™ (n=44).
No segundo estudo de fase I (n=109), os pacientes foram randomizados
para receber igualmente placebo, ou a dose máxima recomendada
™ (12 mg uma vez ao dia), subsequentemente titulado a uma dose
acima da faixa recomendada (18 mg uma vez ao dia), ou um controle ativoda mesma classe farmacológica de medicamento (400 mg de quetiapina
2 vezes ao dia). A comparação primária neste estudo de não-inferioridade
de 10 dias foi entre Invega™ 12 mg e quetiapina. A média dos mínimos
quadrados da condição basal QTcLD a cada um dos tmáx individuais observados
foi estimada para ser 5,1 ms menor para Invega™ 12 mg (Cmáx média 34 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -9,2; -0,9), encontrando o critério de não-inferioridade pré-especifi cado de 10 ms. A alteração média da condição
basal em QTcLD para cada um dos tmáx individuais observados foi estimada para ser 2,3 ms menor para Invega™ 18 mg (Cmáx média 53 ng/ mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia( Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8; 2,3).
(continua na bula original). A média dos mínimos
quadrados da condição basal QTcLD a cada um dos tmáx individuais observados
foi estimada para ser 5,1 ms menor para Invega™ 12 mg (Cmáx média 34 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -9,2; -0,9), encontrando o critério de não-inferioridade pré-especifi cado de 10 ms. A alteração média da condição
basal em QTcLD para cada um dos tmáx individuais observados foi estimada para ser 2,3 ms menor para Invega™ 18 mg (Cmáx média 53 ng/ mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia( Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8; 2,3).
(continua na bula original)
