Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.



Imatinib

Apresentação

USO ADULTO Via Oral Comprimidos revestidos. Embalagens com 60 comprimidos revestidos de 100 mg ou 30 comprimidos revestidos de 400 mg. Cada comprimido revestido de 100 mg e 400 mg contém respectivamente 100 mg e 400 mge (como mesilato). Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra. Revestimento do comprimido: óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, polietilenoglicol, talco e hipromelose.

Indicações

Glivec é indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pecientes com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfainterferona. Glivec também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST) malignos, não-ressecáveis e, ou metastáticos. A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST. Não há estudos controlados que demonstrem aumento da sobrevida.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos.

Advertências

Glivec deve ser tomado com um copo grande de água e durante as refeições para minimizar o risco de distúrbios gastrintestinais. Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interações medicamentosas (vide Interações medicamentosas). Um paciente que estava tomando paracetamol / acetaminofeno regularmente para febre, foi a óbito por falência hepática. Apesar de atualmente se desconhecer a etiologia, recomenda-se especial cautela na utilização de paracetamol / acetaminofeno (vide Interações medicamentosas). Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se monitorização cuidadosa da contagem sangüínea periférica e das enzimas hepáticas (vide Posologia, Reações adversas, Farmacodinâmica e Farmacocinética). Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite) em aproximadamente 1 a 2% dos pacientes que tomaram Glivec. Portanto, recomenda-se monitorização regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca. No estudo clínico de GIST, foi relatada hemorragia gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas, dependendo da localização anatômica das lesões tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para os relatos de sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes (vide Reações Adversas). Exames laboratoriais Durante a terapia com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sangüíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com Glivec foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item Posologia, o tratamento com Glivec pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida. A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente nos pacientes que recebem Glivec. Como recomendado nos itens Posologia e Reações adversas não hematológicas, estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da dose de Glivec e/ou interrupção do tratamento. Não há excreção renal significativa de Glivec e de seus metabólitos. Sabe-se que a depuração da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética do Glivec. No entanto, uma vez que não foram conduzidos ensaios clínicos em pacientes com insuficiência renal, não há disponível uma recomendação específica relativa ao ajuste da dose.

Uso na gravidez

Glivec enquadra-se na categoria D de risco na gravidez. Não há dados suficientes sobre o usoe em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram, entretanto, uma toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto é desconhecido. Glivec não deve ser usado durante a gravidez a não ser que claramente necessário. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo efetivo durante o tratamento. Lactação Não se sabe se o Imatinibe é excretado no leite humano. Em animais, Imatinibe e/ou seus metabólitos foram extensivamente excretados no leite. Portanto, as mulheres que estiverem tomando Glivec não devem amamentar.

Interações medicamentosas

Medicamentos que podem alterar as concentrações plasmáticase. Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticase: As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentraçõese. Houve um aumento significativo na exposição ao Imatinibe (a Cmáx e a AUC médias do Imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar Glivec com inibidores da família do CYP3A4. Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticase: As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 poderiam aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticase. As medicações administradas concomitantemente que induzem o CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Glivec. O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Glivec, aumentou 3,8 vezes o clearance da dose oral de Glivec (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na Cmáx , AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina. Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática. Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec. O Imatinibe aumenta a Cmáx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo Imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar Glivec concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Glivec pode aumentar a concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4 (ex. triazolo-benzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc). O Imatinibe também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitorização do tempo de protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Glivec e por ocasião da alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado. In vitro, o Glivec inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. Portanto, a exposição sistêmica a substratos do CYP2D6 é potencialmente aumentada quando administrados concomitantemente com Glivec. Não foram realizados estudos clínicos específicos, no entanto recomenda-se cautela. In vitro, Glivec inibe a O-glicuronidação do paracetamol / acetaminofeno (valor Ki de 58,5 micromol/L em níveis terapêuticos) (vide Advertências e precauções).

Reações adversas / Efeitos colaterais

Os pacientes em estágios avançados de leucemia mielóide crônica (LMC) ou tumor estromal gastrintestinal (GIST) maligno podem apresentar numerosas condições clínicas concomitantes, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas relacionados com a doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações. Glivec foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em 2% dos pacientes recentemente diagnosticados, 4% dos pacientes em fase crônica tardia após falha da terapia com interferona, 4% dos pacientes em fase acelerada após falha da terapia com interferona e 5% dos pacientes em crise blástica após falha da terapia com interferona. No estudo de GIST, Glivec foi descontinuado devido a efeitos adversos relacionados à medicação em 4% dos pacientes. As reações adversas foram similares em LMC e GIST, com duas exceções. Houve menos mielossupressão em GIST, e hemorragia intra-tumoral somente foi observada na população de pacientes com GIST (vide Advertências e precauções). Os efeitos adversos relacionados ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas leves, vômitos, diarréia, mialgia, cãibras musculares e rash (erupção cutânea), os quais foram tratados facilmente. Os edemas superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos, outras medidas de suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de Glivec. Eventos adversos diversos tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e aumento rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser coletivamente descritos como retenção hídrica. Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção temporária do Glivec e/ou com diuréticos e/ou outras medidas de cuidados de suporte apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de vida, tendo em vista vários pacientes com crise blástica terem ido a óbito com uma história clínica complexa de efusão pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. As reações adversas (tabela 5) são classificadas por ordem de freqüência, o mais freqüente primeiro, usando a seguinte conveção: muito freqüentes (? 1/10), freqüentes (? 1/100, < 1/10), pouco freqüentes (? 1/1000, < 1/100), raras (? 1/10000, < 1/1000), muito raras (< 1/10000), incluindo relatos isolados. Em cada grupo de freqüência, as reações adversas são classificadas por ordem decrescente de gravidade. Tabela 5. Infecções e infestações Pouco freqüentes Sepse, pneumonia, herpes simplex, herpes zoster, infecção do trato respiratório superior, gastroenterite Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo Muito freqüentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia Freqüentes Neutropenia febril Pouco freqüentes Pancitopenia, depressão da medula óssea Distúrbios do metabolismo e da nutrição Freqüentes Anorexia Pouco freqüentes Desidratação, hiperuricemia, hipocalemia, aumento de apetite, diminuição do apetite, gota, hipofosfatemia Raras Hipercalemia, hiponatremia Distúrbios psiquiátricos Pouco freqüentes Depressão, ansiedade, diminuição da libido Raras Confusão mental Distúrbios do sistema nervoso Muito freqüentes Cefaléia Freqüentes Tontura, alterações no paladar, parestesia, insônia Pouco freqüentes Hemorragia cerebral, síncope, neuropatia periférica, hipoestesia, sonolência, enxaqueca, comprometimento da memória Raras Edema cerebral, aumento da pressão intracraniana, convulsões Distúrbios oculares Freqüentes Conjuntivite, hiperlacrimação, visão embaçada Pouco freqüentes Irritação ocular, hemorragia conjuntival, ressecamento ocular, edema orbital Raras Edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, hemorragia vítrea, glaucoma Distúrbios auditivos e labirínticos Pouco freqüentes Vertigem, zumbido Disfunções cardíacas Pouco freqüentes Insuficiência cardíaca, edema pulmonar, taquicardia Raras Efusão pericárdica, pericardite, tamponamento cardíaco Distúrbios vasculares Pouco freqüentes Hematoma, hipertensão, hipotensão, rubor, extremidades frias Raras Trombose / embolia Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos Freqüentes Dispnéia, epistaxe Pouco freqüentes Derrame pleural, tosse, dor faringo-laringeana Raras Fibrose pulmonar, pneumonite intersticial Distúrbios gastrintestinais Muito freqüentes Náusea, vômito, diarréia, dispepsia, dor abdominal Freqüentes Distensão abdominal, flatulência, constipação, refluxo gastroesofágico, ulceração oral Pouco freqüentes Hemorragia gastrintestinal, melena, ascite, úlcera gástrica, gastrite, eructação, boca seca Raras Colite, diverticulite, obstrução intestinal, hemorragia/necrose tumorais, perfuração gastrintestinal (1), pancreatite Distúrbios do fígado e da vesícula biliar Freqüentes Aumento das enzimas hepáticas Pouco freqüentes Icterícia, hepatite, hiperbilirrubinemia Raras Insuficiência hepática Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos Muito freqüentes Edema periorbitário, dermatite/eczema/erupção cutânea Freqüentes Edema facial, edema palpebral, prurido, eritema, pele seca, alopécia, sudorese noturna Pouco freqüentes Petéquias, sufusão, aumento da sudorese, urticária, onicoclase, reações de fotossensibilidade, púrpura, hipotricose, queilite, hiperpigmentação da pele, hipopigmentação da pele, psoríase, dermatite esfoliativa e erupções bolhosas Raras Angioedema, erupção cutânea vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet) Distúrbios músculo-esqueléticos, teciduais e ósseos Muito freqüentes Espasmos e cãibras musculares, dor músculo-esquelética, incluindo artralgia Freqüentes Edema articular Pouco freqüentes Dor ciática, rigidez articular e muscular Raras Necrose avascular, osteonecrose de quadril Distúrbios renais e do sistema urinário Pouco freqüentes Insuficiência renal, dor renal, polaciúria, hematúria Distúrbios do aparelho reprodutor e das mamas Pouco freqüentes Ginecomastia, aumento das mamas, edema escrotal, menorragia, dor no mamilo, disfunção sexual Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento Muito freqüentes Retenção hídrica e edema, fadiga Freqüentes Pirexia, fraqueza, calafrio Pouco freqüentes Mal estar, hemorragia Raras Anasarca, hemorragia tumoral / necrose tumoral Investigações Freqüentes Aumento de peso Pouco freqüentes Fosfatase alcalina sangüínea aumentada, creatinina sangüínea aumentada, perda de peso, creatina fosfoquinase sangüínea aumentada, lactato desidrogenase sangüínea aumentada (1) Alguns casos fatais de perfuração gastrintestinal foram relatados. Alterações nos testes laboratoriais Hematológicas Em pacientes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia foram um achado consistente em todos os estudos, sugerindo freqüência mais elevada com doses ? 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, as citopenias foram menos freqüentes que nos outros pacientes com LMC. A freqüência de neutropenias de grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 109/L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109/L) sendo entre 4 e 6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase acelerada (59 û 64% e 42 û 63% para neutropenia e trombocitopenia, respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica (15% de neutropenia e 8,5% de trombocitopenia). Em pacientes recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia de grau 4 (CAN < 0,5 x 109/L) e trombocitopenia(contagem de plaquetas < 10 x 109/L) em 3% e < 1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente tratados quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com Glivec, mas podem, em casos raros, levar a uma interrupção permanente do tratamento. Em pacientes com GIST, foi relatada anemia de graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos gastrintestinais ou intra-tumorais em pelo menos alguns destes pacientes. Neutropenia de grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuição da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas da terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis. Parâmetros bioquímicos A elevação grave das transaminases ou bilirrubina foi pouco comum (< 3% dos pacientes) em pacientes com LMC e foi geralmente controlada com uma redução ou interrupção da dose (a duração média destes episódios foi de aproximadamente uma semana). O tratamento foi interrompido permanentemente, devido a anormalidades laboratoriais hepáticas, em menos de 0,5% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado 6,8% de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica) de grau 3 ou 4 e 4,8% de elevações TGOS (transferase glutâmica oxaloacética sérica) de grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina foi abaixo de 3%. Houve casos de hepatite citolítica e colestática, bem como insuficiência hepática; com evolução fatal em alguns destes casos. Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.

Posologia

Posologia para LMC A dosagem recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com LMC em fase crônica, e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser primeira ou segunda linha de tratamento). O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado. Um aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com a doença em fase crônica, ou de 600 mg para um máximo de 800 mg ao dia em pacientes em fase acelerada ou em crise blástica, pode ser considerado na ausência de reações adversas graves à droga e de trombocitopenia ou neutropenia grave não-relacionadas à leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer tempo), falha em atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento, falha em atingir resposta citogenética após 12 meses de tratamento, ou perda da resposta hematológica e/ou citogenética previamente atingidas. Posologia para GIST A dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com GIST maligno não-operável e, ou metastático. Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, pode ser considerado na ausência de reações adversas à droga, se as avaliações tiverem demonstrado uma resposta insuficiente à terapia. O tratamento com Glivec em pacientes com GIST deverá continuar até que seja constatada progressão da doença. Ajustes de dose em decorrência de reações adversas em pacientes com LMC e em pacientes com GIST Reações adversas não hematológicas Caso se desenvolva uma reação adversa não hematológica grave com a utilização de Glivec, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação. Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x o limite superior normal (LSN) ou dos níveis de transaminases hepáticas > 5 x LSN, o tratamento com Glivec deve ser descontinuado até que os níveis de bilirrubina retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com Glivec poderá então continuar numa dose diária menor, reduzindo-se a dose de 400 mg para 300 mg ou a dose de 600 mg para 400 mg. Reações adversas hematológicas A redução da dose ou a interrupção do tratamento para neutropenia e trombocitopenia graves são recomendadas tal como indicado na tabela abaixo. Ajustes da dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia LMC em fase crônica e GIST (dose inicial 400 mg) CAN < 1,0 x 109/L e/ou plaquetas < 50 x 109/L 1. Suspender Glivec até CAN ? 1,5 x 109/L e as plaquetas ? 75 x 109/L. 2. Reiniciar o tratamento com Glivec na dose anterior (de antes da reação adversa grave). 3. Se houver recorrência de CAN < 1,0 x 109/L e/ou plaquetas < 50 x 109/L, repetir a etapa 1 e reiniciar Glivec em dose reduzida de 300 mg. LMC em fase acelerada e em crise blástica (dose inicial 600 mg) 1CAN < 0,5 x 109/L e/ou plaquetas < 10 x 109/L 1. Verificar se a citopenia está relacionada à leucemia (por mielograma ou por biópsia de medula óssea). 2. Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia, reduzir a dose de Glivec para 400 mg. 3. Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduzir para 300 mg. 4. Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda assim não estiver relacionada à leucemia, suspender Glivec até CAN ? 1 x 109/L e plaquetas ? 20 x 109/L, depois, reiniciar o tratamento com dose de 300 mg. CAN = contagem absoluta de neutrófilos 1ocorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento

Superdosagem

A experiência com doses superiores a 800 mg é limitada. Casos isolados de superdosagem com Glivec foram reportados. Em caso de superdosagem, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento de suporte apropriado. Um paciente com crise blástica mielóide tomou indevidamente 1200 mg durante 6 dias e apresentou um aumento da creatinina sérica grau 1, ascite e aumento dos níveis de transaminase hepática grau 2 e aumento da bilirrubina grau 3. O tratamento foi temporariamente interrompido e todas as anormalidades foram revertidas em uma semana. O tratamento foi reiniciado a uma dose de 400 mg sem recorrência destas alterações. Outro paciente desenvolveu cãibras musculares graves após tomar 1600 mg de Glivec por dia durante 6 dias. Após a interrupção do tratamento, ocorreu a resolução completa das cãibras musculares e posteriormente, o tratamento foi retomado. Outro paciente que recebeu uma prescrição de 400 mg ao dia, tomou 800 mg de Glivec no 1¦ dia e 1200 mg no 2¦ dia. O tratamento foi interrompido, sem que reações adversas tenham ocorrido e o tratamento foi retomado.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Classe terapêutica: inibidor da proteína tirosino-quinase (código ATC: LO1XX28). O Imatinibe é um inibidor potente da tirosino-quinase Bcr-Abl nos níveis in vitro, celular e in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como em células leucêmicas frescas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o Imatinibe induz a inibição seletiva de colônias Bcr-Abl positiva de pacientes com LMC. In vivo, o composto demonstra atividade anti-tumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais Bcr-Abl positivas. Adicionalmente, o Imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosino-quinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas pluripotentes (SCF), o c-Kit, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o Imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação do c-Kit. Farmacocinética A farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio. Absorção A biodisponibilidade absoluta média para o Imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do Imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção do Imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na Cmáx e prolongamento do tmáx em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de jejum. Distribuição Em concentraçõese clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina e à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas. Metabolismo O principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínicoN-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC (área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente 16% da AUC do Imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito N-desmetilado é similar àquela do composto original. Eliminação Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose orale marcado com 14C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O Imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos. Farmacocinética plasmática Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mge, após administração oral. Não houve alteração da cinética do Imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia. Farmacocinética em populações Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na depuração do Imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que a depuração média seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg a depuração irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinéticae. A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicação concomitante é pequeno e não justificam ajuste de dose. Insuficiência funcional orgânica O Imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos rins numa extensão significativa. Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao Imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática normal (vide Posologia, Advertências e precauções, Reações adversas, Farmacocinética, Farmacodinâmica). Dados de segurança pré-clínica O Imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do Imatinibe incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos linfóides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado e os rins. O Imatinibe foi embriotóxico e teratogênico em ratos. Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/Kg/diae demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/Kg/dia e de fêmeas que recebiam doses maiores que 30 mg/Kg/dia. Exames histológicos dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (em fêmeas) e papiloma de glândula prepucial como causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas adrenais e estômago não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/Kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas adrenais e estômago não-glandular e 15mg/Kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial. O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/Kg/dia, representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na ASC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na ASC) a 340 mg/m2. O adenoma/carcinoma, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas das glândulas paratireóides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não glandular foram observados a uma dose de 60mg/Kg/dia. A relevância desses achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de eventos adversos não fornece evidências de um aumento na incidência geral de malignidades em pacientes tratados com Imatinibe comparado com a incidência na população em geral. As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes incluiram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de insufuciência cardíaca em alguns animais.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos em LMC A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC. Não existem estudos clínicos controlados demonstrando benefício clínico, tais como melhora nos sintomas relacionados à doença ou aumento na sobrevida. Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfainterferona (IFN). Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada. Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais. Fase crônica, recentemente diagnosticada: este estudo de fase III comparou o tratamento com Glivec em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferon (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Major (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Glivec, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês. Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ? 60 anos. Cinqüenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise, a mediana de acompanhamento para todos os pacientes era 31 e 30 meses nos braços de Glivec e IFN, respectivamente. Oitenta por cento dos pacientes randomizados para Glivec ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Como conseqüência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 7% dos pacientes randomizados para IFN estão ainda recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (13,6%) foi a razão mais freqüente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais freqüente para a transferência para o braço de Glivec foi intolerância severa ao tratamento (25,1%). O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica, óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC o aumento de leucócitos apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1. As taxas de resposta hematológica completa, resposta citogenética Major e resposta citogenética completa bem como resposta molecular Major também foram significativamente mais altas no braço recebendo Glivec comparado ao braço recebendo IFN + Ara-C. A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 30 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec comparado ao braço de IFN (94,8% versus 89,6%, p = 0,0016) (Figura 1). A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 30 meses ?87,8% no braço de Glivec e 68,3% no braço controle (p < 0,001) (Figura 2). Foram relatados 33 e 46 óbitos nos braços de Glivec e IFN, com uma taxa de sobrevida aos 30 meses estimada de 94,6% e 91,6%, respectivamente (diferença estatisticamente não significativa). A probabilidade de permanecer livre de progressão aos 30 meses foi de 100% para os pacientes que obtiveram resposta citogenética completa com resposta molecular Major (? 3 reduções logarítmicas) aos 12 meses, comparadas à 93% para pacientes em resposta citogenética completa mas sem uma resposta molecular Major, e 82% para pacientes que não obtiveram resposta citogenética completa aos 12 meses (p < 0,001). Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Major aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram uma perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram uma resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu uma resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou uma resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparado com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas mais freqüentes incluiram hemorragias gastrintestinais, conjutivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas foram reportadas com freqüência menor ou igual. Tabela 1. Resposta no Estudo de LMC recentemente diagnosticada (continua na bula original)

Modo de usar

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) ou de pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST). A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. Para os pacientes com dificuldade para deglutir os comprimidos revestidos, os comprimidos podem ser dissolvidos em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários deverá ser colocado em um volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com auxílio de uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s). Depois de abrir o produto, manter os comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas Apesar de não terem sido recebidos relatos específicos, os pacientes devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura e visão borrada durante o tratamento com Glivec. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Uso pediátrico: a segurança e a eficácia do Glivec em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. E não há nenhuma experiência em crianças com idade inferior a 3 anos. Insuficiência hepática:Imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser reduzida se o paciente desenvolver toxicidade não aceitável (vide Advertências e precauções, Reações adversas, Farmacodinâmica e Farmacocinética). Insuficiência renal: Imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela via renal. Como o clearance (depuração) renal do Imatinibe é desprezível, não se espera uma diminuição no clearance (depuração) total corporal em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, recomenda-se cautela em casos de insuficiência renalgrave. Pacientes idosos: nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à idade foi observada em pacientes adultos, em estudos clínicos que incluíram mais de 20% de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes idosos.

Armazenagem

O produto deve ser conservado em temperaturas inferiores a 30º C. Manter os comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.

Dizeres legais

Registro M.S.: 1.0068.0174.007-4 Registro M.S.: 1.0068.0174.008-2 Farmacêutico(a) responsável: Marco A. J. Siqueira - CRF/SP-23873 Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça Importado, embalado e distribuído por: Novartis Biociências S.A. Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 Taboão da Serra SP CNPJ: 56.994.502/0098-62 Indústria Brasileira Venda sob prescrição médica. Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho. = Marca registrada de Novartis Pharma AG, Basiléia, Suíça SIC Serviço de Informações ao Cliente 0800 888 3003 sic.novartisnovartis.com

eira - CRF/SP-23873 Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça Importado, embalado e distribuído por: Novartis Biociências S.A. Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 Taboão da Serra SP CNPJ: 56.994.502/0098-62 Indústria Brasileira Venda sob prescrição médica. Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho. = Marca registrada de Novartis Pharma AG, Basiléia, Suíça SIC Serviço de Informações ao Cliente 0800 888 3003 sic.novartisnovartis.com