Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Abbott

Apresentação

Humira® (adalimumabe) solução injetável de:
- 40 mg em seringa com 0,8 mL de dose única pronta para uso: embalagem com 2 blísteres contendo, cada um, 1 seringa pronta para uso e 1 envelope com lenço umedecido em álcool.

VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 13 ANOS

COMPOSIÇÃO
Cada seringa contém:
adalimumabe.....................................................................40 mg
Excipientes* qsp ................................................................0,8 mL
* cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico diidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, citrato de sódio, ácido cítrico monoidratado, manitol, polissorbato, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Indicações

Este medicamento é destinado ao tratamento de:
Artrite Reumatoide
Humira® (adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide (AR) ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).
Humira® (adalimumabe) é destinado ao tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.
Humira® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARDs.

Artrite Psoriásica
Humira® (adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular simétrico da doença, e melhora da função física.
Humira® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a fármacos antirreumáticos modificadores do curso da doença (DMARDs).

Espondilite Anquilosante
Humira® (adalimumabe) é destinado ao tratamento da espondilite anquilosante (EA) ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.

Doença de Crohn
Humira® (adalimumabe) é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional. Humira® (adalimumabe) também é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.

Psoríase em placas
Humira® (adalimumabe) é destinado ao tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos com indicação de terapia sistêmica ou fototerapia e quando outras terapias sistêmicas forem menos apropriadas.

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular
Humira® (adalimumabe) é destinado para reduzir sinais e sintomas de moderados a graves da artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) ativa em pacientes acima de 13 anos de idade.
Humira® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato.
Humira® (adalimumabe) é uma das opções terapêuticas para o tratamento da AIJ após a utilização de pelo menos um DMARD.

Contra-indicações

Humira® (adalimumabe) é contraindicado para o uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto.

Advertências

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções: infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose , coccidioidomicose), virais, parasitária ou outras infecções oportunistas foram relatadas por pacientes que receberam agentes inibidores de TNF. Sepsis, raros casos de tuberculose, candidíase, listeriose, legionelose e pneumocistose, também foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, inclusive com Humira® (adalimumabe). Outras infecções graves como pneumonia, pielonefrite, artrite séptica e septicemia foram relatadas em estudos clínicos. Hospitalização ou resultados fatais foram reportados associados com as infecções. Muitas das infecções graves ocorreram em pacientes tratados concomitantemente com imunossupressores, que, além da própria doença subjacente, podem predispor a infecções.
O tratamento com Humira® (adalimumabe) não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas, até que as infecções estejam controladas. Em pacientes que foram expostos à tuberculose e pacientes que viajaram para áreas de alto risco de tuberculose ou de micoses endêmicas, como histoplasmose, coccidioidomicoses, ou blastomicoses, os riscos e benefícios do tratamento com Humira® (adalimumabe) devem ser considerados antes de iniciar a terapia (ver Outras Infecções Oportunistas).
Assim como com outros antagonistas do TNF, antes, durante e após o tratamento com Humira® (adalimumabe), os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à presença de infecções, incluindo tuberculose.
Pacientes que desenvolverem nova infecção durante o tratamento com Humira®(adalimumabe) devem ser monitorados cuidadosamente e submetidos a uma avaliação diagnóstica completa. A administração® (adalimumabe) deve ser interrompida se o paciente desenvolver infecção grave ou sépsis, e deve ser iniciada uma terapia apropriada com antimicrobiano ou antifúngico até que a infecção esteja controlada. Recomenda-se cautela quando se decidir utilizar Humira® (adalimumabe) em pacientes com histórico de infecções de repetição ou com doença de base que possa predispor o paciente a infecções.

Tuberculose: foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo Humira® (adalimumabe). Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada). Antes de iniciar o tratamento com Humira® (adalimumabe) todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de infeçcão por tuberculose ativa e inativa (latente). Esta avaliação deve incluir uma avaliação médica detalhada do histórico do paciente com tuberculose, ou identificação de uma possível exposição prévia a pessoas com tuberculose ativa, e tratamento prévio e/ou atual com imunossupressores. Testes de triagem apropriados (ex.: radiografia de tórax e teste tuberculínico - PPD) devem ser realizados. O tratamento de infecção por tuberculose latente deve ser iniciado anteriormente à terapia com Humira® (adalimumabe). Quando o teste tuberculínico for realizado para detecção de tuberculose latente, a enduração de tamanho igual ou maior que 5 mm, deve ser considerada positiva, mesmo se previamente vacinados com bacilo de Calmette-Guérin(BCG).
A possibilidade de tuberculose latente não detectada deve ser considerada especialmente em pacientes que imigraram de/ou viajaram a países com uma alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com pessoas que apresentem tuberculose ativa.
Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com Humira® (adalimumabe) não deve ser iniciado.
Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento apropriado deve ser iniciado com profilaxia antituberculose antes que o tratamento com Humira® (adalimumabe) seja iniciado e de acordo com as recomendações locais. O uso de um tratamento antituberculose profilático também deve ser considerado antes de iniciar o tratamento com Humira® (adalimumabe) em pacientes com fatores de risco altos ou significantes para tuberculose apesar do resultado negativo no teste para tuberculose e em pacientes com história pregressa de tuberculose ativa ou latente nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado. A decisão de iniciar uma terapia antituberculose nestes pacientes somente deve ser tomada após avaliação do risco de infecção por tuberculose latente e do risco da terapia antituberculose. Se necessário, deve-se consultar um médico especialista em tratamento da tuberculose.
O tratamento antituberculose de pacientes com tuberculose latente reduz o risco da reativação em pacientes recebendo Humira® (adalimumabe). Apesar do tratamento profilático para tuberculose, ocorreram casos de reativação da tuberculose em pacientes tratados com Humira® (adalimumabe). Além disso, pacientes recebendo Humira® (adalimumabe), cujas triagens para tuberculose latente foram negativas, desenvolveram tuberculose ativa e, alguns pacientes que foram tratados com sucesso para tuberculose ativa, apresentaram reaparecimento de tuberculose, durante o tratamento com agentes bloqueadores TNF.
Pacientes que utilizam Humira® (adalimumabe) devem ser monitorados para sinais e sintomas de tuberculose ativa, particularmente porque os testes para infecção por tuberculose latente podem dar resultados falso-negativos. O risco de resultado falso- negativo para o teste tuberculínico deve ser considerado especialmente em pacientes que estão severamente debilitados ou imunocomprometidos.
Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se apresentarem sinais/sintomas sugestivos para infecção por tuberculose (ex.: tosse persistente, perda de peso, febre baixa, apatia) durante e após a terapia com Humira® (adalimumabe).

Outras Infecções Oportunistas: infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam Humira®(adalimumabe). Estas infecções não são consistentemente reconhecidas em pacientes que usam bloqueadores de TNF e isto leva ao atraso no início do tratamento apropriado, algumas vezes resultando em fatalidades.
Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas. Aqueles que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudorese, tosse, dispneia e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, com ou sem choque concomitante, devem prontamente procurar o médico para uma avaliação diagnóstica.
Para pacientes que residem ou viajam para regiões onde micoses são endêmicas, deve-sesuspeitar de infecções fúngicas invasivas se eles desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Histoplasmose e outras infecções fúngicas invasivas são um risco para os pacientes e por esta razão o médico deve considerar o tratamento antifúngico empírico até que o patógeno seja identificado. O teste antígeno e anticorpo para histoplasmose pode ser negativo em alguns pacientes com infecção ativa. Quando possível, a decisão de administrar uma terapia antifúngica empírica nestes pacientes deve ser feita em conjunto com um médico especialista no diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e deve levar em consideração tanto o risco de uma infecção fúngica grave, como o risco da terapia antifúngica. Pacientes que desenvolvem uma infecção fúngica grave são também advertidos a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B: o uso de inibidores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus. Em alguns casos, a ocorrência da reativação do HBV concomitantemente à terapia com inibidores de TNF foi fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início da terapia com inibidores de TNF. Deve-se ter cautela ao administrar inibidores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Pacientes portadores do HBV e que requerem terapia com inibidores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses seguidos após o término da mesma. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia de pacientes portadores de HBV recebendo terapia antiviral concomitantemente à terapia com inibidores de TNF para prevenir a reativação do HBV. Em pacientes que desenvolvam a reativação do HBV, o uso® (adalimumabe) deve ser suspenso e terapia antiviral adequada deve ser iniciada.

Eventos neurológicos: os antagonistas de TNF, incluindo Humira® (adalimumabe), foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain Barré. Deve-se ter cautela ao considerar o uso®(adalimumabe) em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso periférico ou central, de início recente ou pré-existentes.

Malignidades: em partes controladas de estudos clínicos com antagonistas de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam antagonistas de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo de controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com Humira® (adalimumabe), a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com o conhecimento atual, um risco possível para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um antagonista de TNF não pode ser excluído.
Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas, incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. Os outros casos representam uma variedade de diferentes malignidades e incluem malignidades raras normalmente associadas à imunossupressão. As malignidades ocorreram em média em 30 meses de terapia. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores.
Os casos foram relatados após a comercialização e derivam de uma variedade de fontes incluindo registros e relatos espontâneos de pós-comercialização.
Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe, e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e Humira®(adalimumabe) deve ser cuidadosamente considerado. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara.
Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com Humira® (adalimumabe). Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com Humira® (adalimumabe) nestes pacientes.
Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com Humira® (adalimumabe).
Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação ao uso de agentes bloqueadores de TNF na pós-comercialização em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia de bloqueador de TNF.
Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes que apresentam histórico prévio de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da patologia. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias.

Alergia: durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso® (adalimumabe) foram raramente observadas. Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso®(adalimumabe). Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, a administração® (adalimumabe) deve ser interrompida imediatamente e deve- se iniciar o tratamento apropriado.
A tampa da agulha da seringa contém borracha natural (látex). Pacientes sensíveis ao látex podem ter reações alérgicas graves.

Eventos hematológicos: raros relatos de pancitopenia, incluindo anemia aplástica, foram observados com agentes bloqueadores de TNF. Eventos adversos do sistema hematológico, incluindo citopenia clinicamente significativa (por exemplo, trombocitopenia, leucopenia), foram relatados com Humira® (adalimumabe). A relação causal destes relatos com Humira® (adalimumabe) é incerta. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar atenção médica imediatamente caso desenvolvam os sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas (por exemplo, febre persistente, contusões, sangramento, palidez) durante o uso® (adalimumabe).
A descontinuação da terapia com Humira® (adalimumabe) deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou antagonista de TNF: infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro antagonista de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente. Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros antagonistas de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não érecomendada. A administração concomitante de adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros antagonistas de TNF não é recomendada com base na possibilidade de aumento do risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão: em um estudo de 64 pacientes com artrite reumatoide, tratados com Humira® (adalimumabe), não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos.

Imunizações: em um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, com 226 pacientes adultos com artrite reumatoide, tratados com Humira® (adalimumabe), foram avaliadas as respostas dos anticorpos a vacinas concomitantes de pneumococcos e influenza. Níveis protetores de anticorpos contra antígenos pneumocócicos foram atingidos em 86% dos pacientes no grupo® (adalimumabe) comparados a 82% no grupo placebo. Um total de 37% dos indivíduos tratados com Humira®(adalimumabe) e de 40% dos indivíduos em placebo atingiram aumento de pelo menos 2 vezes em pelo menos 3 dos 5 antígenos pneumocócicos. No mesmo estudo, 98% dos pacientes no grupo® (adalimumabe) e 95% daqueles no grupo placebo atingiram níveis protetores de anticorpos contra antígenos do influenza. Um total de 52% dos indivíduos tratados com Humira® (adalimumabe) e de 63% dos indivíduos em placebo alcançaram aumento de pelo menos 4 vezes em pelo menos 2 dos 3 antígenos do influenza.
Se possível, recomenda-se que os pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular estejam com todas as vacinas em dia de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o tratamento com Humira® (adalimumabe). Os pacientes em tratamento com Humira® (adalimumabe) podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas. Não há dados disponíveis quanto à transmissão secundária de infecções por vacinas vivas em pacientes recebendo Humira® (adalimumabe).
Não é recomendado que crianças que foram expostas à Humira® (adalimumabe) no útero da mãe, recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção® (adalimumabe) administrada na mãe, durante a gravidez.

Insuficiência cardíaca congestiva: Humira® (adalimumabe) não foi formalmente estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Entretanto, em estudos clínicos com outro antagonista de TNF, uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios relacionados a ICC foi relatada, incluindo piora da ICC e novo episódio de ICC. Casos de piora da ICC também foram relatados em pacientes recebendo Humira® (adalimumabe). Médicos devem ter cautela quando escolherem a terapia com Humira® (adalimumabe) para pacientes que têm insuficiência cardíaca, e monitorá-loscuidadosamente.

Processos autoimunes: o tratamento com Humira® (adalimumabe) pode resultar na formação de anticorpos autoimunes.
O impacto de um longo tratamento com Humira® (adalimumabe) no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.
Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram síndrome Lúpus-like durante o tratamento com Humira® (adalimumabe), o tratamento deve ser descontinuado (ver Reações Adversas).

- Cuidados e advertências para populações especiais:
Uso em idosos: a frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com Humira® (adalimumabe) foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Do número total de pacientes no estudo clínico®(adalimumabe),10,3% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto cerca de 2,2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa geral, deve-seter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico: Humira® (adalimumabe) não foi estudado em crianças com menos de 2 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil poliarticular.

Uso na gravidez: foi realizado um estudo de toxicidade embrio-fetal perinatal em macacos Cynomolgus com doses de até 100 mg/kg (que implica em AUC 266 vezes maior que a produzida em humanos pela dose semanal de 40 mg SC com metotrexato, ou 373 vezes com dose de 40 mg SC sem metotrexato). Os resultados não revelaram evidências de danos fetais decorrentes do adalimumabe. Não existem, porém, ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Considerando que os estudos de reprodução e desenvolvimento em animais nem sempre podem prever a resposta humana, este medicamento só deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos ao feto.
Os dados clínicos disponíveis para mulheres grávidas expostas ao adalimumabe são limitados. No entanto, o adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com o recém-nascido em mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção de adalimumabe da mãe durante a gravidez.
Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a não engravidar durante o tratamento com Humira® (adalimumabe).

Categoria de risco: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto ou parto: não existem efeitos conhecidos® (adalimumabe) sobre o trabalho de parto ou parto.

Uso na lactação: não se sabe se o adalimumabe é excretado no leite humano ou se é absorvido sistemicamente após ingestão. No entanto, considerando que imunoglobulinas humanas são excretadas no leite humano, e devido ao potencial de reações adversas graves do adalimumabe, o aleitamento não é recomendado por pelo menos 05 meses após a última administração® (adalimumabe). Uma decisão deve ser tomada entre descontinuar o tratamento com Humira® (adalimumabe) ou interromper o aleitamento, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Insuficiência renal e hepática: não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínicos: os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos, com base em estudos de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, e genotoxicidade.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade: não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do adalimumabe sobre a fertilidade.
Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do adalimumabe nos testes em micronúcleos de camundongos in vivo, ou no teste de AMES com Salmonella e Escherichia coli.

Interações medicamentosas

metotrexato: quando Humira® (adalimumabe) foi administrado a 21 pacientes sob terapia estável com metotrexato, não houve alteração estatisticamente significante no perfil da concentração plasmática de metotrexato. Em contraste, após dose única e dose múltipla, metotrexato reduziu a depuração aparente de adalimumabe para 29% e 44%, respectivamente. No entanto, os dados não sugerem a necessidade de ajuste de doses de nenhum dos dois medicamentos.

Outras: não foram realizados estudos formais de farmacocinética entre Humira®(adalimumabe) e outras substâncias. O uso concomitante® (adalimumabe) com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado. Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente a Humira®(adalimumabe). Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando Humira® (adalimumabe) foi administrado concomitantemente a DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, antiinflamatórios não esteroidais ou analgésicos.

Interação com testes laboratoriais: não são conhecidas interferências entre Humira® (adalimumabe) e testes laboratoriais.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Reações adversas nos estudos clínicos
Humira® (adalimumabe) foi estudado em 8198 pacientes em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Estes estudos foram realizados em pacientes que utilizaram o produto Humira® (adalimumabe).
Os dados apresentados a seguir baseiam-se em estudos controlados, envolvendo 5343 pacientes recebendo Humira® (adalimumabe) e 3148 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.
A proporção de pacientes que interrompeu o tratamento devido a reações adversas, durante a parte duplo-cega e controlada dos estudos clínicos®(adalimumabe), foi de 6,1% para os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe), e de 5,7% para os pacientes controle.
Aproximadamente 14% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com adalimumabe em estudos clínicos controlados.
As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com Humira®(adalimumabe) em estudos clínicos são apresentadas a seguir por órgão de sistema e por frequência (muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 a <1/10; incomum ≥1/1.000 a <1/100; raro ≥1/10.000 a <1/1.000).

- Infestações e Infecções*
Reação muito comum (≥1/10): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): infecções sistêmicas (incluindo sepsis, candidíase e influenza), infecções intestinais (incluindo gastroenterite viral), infecções de pele e tecidos moles (incluindo paroníquia, celulite, impetigo, fasciíte necrosante e herpes zoster), infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite), infecções fúngicas e infecções articulares.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): infecções oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infecção por complexo micobactéria avium); infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

- Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): neoplasia benigna, câncer de pele não melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma**.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático*
Reação muito comum (≥1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): púrpura trombocitopênica idiopática.
Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): pancitopenia.
- Alterações no sistema imune*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

- Alterações no metabolismo e nutrição
Reação muito comum (≥1/10): aumento de lipídeos.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipocalemia, aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, aumento de potássio no sangue, desidratação.

- Alterações psiquiátricas
Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

- Alterações no sistema nervoso*
Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): parestesia (incluindo hipoestesia), enxaqueca, compressão de raiz nervosa.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): esclerose múltipla.

- Alterações visuais
Reação comum (≥1/100 e <1/10): distúrbio visual, conjuntivite, blefarite, inchaço nos olhos.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): diplopia.

- Alterações no ouvido e labirinto
Reação comum (≥1/100 e <1/10): vertigem.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

- Alterações cardíacas*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): taquicardia.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): arritmia, insuficiência cardíaca congestiva.
Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): parada cardíaca.

- Alterações vasculares:
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematoma, hipertensão, rubor.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): oclusão arterial vascular, tromboflebite, aneurisma aórtico.

- Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): tosse, asma, dispneia.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

- Alterações gastrintestinais
Reação muito comum (≥1/10): dor abdominal, náusea, vômito.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hemorragia gastrintestinal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, síndrome Sicca.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pancreatite, disfagia, edema facial.

- Alterações hepatobiliares*
Reação muito comum (≥1/10): elevação de enzimas hepáticas.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): colecistite e colelitíase, aumento da bilirrubina, esteatose hepática.

- Alterações na pele e tecido subcutâneo
Reação muito comum (≥1/10): rash (incluindo rash esfoliativo).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): prurido, urticária, contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase, hiperidrose.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

- Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo
Reação muito comum (≥1/10): dor musculoesquelética.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

- Alterações urinárias e renais
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematúria, insuficiência renal.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): noctúria.

- Alterações no sistema reprodutor e mamas
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): disfunção erétil.

- Alterações gerais e no local da aplicação*
Reação muito comum (≥1/10): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): dor torácica, edema.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): inflamação.

- Exames Complementares
Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

- Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento
Reação comum (≥1/100 e <1/10): cicatrização prejudicada.
* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.
** Inclui estudos abertos de extensão.

Pacientes Pediátricos: no geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos.

Reação no local de injeção
Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 13,6% tratados com Humira® (adalimumabe) desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 7,6% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Infecções
Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,52 por paciente-ano no grupo tratado com Humira® (adalimumabe) e 1,45 porpaciente-ano no grupo controle. A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente- ano no grupo tratado com Humira® (adalimumabe) e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores, sinusites, bronquites e infecções do trato urinário. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com Humira® (adalimumabe) depois do controle da infecção.
Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com Humira®(adalimumabe), infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas
Durante um estudo clínico com Humira® (adalimumabe) em pacientes com artrite idiopática juvenil não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.
Durante as fases controladas de estudos clínicos® (adalimumabe) de, no mínimo, 12 semanas de duração em pacientes adultos que utilizaram o produto Humira®(adalimumabe), outras malignidades, que não linfoma e câncer de pele não- melanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confiança de 95%) de 6,0 (3,7; 9,8) por 1000pacientes-ano dentre 4622 pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) contra uma taxa de 5,1 (2,4; 10,7) por 1000 pacientes-ano dentre 2828 pacientes controle (a duração média do tratamento com Humira® (adalimumabe) foi de 5,1 meses, e 4,0 meses para pacientes controle).
A taxa (95% de intervalo de confiança) de câncer de pele não-melanoma foi de 9,7 (6,6; 14,3) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 5,1 (2,4; 10,7) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle. Dentre este tipo de câncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confiança) de 2,6 (1,2; 5,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 0,7 (0,1; 5,2) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.
A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 3,0) por 1000pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 1,5 (0,4; 5,8) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.
A taxa de malignidades observadas, de outros que não linfomas e câncer de pele não- melanoma, é aproximadamente 8,8 por 1000 pacientes por ano na porção controlada de estudos clínicos e estudos de extensão abertos em andamento e concluídos. A taxa observada de câncer de pele não-melanoma é de aproximadamente 10,3 por 1000pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada é de aproximadamente 1,4 por 1000pacientes-ano.
A duração média desses estudos é de aproximadamente 3,4 anos e incluiu 5.727 pacientes que estavam recebendo Humira® (adalimumabe) por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 24.568 pacientes em um ano.

Autoanticorpos
Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24a semana.
Dois dos 3989 pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de síndrome lúpus símile. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus. O impacto da terapia prolongada com Humira® (adalimumabe) no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento
Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Humira® (adalimumabe). Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).
Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando iniciados em um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação® (adalimumabe) deve ser considerada em casos graves e naquelas em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (40 mg de administração subcutânea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica e com a duração do período controle variando entre 04 e 104 semanas, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) ≥3 vezes acima dos limites normais ocorrerram em 3,7% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre Humira® (adalimumabe) e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com Doença de Crohn e com a duração do período controle variando entre 04 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psoríase em placas e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondilite anquilosante e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.
Em estudo controlado de Fase III com Humira® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Artrite Idiopática Juvenil, as elevações da ALT ≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com Humira®(adalimumabe) e 1,3% dos pacientes tratados com o controle.
Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós- comercialização de reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina
Nos estudos em adultos com Doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignas relacionadas aos eventos adversos na combinação® (adalimumabe) e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Humira® (adalimumabe) isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV
Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização®(adalimumabe). Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição® (adalimumabe).
Infecções e infestações: diverticulite.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*:linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo).
Alterações do sistema imune*: anafilaxia, sarcoidose.
Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex: neurite ótica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.
Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrose pulmonar.
Alterações gastrintestinais*: perfuração intestinal.
Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite.
Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, síndrome de Stevens- Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar); eritema multiforme, alopecia.
Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: síndrome lúpus símile. Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.
Alterações gerais e condições do local da administração: pirexia
* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/ hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Posologia

Humira® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O limite máximo diário de administração® (adalimumabe) não foi determinado em humanos.

Artrite Reumatoide
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, antiinflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Humira® (adalimumabe).
Alguns pacientes, não tratados concomitantemente com metotrexato, podem obter benefício adicional com o aumento da frequência da administração®(adalimumabe) para 40 mg de solução injetável uma vez por semana.
Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, antiinflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Humira® (adalimumabe).

Espondilite Anquilosante
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, antiinflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Humira® (adalimumabe).

Doença de Crohn
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos com doença de Crohn é:
Início do tratamento – Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções em um dia ou duas injeções por dia por dois dias consecutivos);
Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções no mesmo dia);
Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.
O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6- mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Humira®(adalimumabe).
Alguns pacientes podem necessitar de um aumento na frequência da dose de manutenção® (adalimumabe) para 40 mg de solução injetável por semana.
Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12. Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.
Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Psoríase
A posologia recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de uma dose inicial de 80 mg por via subcutânea (duas injeções), seguida de doses de 40 mg de solução injetável por via subcutânea administradas em semanas alternadas, começando na semana seguinte à dose inicial.
Caso o paciente não apresente resposta dentro de 16 semanas de tratamento, a terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Artrite idiopática juvenil poliarticular
O estudo clínico utilizado como suporte para esta indicação foi realizado usando uma dose por área de superfície do corpo, durante toda a fase controlada. Na parte aberta do estudo, a dosagem foi alterada para uma dose fixa de acordo com o corte do peso corporal.
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade superior a 13 anos é de 40 mg solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.
Não há relevância no uso® (adalimumabe) em crianças menores de 2 anos de idade para esta indicação.

Superdosagem

A dose máxima tolerada® (adalimumabe) não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses. Doses múltiplas de até 10 mg/kg foram administradas a pacientes nos estudos clínicos, sem evidência de toxicidade limitada pelas doses. Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento sintomático e de suporte apropriado deve ser instituído imediatamente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Características farmacológicas

Humira® (adalimumabe) é um anticorpo monoclonal recombinante da imunoglobulina humana (IgG1) contendo apenas sequências humanas de peptídeos. Humira®(adalimumabe) foi desenvolvido a partir de técnica utilizando um fago contendo regiões variáveis de cadeias leves e pesadas totalmente humanas, o que confere especificidade ao fator de necrose tumoral (TNF), e sequências de cadeias pesadas e de cadeias leves capa (k) de IgG1 humana. Humira® (adalimumabe) liga-se com alta afinidade e alta especificidade ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), mas não à linfotoxina (TNF- beta). O adalimumabe é produzido por tecnologia de DNA recombinante em sistema de expressão de células de mamíferos. Consiste de 1330 aminoácidos e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148 quilodaltons.
Humira® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e, portanto, o tempo estimado para início da ação terapêutica não é relevante. Considerando a monoterapia com dosagem de 40mg, as concentrações séricas mínimas duas semanas após a primeira dose são de 2,9 μg/mL, valor que excede a EC50 (1 μg/mL), sugerindo que as concentrações farmacológicas são atingidas após a primeira dose.

Farmacologia clínica
Mecanismo de ação
O adalimumabe liga-se especificamente ao TNF, neutralizando sua função biológica através do bloqueio de sua interação com os receptores de superfície de TNF (p55 e p75) presentes na superfície celular. O TNF é uma citocina de ocorrência natural, envolvida nas respostas inflamatórias e imunes normais. Níveis elevados de TNF são encontrados no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide, incluindo artrite idiopática juvenil poliarticular, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desempenhando um papel importante tanto na inflamação patológica quanto na destruição da articulação, características destas doenças. Níveis elevados de TNF também são encontrados nas placas psoriásicas. Nestas placas, o tratamento com Humira® (adalimumabe) pode reduzir a espessura da epiderme e infiltração de células inflamatórias. A relação entre estas atividades farmacodinâmicas e o mecanismo de ação® (adalimumabe) é desconhecida.
O adalimumabe também modula respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF,
incluindo alterações nos níveis de moléculas de adesão, responsáveis pela migração de leucócitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 com IC50 de 1-2 X 10-10 M).

Farmacodinâmica
Após o tratamento com Humira® (adalimumabe), observou-se uma rápida diminuição em relação aos níveis basais dos marcadores de fase aguda da inflamação (proteína C- reativa, velocidade de hemossedimentação, e citocinas séricas como a IL-6) em pacientes com artrite reumatoide. Uma diminuição nos níveis de proteína C-reativa também foi observada em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular ou doença de Crohn, bem como uma significativa redução na expressão de TNF e nos marcadores inflamatórios como o antígeno leucócitário humano (HLA-DR) e a mieloperoxidase (MPO) no cólon de pacientes com doença de Crohn. Observou-se também uma diminuição dos níveis séricos de metaloproteinases matriciais (MMP-1 e MMP-3), responsáveis pela remodelação tissular e pela destruição da cartilagem. Os pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante frequentemente apresentam anemia leve a moderada e redução da contagem de linfócitos, bem como aumento do número de neutrófilos e de plaquetas. Os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) geralmente apresentam melhora nesses parâmetros hematológicos de inflamação crônica.
Estimativas da EC50 do adalimumabe variando de 0,8 a 1,4 mcg/mL foram obtidas através da modelagem farmacocinética / farmacodinâmica de contagem de articulações inchadas, contagem de articulações doloridas e da resposta ACR 20 dos pacientes que participam dos estudos fase II e III.

Farmacocinética
Absorção: após administração de dose única de 40 mg de adalimumabe por via subcutânea (SC) em 59 indivíduos adultos saudáveis, observou-se absorção e distribuição lenta do adalimumabe, com pico de concentração plasmática médio em cerca de cinco dias após a administração. A biodisponibilidade média absoluta do adalimumabe estimada a partir de três estudos após dose única subcutânea de 40 mg foi de 64%.

Distribuição e eliminação: a farmacocinética de dose única do adalimumabe foi determinada em vários estudos com doses intravenosas (IV) variando entre 0,25 a 10 mg/kg. O volume de distribuição variou de 4,7 a 6,0 litros, indicando que o adalimumabe se distribui de modo similar nos líquidos vascular e extravascular. O adalimumabe é eliminado lentamente, com depuração tipicamente abaixo de 12mL/h. A meia-vida média da fase terminal foi de aproximadamente duas semanas, variando de 10 a 20 dias. A depuração e a meia-vida permaneceram relativamente inalteradas no intervalo de doses estudado, e ameia-vida terminal foi semelhante após administração intravenosa e subcutânea. As concentrações do adalimumabe no líquido sinovial de vários pacientes com artrite reumatoide (AR) variou de 31 a 96% da concentração plasmática.

Farmacocinética no estado de equilíbrio: o acúmulo do adalimumabe foi previsível com base na meia-vidaapós administração SC de 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias em pacientes com AR atingindo, em média, concentrações mínimas no estado de equilíbrio de aproximadamente 5 mcg/mL (sem administração concomitante de metotrexato) e de 8 a 9 mcg/mL (com administração concomitante de metotrexato). Os níveis plasmáticos de vale do adalimumabe no estado de equilíbrio aumentaram quase proporcionalmente com a dose após administração SC de 20, 40 e 80 mg semanalmente ou a cada 14 dias. Em estudos de longa duração com administração por mais de dois anos, não houve evidência de alterações na depuração em função do tempo.
Em pacientes com psoríase, a concentração média no estado de equilíbrio é 5 mcg/mL durante o tratamento de adalimumabe 40 mg sem tratamento concomitante com metotrexato a cada duas semanas.
A análise populacional de farmacocinética, com dados de mais de 1200 pacientes, revelou que a administração concomitante de metotrexato apresentou um efeito intrínseco sobre a depuração aparente do adalimumabe (ver Interações Medicamentosas). Conforme esperado, houve uma tendência a aumento da depuração aparente do adalimumabe com o aumento do peso corporal e com a presença de anticorpos anti-adalimumabe.
Foram identificados também outros fatores de menor importância: foi prevista maior depuração aparente em pacientes recebendo doses menores do que a dose recomendada, e em pacientes com altas concentrações de fator reumatoide ou de proteína C-reativa. Esses fatores não parecem ser clinicamente relevantes.
Em pacientes com doença de Crohn, com a dose inicial de 160 mg via SC na Semana 0, seguida de 80 mg na Semana 2, o adalimumabe atingiu nível sérico médio de aproximadamente 12 mcg/mL na Semana 2 e Semana 4. Nível médio do estado de equilíbrio (steady-state) de aproximadamente 7 mcg/mL foi observado na Semana 24 e Semana 56 em pacientes com doença de Crohn após receberem a dose de manutenção de 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias.

Populações especiais
Geriatria: a idade parece exercer um efeito mínimo sobre a depuração aparente do adalimumabe. Em análise populacional, a depuração média (ajustada segundo peso corpóreo), em pacientes de 40 a 65 anos (n=850) e 65 anos (n=287) foi de 0,33 e 0,30mL/h/kg, respectivamente.

Pediatria: após a administração subcutânea de 24 mg/m2 (até no máximo de 40 mg) a cada 14 dias a pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) a média no estado de equilíbrio estável (valores medidos para da 20º semana à 48º semana) da concentração sérica de adalimumabe foi 5,6 ± 5,6 µg/mL (102% CV) na terapia de adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato e 10,9 ± 5,2 µg/mL (47,7% CV) com metotrexato concomitante. A média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe para pacientes pesando < 30 kg recebendo 20 mg de adalimumabe via subcutânea a cada 14 dias como monoterapia ou com metotrexato concomitante foi 6,8 µg/mL e 10,9 µg/mL, respectivamente. A média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe para sujeitos pesando > 30 kg recebendo 40 mg de adalimumabe via subcutânea a cada 14 dias sem ou com metotrexato concomitante foi 6,6 µg/mL e 8,1 µg/mL, respectivamente.

Sexo: não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo do paciente após correção para o peso corporal.

Etnia: não são esperadas diferenças na depuração de imunoglobulinas entre indivíduos de diferentes etnias. Com base em dados de pacientes não caucasianos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas importantes para o adalimumabe.

Insuficiência renal e hepática: nenhum dado de farmacocinética está disponível em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Pacientes com artrite reumatoide: a farmacocinética foi a mesma em voluntários sadios e em portadores de artrite reumatoide.

Resultados de eficácia

- Artrite reumatoide
Humira® (adalimumabe) foi avaliado em mais de 3000 pacientes com artrite reumatoide (AR) em estudos clínicos. Alguns pacientes foram tratados por até 120 meses. A eficácia e a segurança® (adalimumabe) foram avaliados em cinco estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados.1-5
O estudo I (ARMADA)1 avaliou 271 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMARD), com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes de 12,5 a 25mg/semana (ou 10mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Os pacientes apresentavam articulações edemaciadas ≥6 e articulações doloridas ≥9 e com AR diagnosticada de acordo com o critério ACR. Os pacientes receberam placebo ou 20, 40 ou 80mg® (adalimumabe) a cada 2 semanas, por 24 semanas, por via subcutânea (SC).
O estudo II (DE011)2 avaliou 544 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos um DMARD (metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina, ouro oral ou injetável,d-penicilamina, azatioprina). Os pacientes apresentaram articulações edemaciadas ≥ 10 e articulações doloridas ≥12 e também diagnosticados de acordo com o critério ACR. Os pacientes foram divididos em 5 grupos: placebo semanal, Humira® (adalimumabe) 20mg + placebo semanal, Humira® (adalimumabe) 40mg + placebo semanal, Humira® (adalimumabe) 20mg + placebo a cada 2 semanas, Humira®(adalimumabe) 40mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via subcutânea (SC). A duração do estudo foi de 26 semanas.
O estudo III (DE019)3 avaliou 619 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes semanais de 12,5 a 25mg/semana (ou 10mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Diferente do estudo I, os pacientes com AR do estudo III não apresentavam falhas ao tratamento com pelo menos um DMARD. Os pacientes foram divididos em grupos: placebo a cada 2 semanas, Humira® (adalimumabe) 20mg + placebo a cada 2 semanas e Humira® (adalimumabe) 40mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC. A duração do estudo foi de 52 semanas. Após este período, os pacientes puderam entrar em um período de extensão aberto no qual avaliou-se o uso® (adalimumabe) 40mg a cada 2 semanas, por via SC, por até 10 anos.6
O estudo IV (STAR)4 avaliou 636 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade. A população do estudo incluiu pacientes que nunca haviam usado DMARDs ou que estavam em tratamento com DMARDs estável por no mínimo 28 dias. Estes tratamentos incluíram leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ou sais de ouro. Os pacientes foram randomizados para receberem Humira® (adalimumabe) 40mg ou placebo, por via SC, a cada 2 semanas, por 24 semanas.
O estudo V (PREMIER)5 avaliou 799 pacientes com artrite reumatoide de início recente (duração média dos sintomas de menos de 9 meses), moderada a grave, que nunca haviam usado metotrexato. O estudo avaliou a eficácia, a segurança e a progressão radiológica da destruição articular® (adalimumabe) 40mg + metotrexato a cada 2 semanas, Humira® (adalimumabe) 40mg + placebo a cada 2 semanas e monoterapia com metroxato, por 104 semanas. Todos os tratamentos foram por via SC.
As medidas de desfechos primárias dos estudos I, II e III e a medida de desfecho secundária do estudo IV foram a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR20 nas semanas 24 ou 26 (diminuição de 20% dos critérios do American Collegge of Rheumatology). A medida de desfecho primária do estudo V foi a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR50 (diminuição de 50% nos critérios do American College of Rheumatology) na semana 52. Os estudos III e V também tiveram a inibição da progressão da doença (medida por exames de raios-X) como medida de desfecho co-primária na semana 52. O estudo III também avaliou mudanças em escores de qualidade de vida como medida de desfecho co-primária.
Os principais resultados de eficácia destes estudos são apresentados a seguir.

Respostas ACR
Tabela A. Respostas ACR nos estudos clínicos controlados por placebo (porcentagem de pacientes)1-3

Respostas	*Estudo Ia1**		*Estudo IIa2**		*Estudo IIIa3**
Respostas	Placebo + MTXc N=60	Humira® (adalimumabe)b + MTXc N=63	Placebo N=110	Humira® (adalimumabe)b N=113	Placebo + MTXc N=200	Humira® (adalimuma be)b + MTXc N=207
ACR 20
6 meses	13,3%	65,1%	19,1%	46%	29,5%	63,3%
12 meses	ND	ND	ND	ND	24%	58,9%
ACR 50
6 meses	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%
12 meses	ND	ND	ND	ND	9,5%	41,5%
ACR 70
6 meses	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%
12 meses	ND	ND	ND	ND	4,5%	23,2%

aEstudo I = 24 semanas, Estudo II = 26 semanas, Estudo III = 24 e 52 semanas
b40mg® (adalimumabe) a cada 2 semanas
cMTX=metotrexato
*p<0,01, Humira® (adalimumabe) versus placebo
ND = Não disponível

No estudo IV, a resposta ACR 20 dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) foi significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo (p<0,001).4 Nos estudos I-IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas, número de articulações edemaciadas, avaliações da atividade da doença e da dor pelo médico, avaliações da atividade da doença e da dor pelo paciente, escores do índice de incapacidade (HAQ – Health Assessment Questionnaire) e valores de PCR (proteína C reativa) em mg/dl] melhoraram em 241,3,4 ou 26 semanas2, quando comparados ao placebo. No estudo III, estas melhoras foram mantidas ao longo de 52 semanas.3
Além disto, as taxas de respostas ACR foram mantidas na maioria dos pacientes seguidos na fase de extensão aberta do estudo III.114/207 pacientes continuaram com Humira® (adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas por 60 meses. Destes, 65%, 58% e 35% apresentaram respostas ACR 20/50/70, respectivamente, no mês 60.6
Nos estudos I-V, os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) atingiram melhores respostas ACR 20 e 50, quando comparados ao placebo, de forma estatisticamente significante, após 1 ou 2 semanas após o início do tratamento.1-5
No estudo V, o tratamento combinado® (adalimumabe) com metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide inicial, levou a respostas ACR maiores e mais rápidas do que as monoterapias com Humira® (adalimumabe) ou metotrexato, na semana 52, mantidas na semana 104 (Tabela B).

Tabela B. Respostas ACR no estudo V.5

Respostas	MTX N=257	Humira® (adalimumabe) N=274	Humira® (adalimumabe) + MTX N=268	pa	pb	pc
ACR 20
Semana 52	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	<0,001	0,043
Semana 104	56%	49,3%	69,4%	0,002	<0,001	0,140
ACR 50
Semana 52	45,9%	41,2%	61,6%	<0,001	<0,001	0,317
Semana 104	42,8%	36,9%	59%	<0,001	<0,001	0,162
ACR 70
Semana 52	27,2%	25,9%	45,5%	<0,001	<0,001	0,656
Semana 104	28,4%	28,1%	46,6%	<0,001	<0,001	0,864

	Placebo + MTX	Humira® (adalimumabe) + MTX 40mg SC a cada 2 semanas	IC 95%	P
Escore de Sharp total	2,7	0,1	2,6 (1,4-3,8)	<0,001
Escore de erosão	1,6	0,0	1,6 (0,9-2,2)	<0,001
Escore de alargamento dos espaços articulares	1,0	0,1	0,9 (0,3-1,4)	0,002

MTX = metotrexato
IC = Intervalo de confiança

Dados da fase de extensão indicaram que a redução na taxa de progressão do dano estrutural é mantido por 60 meses em um subgrupo de pacientes. 113/207 pacientes originalmente tratados com Humira® (adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas foram avaliados após 5 anos. Destes, 66 pacientes não mostraram nenhuma progressão do dano estrutural, definida por mudança no escore total de Sharp de zero ou menos.6
No estudo V, o dano estrutural foi avaliado radiograficamente e também expresso por meio das mudanças no escore total de Sharp modificado e seus componentes, de acordo com a Tabela D.

Tabela D. Mudanças médias nos escores de Sharp na semana 52 (estudo V)5

Respostas	MTX N=257 (IC 95)	Humira® (adalimumabe) N=274 (IC 95)	Humira® (adalimumabe) + MTX N=268 (IC 95)	pa	pb	pc
Escore total de Sharp	5,7 (4,2-7,3)	3,0(1,7-4,3)	1,3(0,5-2,1)	<0,001	0,002	<0,001
Escore de erosão	3,7(2,7-4,7)	1,7(1,0-2,4)	0,8(0,4-1,2)	<0,001	0,0082	<0,001
Escore de alargamento dos espaços articulares	2,0(1,2-2,8)	1,3(0,5-2,1)	0,5(0-1,0)	<0,001	0,0037	0,151

ª valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).
bvalor de p da comparação entre monoterapia com Humira® (adalimumabe) e tratamento combinado® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).
cvalor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com Humira® (adalimumabe) (teste U de Mann-Whitney).

MTX = metotrexato
IC = Intervalo de confiança

Após 52 e 104 semanas de tratamento, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança no escore total de Sharp modificado < 0,5) foi significativamente maior no grupo de tratamento combinado® (adalimumabe) mais metotrexato (63,8% e 61,2%, respectivamente), quando comparado ao grupo que recebeu monoterapia com Humira® (adalimumabe) (50,7%, p<0,002, e 44,5%, p<0,001, respectivamente) e monoterapia com metotrexato (37,4% e 33,5%), respectivamente, ambos p<0,001).5

Qualidade de vida e função física
Qualidade de vida e função física foram avaliados pelo HAQ (Health Assessment Questionnaire), em todos os estudos® (adalimumabe), com placebo como comparador, sendo uma medida de desfecho co-primária no estudo III. Todos os grupos tratados com Humira® (adalimumabe) apresentaram melhora significativamente maior que o placebo no índice de incapacidade do HAQ, após 6 meses, o mesmo acontecendo no estudo III após 52 semanas. Nestes estudos, uma melhora do componente físico do Short Form 36 (SF-36) também suporta estes achados. No estudo V, a melhora do índice de incapacidade do HAQ e do componente físico do SF-36 foi significativamente maior para o grupo tratado com Humira® (adalimumabe) e metotrexato, quando comparada aos grupos tratados com monoterapia com Humira® (adalimumabe) e metotrexato (p<0,001).1-4
Uma diminuição significativa da fadiga, medida pelo escore FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) foi observada nos estudos I, III e IV, onde tal instrumento foi usado.1,3,5 No estudo III, a melhora da função física foi mantida por até 60 meses da fase de extensão aberta. A qualidade de vida foi medida até a semana 156 (36 meses) e a melhora foi mantida por este período.3

- Artrite Psoriásica
Humira® (adalimumabe) 40mg SC a cada duas semanas, foi avaliado em pacientes com artrite psoriásica moderada a grave em 2 estudos controlados por placebo. No estudo I, foram observados 313 pacientes adultos com resposta inadequada a anti-inflamatóriosnão-esteroidais (AINES), por 24 semanas.7 No estudo II, 100 pacientes com resposta inadequada a DMARDs foram observados por 12 semanas.8 Os pacientes de ambos os estudos puderam entrar em uma fase aberta, onde todos receberam Humira®(adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas, por até 144 semanas.9,10
As respostas ACR no estudo I foram semelhantes com e sem tratamento concomitante com metotrexato (aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados concomitantemente com metotrexato) (Tabela E).

Tabela E. Respostas ACR nos estudos controlados por placebo® (adalimumabe) para artrite psoriásica7

Respostas	Estudo I7		Estudo II8
Respostas	Placebo N=162	Humira® (adalimumabe) N=151	Placebo N=49	Humira® (adalimumabe) N=51
ACR 20
Semana 12	14%	58%*	16%	39%**
Semana 24	15%	57%*	ND	ND
ACR 50
Semana 12	4%	36%*	2%	25%*
Semana 24	6%	39%*	ND	ND
ACR 70
Semana 12	1%	20%*	0%	14%**
Semana 24	1%	23%*	ND	ND

ND = não disponível
*p<0,001 para todas as comparações entre Humira® (adalimumabe) e placebo **p<0,05 para todas as comparações entre Humira® (adalimumabe) e placebo

As respostas ACR foram mantidas na fase de extensão aberta por até 104 semanas.9As mudanças radiográficas também foram avaliadas nos estudos de artrite psoriásica.
Radiografias de mãos, punhos e pés foram obtidas no início do estudo e nas semanas 24 (fase duplo-cega do estudo I)7 e semana 48 (fase aberta).10 Um escore de Sharp modificado (mTSS), que incluiu as articulações interfalangianas distais, foi usado para medir a progressão radiográfica. Humira® (adalimumabe) reduziu a taxa de progressão dodano articular periférico, quando comparado com o placebo (mudança média do mTSS = 0,8 ±2,42 no grupo placebo na semana 24 comparado a 0,1±1,95 no grupo tratado com Humira® (adalimumabe) na semana 48, p<0,001).9,10 Nos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) sem progressão radiográfica do início do estudo até a semana
48 (n=102), 84% continuaram a demonstrar ausência de progressão por até 144 semanas de tratamento.9,10
Os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) demonstraram melhora significativa na função física, avaliada pelo HAQ e pelo SF-36 comparados aos pacientes que receberam placebo, na semana 24.7 A melhora da função física continuou durante a fase de extensão aberta até a semana 136.9

- Espondilite Anquilosante
Humira® (adalimumabe) 40mg SC a cada duas semanas foi avaliado em dois estudosduplo-cegos, placebo-controlados, de 24 semanas, em pacientes com espondilite anquilosante ativa, sem resposta adequada ao tratamento convencional.11-13 O período cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, na qual os pacientes receberam apenas Humira® (adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas.14
No estudo I, com 315 pacientes, os resultados apresentaram melhora significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante nos pacientes tratados com Humira®(adalimumabe), quando comparados aos tratados com placebo. Uma resposta significativa foi observada na semana 2, e mantida ao longo de 24 semanas (Tabela F).11

Tabela F. Respostas de eficácia em estudos controlados por placebo® (adalimumabe) para espondilite anquilosante 11

Resposta	Humira® (adalimumabe) N=208*	Placebo N=107
ASAS 20a
Semana 2	42%	16
Semana 12	58%	21
Semana 24	51%	19
ASAS 50
Semana 2	16%	3
Semana 12	38%	10
Semana 24	35%	11
ASAS 70
Semana 2	7%	0
Semana 12	23%	5
Semana 24	24%	8
BASDAI 50b
Semana 2	20%	4
Semana 12	45%	16
Semana 24	42%	15

*Estatisticamente significante, com p<0,001 para todas as comparações entre Humira (adalimumabe) e placebo, nas semanas 2, 12 e 24.

A melhora nas respostas ASAS e nos escores BASDAI foi mantida por até 2 anos.14

Pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) apresentaram melhora significativamente maior nos escores de dor, fadiga e rigidez,15 e nos escores de qualidade de vida (SF-36 e ASQoL – Questionário de Qualidade de Vida para Espondilite Anquilosante), quando comparados aos que receberam placebo, na semana 24.16Tendências semelhantes (nem todas estatisticamente significantes) foram observadas no estudo II, realizado com 82 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa.12,13

- Doença de Crohn
A segurança e a eficácia® (adalimumabe) foram avaliadas em mais de 1400 pacientes com doença de Crohn (DC) ativa, moderada a grave (Crohn’s Disease Activity
Index (CDAI) 220 e 450) em estudos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo. Nestes estudos foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores.
A indução de remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo I18 de DC (M02-403) e Estudo II19 de DC (M04-691). No Estudo I18 de DC, 299
pacientes virgens de antagonistas de TNF foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg® (adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. No Estudo II19 de DC, 325 pacientes que tinham perdido resposta ou eram intolerantes ao infliximabe foram randomizados para receber ou 160 mg Humira® (adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2. Em ambos os estudos os resultados clínicos foram avaliados na semana 4.
Uma maior porcentagem de pacientes tratados com 160/80 mg®(adalimumabe) alcançou a indução de remissão clínica, em comparação com o placebo na semana 4, independentemente dos pacientes serem virgens de tratamento com bloqueadores de TNF (Estudo I18 de DC), ou terem perdido resposta ou terem sido intolerantes ao infliximabe (Estudo II19 de DC) - Tabela G.

Tabela G: Indução de Remissão e Resposta Clínica nos Estudos I18 e II19 de DC
(Porcentagem de Pacientes)

	Estudo I de DC		Estudo II de DC
	Placebo N=74	Humira® 160/80 mg N=76	Placebo N=166	Humira® 160/80 mg N=159
Semana 4
Remissão Clínica	12%	36%*	7%	21%*
Resposta Clínica (CDAI ≥ 70)	37%	59%**	34%	52%**

Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial
* p < 0.001
** p < 0.01

A manutenção da remissão clínica foi avaliada no Estudo III20 de DC (M02-404). No Estudo III20 de DC, 854 pacientes receberam de forma aberta 80 mg®(adalimumabe) na semana 0 e 40 mg na semana 2. Na semana 4 os pacientes foram randomizados para receber 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total do estudo de 56 semanas. Pacientes com resposta clinica (CR-70 = diminuição do CDAI ≥70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente daqueles sem resposta clínica na semana 4.
No Estudo III20 de DC (CHARM), na semana 4, 58% (499/854) dos pacientes apresentavam resposta clínica e foram avaliados na análise primária. Os índices de manutenção da remissão e de resposta clínica estão representados na Tabela H. Os índices de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a um antagonista de TNF.

Tabela H: Manutenção de Remissão e Resposta Clínica no Estudo III20 de DC
(Porcentagem de Pacientes)

	Placebo	40 mg Humira® em semanas alternadas	40 mg Humira® semanal
Semana 26	N=170	N=172	N=157
Remissão Clínica	17%	40%*	47%*
Resposta Clínica (CDAI ≥ 70)	28%	54%*	56%*
Semana 56	N=170	N=172	N=157
Remissão Clínica	12%	36%*	41%*
Resposta Clínica (CDAI ≥ 70)	18%	43%*	49%*

Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial
* p < 0.001 para Humira vs placebo

Nos Estudos I18 e II19 de DC, foi observada melhora estatisticamente significante na pontuação total do questionário específico para a doença inflamatória intestinal (IBDQ) alcançada na semana 4 nos pacientes randomizados para Humira® (adalimumabe) 80/40 mg e 160/80 mg comparada a placebo. A melhora também foi vista nas semanas 26 e 56 no Estudo III de DC entre os grupos de tratamento adalimumabe comparados com o grupo placebo. No Estudo III, houve também uma diminuição estatisticamente significante de hospitalização e cirurgias relacionadas à doença quando comparada com o placebo na Semana 5621.
No Estudo I18, 117/276 pacientes com DC e 272/777 pacientes do Estudo II19 e III20 foram acompanhados por pelo menos 3 anos em terapia aberta com Humira® (adalimumabe). Respectivamente 88 (75,2%) e 189 (69,5%) pacientes, continuaram com remissão clínica. A resposta clínica foi mantida em 107 (91,5%) e 248 (91,2%) pacientes, respectivamente. Os 117/854 pacientes (a partir de estudo DC III) apresentaram fístulas drenadas tanto na seleção como no baseline. Para a avaliação da cicatrização das fístulas, os dados de ambas as doses de adalimumabe utilizados no estudo foram agrupados. A proporção de pacientes com cicatrização das fístulas na semana 26 foi estatística e significativamente maior em pacientes tratados com adalimumabe [21/70 (30,0%)] em comparação com placebo [6/47 (12,8%)]. A cicatrização completa das fístulas foi mantida até a Semana 56 em 23/70 (32,9%) pacientes no grupo com adalimumabe e 6/47 (12,8%) no grupo placebo.
Um estudo endoscópico (M05-769) que envolveu 135 pacientes indicou um efeito® (adalimumabe) na cicatrização da mucosa. 27,4% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) tinham cicatrização da mucosa na semana 12 comparados com 13,1% dos pacientes-placebo (p=0,056), e 24,2% dos pacientes tratados com Humira®(adalimumabe) na semana 52 contra 0% dos pacientes-placebo (p<0,001) 22.

- Psoríase
A segurança e eficácia® (adalimumabe) foram avaliadas em estudos duplo- cegos, randomizados, realizados em pacientes adultos com psoríase crônica em placas (envolvimento 10% BSA e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 12 ou 10) que eram candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia.
O Estudo I23 de Psoríase (M03-656) avaliou 1212 pacientes durante três períodos de tratamento. No período A, os pacientes receberam placebo ou Humira ® (adalimumabe) na dose inicial de 80 mg seguida por 40 mg em semanas alternadas começando na semana 1, após a dose inicial. Após 16 semanas de terapia, os pacientes que alcançaram pelo menos uma resposta PASI 75 (melhora da pontuação PASI de pelo menos 75% em relação à avaliação inicial), entraram no período B e receberam de forma aberta 40 mg® (adalimumabe) em semanas alternadas. Os pacientes que mantiveram resposta
PASI 75 na semana 33 e que haviam sido originariamente randomizados para terapia ativa no Período A, foram novamente randomizados no Período C para receber 40 mg Humira® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo por mais 19 semanas.
Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 18.9 e a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “moderada” (53% dos indivíduos incluídos), a “grave” (41%) e a “muito grave” (6%).
O Estudo II24 de Psoríase (M04-716) comparou a eficácia e segurança®(adalimumabe) com metotrexato (MTX) e placebo em 271 pacientes. Os pacientes receberam placebo, uma dose inicial de MTX de 7.5 mg e, posteriormente, a dose era aumentada até a semana 12, com a dose máxima de 25 mg ou uma dose inicial de 80 mg® (adalimumabe) seguida por 40 mg em semanas alternadas (iniciando uma semana após a dose inicial) durante 16 semanas. Não havia dados disponíveis comparando Humira® (adalimumabe) e MTX durante 16 semanas de terapia. Os pacientes recebendo
MTX que atingissem uma resposta PASI 50 na semana 8 e/ou 12 não recebiam futuros aumentos de dose. Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 19.7 e a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “moderada” (48% dos indivíduos incluídos), a “grave” (46%) e a “muito grave” (6%).
Pacientes dos Estudos de Psoríase de Fase II e III foram eleitos a participar de um estudo clínico de extensão aberto (M03-658), onde Humira® (adalimumabe) foi administrado por pelo menos mais 108 semanas.
Nos Estudo I23 e II24 de Psoríase, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma resposta PASI 75 na semana 16, em relação à avaliação inicial (ver Tabelas I e J).

Tabela I: Estudo I23 de Psoríase (REVEAL)
Resultados de Eficácia na Semana 16

	Placebo N=398 %	Humira 40 mg esa N=814 %
PASI ≥ 75	7	71*
PASI 100	1	20*

* p<0.001 Humira vs. placebo

Tabela J: Estudo II24 de Psoríase (CHAMPION)
Resultados de Eficácia na Semana 16

Placebo
N=53 %

MTX
N=110 %

Humira 40 mg esa
N=108 %

PASI ≥ 75

18.9

35.5

79.6 a, b

PASI 100

1.9

7.3

16.7 c, d

ap<0.001 Humira vs. placebo
bp<0.001 Humira vs. MTX
cp<0.01 Humira vs. placebo
dp<0.05 Humira vs. MTX

Um total de 233 de pacientes que atingiram a resposta PASI 75 na semana 16 e na semana 33 receberam continuamente Humira® (adalimumabe) por 52 semanas no Estudo I de Psoríase e continuaram com a terapia em um estudo de extensão aberto. Após administração adicional por mais 108 semanas (no total de 160 semanas), 74,7% dos pacientes atingiram a resposta PASI 75 e 59,0% dos pacientes atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou nenhuma. Já no Estudo II de Psoríase, dos 94 pacientes, 58,1% atingiram a resposta PASI 75 e 46,2% atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou sem psoríase.
Um total de 347 pacientes estáveis e que responderam ao tratamento participaram de uma avaliação de retirada e retratamento em um estudo de extensão aberto. O tempo médio de recidiva (para PGA "moderado" ou pior) foi de aproximadamente 5 meses. Nenhum destes pacientes relatou efeito rebote durante o período de retirada. Um total de 76,5% (218/285) dos pacientes que iniciaram o período de retratamento obtiveram uma resposta da PGA "sem psoríase" ou "mínima", após 16 semanas de retratamento, independentemente de recaída durante a retirada [69,1% (123/178) e 88,8% (95/107) para pacientes que recaíram e que não recaíram durante o período de suspensão, respectivamente].
Na semana 16 foram observadas melhoras estatisticamente significantes no Dermatology Life Quality Index (DLQI), em relação aos valores basais quando comparadas com placebo (Estudos I25 e II26) e MTX (Estudo II26). No Estudo I23também foram evidenciadas melhoras no componente físico e mental da pontuação do SF-36 de forma estatisticamente significante, quando comparado ao placebo.
Em pacientes com psoríase em placas em monoterapia com adalimumabe a longo prazo que participaram de um estudo de retirada e de retratamento, a taxa de anticorpos de adalimumabe após o retratamento (2,3%) foi semelhante à taxa observada antes da retirada (1,9%).

- Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular
A segurança e eficácia (adalimumabe) foram avaliados em um estudo17multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, em 171 crianças (de 4 a 17 anos de idade) com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ). Na fase aberta introdutória (OL LI), os pacientes foram divididos em 2 grupos, os tratados com MTX (metotrexato) e os não tratados com MTX. Os pacientes que estavam no grupo dos não tratados com MTX, eram pacientes que nunca tinham recebido MTX ou que haviam suspendido o seu uso por pelo menos 2 semanas antes da administração da droga do estudo. Os pacientes mantiveram as doses regulares de AINEs e/ou prednisona (< 0,2 mg/Kg/ dia ou 10 mg/dia no máximo). Na fase OL LI, todos os pacientes receberam 24
mg/m2 até no máximo 40 mg (adalimumabe), a cada 14 dias por 16 semanas. A distribuição dos pacientes por idade e dose mínima, média e máxima recebida durante a fase OL LI está descrita na tabela K.

Tabela K Distribuição de pacientes por idade e dose recebida de adalimumabe durante a fase OL LI

Idade do grupo	Número de pacientes no início (%)	Dose mínima, média e máxima
4 a 7 anos	31 (18,1)	10, 20 e 25 mg
8 a 12 anos	71 (41,5)	20, 25 e 40 mg
13 a 17 anos	69 (40,4)	25, 40 e 40 mg

Pacientes que demonstraram uma resposta pediátrica ACR 30 na 16º semana foram elegíveis para serem randomizados para a fase duplo-cego e receberam Humira (adalimumabe) 24 mg/m2 até o máximo de 40 mg ou placebo, a cada 14 dias por um período adicional de 32 semanas ou até o agravamento da doença. O critério para o agravamento da doença foi definido como uma piora > 30% em relação à avaliação inicial em > 3 de 6 critérios principais do ACR pediátrico, > 2 articulações ativas, e melhora > 30% em não mais que 1 dos 6 critérios. Após 32 semanas ou até o agravamento da doença, os pacientes foram eleitos para se inscreverem na fase de extensão aberta.

Grupo		MTX	Sem MTX
Fase
OL-LI 16 semanas
Resposta Ped ACR 30 (n/N)		94,1% (80/85)	74,4 % (64/86)

Duplo-cego	Humira® (n=38)	Placebo (n=37)	Humira® (n=30)	Placebo (n=28)
Agravamento da doença até o final de 32 semanas a (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
Tempo médio para o agravamento da doença	> 32 semanas	20 semanas	> 32 semanas	14 semanas

aResposta Ped ACR 30/50/70 na 48º semana significativamente superior que aqueles pacientes tratados com placebo.
bp = 0,015
cp = 0,031

Entre aqueles que responderam até a 16º semana (n = 144), a resposta pediátrica ACR 30/50/90 foi mantida por até seis anos na fase OLE em pacientes que receberam
Humira (adalimumabe) ao longo do estudo. No geral, 19 pacientes foram tratados por seis anos ou mais, sendo 11 dos 19 pacientes estando no grupo de faixa etária de 04 a 12 anos e os oito restantes, no grupo de faixa etária entre 13 e 17 anos.
As respostas gerais foram geralmente melhores, e menos pacientes desenvolveram anticorpos quando tratados com a combinação® (adalimumabe) e MTX comparados com Humira® (adalimumabe) isoladamente. Considerando estes resultados, Humira® (adalimumabe) é recomendado para o uso em combinação com MTX e para o uso como monoterapia em pacientes cujo o uso de MTX não é apropriado.

Referências Bibliográficas
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Modo de usar

Humira® (adalimumabe) deve ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico ou profissional habilitado.
Os pacientes podem se autoaplicar se o médico considerar apropriado e sob orientação médica, conforme necessário, após treinamento adequado do paciente na técnica de injeção subcutânea. Os locais da autoaplicação localizam-se na coxa ou no abdômen. Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação. As novas injeções nunca devem ser administradas em áreas onde a pele estiver sensível, ferida, avermelhada ou áspera. Soluções injetáveis devem ser inspecionadas visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração antes de serem administradas, sempre que o recipiente permitir. Se partículas ou descoloração forem observadas, o produto não deve ser utilizado. Humira® (adalimumabe) não contém conservantes e, portanto, o material não utilizado que permanecer na seringa deve ser adequadamente descartado. Humira® (adalimumabe) não deve ser misturado na mesma seringa com qualquer outro medicamento.
NOTA: a capa branca da agulha contém borracha (látex), a qual não deve ser manuseada por pessoas sensíveis à substância.

Instruções para preparo, manuseio e aplicação® (adalimumabe) seringa pronta para uso:
1)Lave cuidadosamente suas mãos.
2)Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:
-uma seringa pronta para uso®(adalimumabe) 40 mg solução injetável
-lenço umedecido em álcool
3)Verifique o prazo de validade da seringa. Não use o produto se este estiver vencido.
4)Escolha o local da injeção: coxa ou abdômen.
5)Cada nova injeção deve ser dada ao menos a 3 cm de distância do local da última injeção.
6)Não aplique o medicamento em área onde a pele estiver avermelhada, lesionada ou áspera. Isto pode indicar uma infecção.
7)Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares.
8)Após a limpeza, não toque na área até a injeção.
9)Remova a tampa da agulha da seringa, sendo cuidadoso para não tocar na agulha ou deixar que ela toque em qualquer superfície.
10)Com uma das mãos, levante gentilmente a área da pele limpa e segure firmemente.
11)Com a outra mão, segure a seringa a um ângulo de 45° em relação à pele.
12)Com um movimento curto e rápido, insira a agulha na pele.
13)Solte a pele e injete a solução da seringa – isto pode levar de 2 a 5 segundos até o completo esvaziamento da seringa.
14)Quando a seringa estiver vazia, remova a agulha da pele, sendo cuidadoso para manter o mesmo ângulo com que a agulha foi inserida.
15)Usando uma gaze, pressione o local da injeção por 10 segundos. Um pequeno sangramento pode ocorrer. Não esfregue o local da injeção. Use um curativo adesivo, se você quiser.
16)Nunca reutilize a seringa. Nunca recoloque o protetor na agulha.
17)Após a injeção, descarte imediatamente a seringa conforme as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Armazenagem

Humira® (adalimumabe) deve ser mantido em sua embalagem original e armazenado entre 2 e 8°C (na geladeira). Não congelar.

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Características físicas e organolépticas:
Humira® (adalimumabe) é fornecido sob a forma de solução estéril, livre de conservantes, para administração subcutânea. A solução® (adalimumabe) é límpida e incolor, com um pH de 5,2.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

MS: 1.0553.0294
Farm. Resp.: Ana Paula Antunes Azevedo
CRF-RJ nº 6572

Fabricado por: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Ravensburg, Alemanha

Importado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro - RJ
INDÚSTRIA BRASILEIRA

Registrado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735
São Paulo - SP
CNPJ 56.998.701/0001-16

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Abbott Center
Central de Relacionamento com o Cliente 0800 703 1050
www.abbottbrasil.com.br

Bula para o Paciente

1. PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Este medicamento é destinado ao tratamento de:
Artrite Reumatoide
Humira® (adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD). Humira®(adalimumabe) é destinado ao tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.
Humira® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARD.

Artrite Psoriásica
Humira® (adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica.
Humira® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).

Espondilite Anquilosante
Humira® (adalimumabe) é destinado ao tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.

Doença de Crohn
Humira® (adalimumabe) é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional. Humira® (adalimumabe) também é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que passaram a não responder ou que são intolerantes ao infliximabe.

Psoríase
Humira® (adalimumabe) é destinado ao tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos que têm indicação de terapia sistêmica ou fototerapia e quando outras terapias sistêmicas forem menos apropriadas.

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular
Humira® (adalimumabe) é indicado para a redução dos sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) ativa, moderada a grave, em pacientes acima de 13 anos de idade.
Humira® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato.
Humira® (adalimumabe) é uma das opções terapêuticas para o tratamento da AIJ após a utilização de pelo menos um DMARD.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Humira® (adalimumabe) é um medicamento que diminui o processo inflamatório. O princípio ativo® (adalimumabe) é um anticorpo monoclonal totalmente humano, produzido através de cultura celular. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam especificamente a outras proteínas. Humira®(adalimumabe) liga-se a uma proteína específica, o Fator de Necrose Tumoral Alfa ou TNF- , que está presente em altos níveis em doenças inflamatórias como artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil poliarticular, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoríase.

O que é Artrite Reumatoide?
Artrite reumatoide é uma doença inflamatória das articulações.

O que é Artrite Psoriásica?
Artrite psoriásica é uma doença inflamatória das articulações associada com psoríase.

O que é Espondilite Anquilosante?
Espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da coluna vertebral.

O que é doença de Crohn?
A doença de Crohn é uma doença inflamatória e crônica do trato gastrointestinal.

O que é Psoríase em Placas?
Psoríase é uma doença inflamatória da pele.

O que é Artrite idiopática juvenil poliarticular?
Artrite idiopática juvenil poliarticular é uma doença inflamatória das articulações que ocorre em crianças.
Humira® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e as concentrações farmacológicas são atingidas após a primeira dose.
Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não use Humira® (adalimumabe) se você for alérgico ao adalimumabe ou a qualquer outro componente da fórmula.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Advertências e Precauções:
Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções: se você tiver alguma infecção, inclusive infecções crônicas ou localizadas, consulte seu médico antes de iniciar o tratamento com Humira® (adalimumabe), pois o tratamento com este produto não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas até que sejam controladas. Em caso de dúvida, consulte seu médico.
Durante o tratamento com Humira® (adalimumabe), você pode adquirir infecções com mais facilidade. Informe seu médico o quanto antes se você apresentar sintomas como febre, ferimentos, cansaço excessivo ou problemas dentários. Como com outros inibidores de TNF, infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), infecções virais [como pneumonia, pielonefrite (infecção do trato urinário), artrite séptica (doença infecciosa das articulações) e septicemia (infecção disseminada através da corrente sanguínea)], casos de tuberculose e infecções oportunistas [como candidíase (infecção causada pelo fungo Candida albicans), listeriose (infecção provocada pela bactéria Listeria monocytogenes), legionelose (forma de pneumonia atípica causada pela bactéria Legionella pneumophila) e pneumocistose (infecção causada pelo fungo Pneumocystis jiroveci)] foram relatados em pacientes tratados com Humira® (adalimumabe).
Foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo Humira® (adalimumabe). Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada). Seu médico verificará se você apresenta sinais ou sintomas de tuberculose antes do início do tratamento. Para isto, será necessário seu histórico médico, uma radiografia do tórax e teste de tuberculina (PPD).
É muito importante que você diga a seu médico se você já teve tuberculose, ou se você já teve ou tem contato muito próximo com alguém que tem ou já teve tuberculose. Se sintomas de tuberculose (tosse persistente, perda de peso, cansaço excessivo, febre, apatia) ou qualquer outra infecção aparecerem durante e após o tratamento com Humira® (adalimumabe), avise seu médico imediatamente.
Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com Humira® (adalimumabe) não deve ser iniciado.
Se for diagnosticada tuberculose latente, antes que o tratamento com Humira®(adalimumabe) seja iniciado, deve-se iniciar a profilaxia antituberculose apropriada. Avise seu médico se você apresentar histórico de infecções recorrentes ou outras condições que aumentem o risco de contrair uma infecção.

Outras Infecções Oportunistas: infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam Humira® (adalimumabe). Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas. Caso você tenha febre, mal-estar, perda de peso, sudorese (suor excessivo), tosse, dispneia (falta de ar) e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, você deve imediatamente procurar o seu médico para uma avaliação diagnóstica.
Para pacientes que residem ou viajam para regiões onde micoses são endêmicas, deve se suspeitar de infecções fúngicas invasivas se eles desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Pacientes que desenvolvem uma infecção fúngica grave são também advertidos a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B: o uso de inibidores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus, sendo em alguns casos, fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados pelo médico, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início do tratamento com inibidores de TNF. Avise seu médico caso você seja portador do vírus da hepatite B. Pacientes portadores deste vírus e que requeiram terapia com inibidores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses após o término da mesma. Seu médico deverá suspender o uso®(adalimumabe), caso você desenvolva a reativação do vírus HBV. Neste caso, seu médico deverá iniciar terapia antiviral adequada.

Eventos neurológicos: os antagonistas de TNF, incluindo Humira® (adalimumabe), foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica (inflamação do nervo óptico) e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain Barré. Se você tiver esclerose múltipla (doença neurológica crônica) ou qualquer outra doença do sistema nervoso em que a bainha de mielina dos neurônios é danificada, seu médico decidirá se você deve ou não receber Humira® (adalimumabe).

Malignidades: seu médico deverá monitorá-lo quanto ao desenvolvimento de linfomas e outras malignidades.
Em partes controladas de estudos clínicos com antagonistas de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam antagonistas de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo de controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com Humira® (adalimumabe), a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com o conhecimento atual, um risco possível para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um antagonista de TNF não pode ser excluído.
Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores.
Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabee também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e Humira®(adalimumabe) deve ser cuidadosamente considerado pelo médico. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara.
Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com Humira® (adalimumabe). Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com Humira® (adalimumabe) nestes pacientes.
Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com Humira® (adalimumabe).
Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação com o uso de agentes bloqueadores de TNF em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia de bloqueador de TNF.
Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes que apresentam histórico prévio de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da patologia. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias.

Reações alérgicas: durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso® (adalimumabe) foram raramente observadas. Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso®(adalimumabe). Se você apresentar reações alérgicas, tais como dificuldade para respirar, respiração ofegante, vertigens, inchaço ou erupções na pele, interrompa a aplicação® (adalimumabe) e procure seu médico imediatamente.
A tampa da agulha da seringa contém borracha natural (látex). Portanto, pacientes sensíveis ao látex podem ter reações alérgicas graves.

Alterações hematológicas: alterações hematológicas (alterações na constituição do sangue) foram raramente observadas com o uso de agentes bloqueadores de TNF. No entanto, caso você desenvolva sinais ou sintomas sugestivos de alterações hematológicas (por exemplo, febre persistente, manchas na pele, sangramento, palidez) durante o uso® (adalimumabe) procure o seu médico imediatamente.
A descontinuação da terapia com Humira® (adalimumabe) deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou antagonista de TNF: infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro antagonista de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente. Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros antagonistas de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não é recomendada. Informe o seu médico caso você esteja fazendo uso de medicamentos à base de anacinra.
Informe seu médico se você está fazendo uso de outro DMARD (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros antagonistas de TNF, pois a administração combinada de adalimumabe com esses medicamentos não é recomendada por aumentar o risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão: em um estudo com pacientes com artrite reumatoide, tratados com Humira® (adalimumabe), não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos (células de defesa).

Vacinações: os pacientes em tratamento com Humira® (adalimumabe) podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas.
Se possível, recomenda-se que os pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular estejam com todas as vacinas em dia antes de iniciar o tratamento com Humira®(adalimumabe).
Não é recomendado que crianças que foram expostas à Humira® (adalimumabe) no útero da mãe, recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção® (adalimumabe) administrada na mãe, durante a gravidez.

Insuficiência cardíaca congestiva: Humira® (adalimumabe) não foi formalmente estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Caso você tenha insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear o sangue em quantidade suficiente para o corpo), seu médico deverá monitorá-lo cuidadosamente ao iniciar o tratamento com Humira® (adalimumabe).

Doenças autoimunes: seu médico deverá monitorá-lo quanto ao aparecimento de doenças autoimunes. O impacto de um tratamento prolongado com Humira®(adalimumabe) no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.
Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram síndrome Lúpus símile durante o tratamento com Humira® (adalimumabe), o tratamento deve ser descontinuado.

Cuidados e advertências para populações especiais:
Uso em idosos: a frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com Humira® (adalimumabe) foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa em geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico: Humira® (adalimumabe) não foi estudado em crianças com menos de 2 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil poliarticular.

Insuficiência renal e hepática: não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Uso na gravidez: os efeitos® (adalimumabe) em mulheres grávidas não são conhecidos e seu uso não é recomendado durante a gravidez. No entanto, o adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com o recém-nascido em mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Este medicamento só deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos ao feto. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 5 meses após a última injeção da mãe durante a gravidez.
Consulte seu médico sobre o uso de um método contraceptivo adequado enquanto estiver usando Humira® (adalimumabe). Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto: não existem efeitos conhecidos® (adalimumabe) sobre o trabalho de parto ou parto.

Uso na lactação: não se sabe se Humira® (adalimumabe) é excretado no leite humano. Informar ao médico se está amamentando.
Considerando que imunoglobulinas humanas são excretadas no leite humano, e devido ao potencial de reações adversas graves do adalimumabe, o aleitamento não é recomendado por pelo menos 05 meses após a última administração® (adalimumabe). O médico deve decidir se deve descontinuar o tratamento com Humira® (adalimumabe) ou interromper o aleitamento, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade: não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do adalimumabe sobre a fertilidade.
Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do adalimumabe em testes específicos.

Interações medicamentosas:
Algumas vacinas, como a vacina oral para poliomielite (com vírus vivos), não devem ser tomadas durante o tratamento com Humira® (adalimumabe). Consulte seu médico antes de tomar qualquer vacina.

metotrexato: Humira® (adalimumabe) foi estudado em pacientes com artrite reumatoide recebendo metotrexato concomitantemente. Os dados não sugerem a necessidade de ajuste de doses de nenhum dos dois medicamentos.

Outras: não foram realizados estudos entre Humira® (adalimumabe) e outras substâncias. O uso combinado® (adalimumabe) e outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado. Vacinas vivas não devem ser administradas conjuntamente a Humira® (adalimumabe). Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando Humira® (adalimumabe) foi administrado em combinação com DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais (ex. ácido acetilsalicílico, diclofenacos, ibuprofeno) ou analgésicos.

Interação com testes laboratoriais: não são conhecidas interferências® (adalimumabe) em testes laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Humira® (adalimumabe) deve ser mantido em sua embalagem original e armazenado entre 2 e 8°C (na geladeira). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Características físicas e organolépticas:
Humira® (adalimumabe) é fornecido sob a forma de solução estéril, livre de conservantes, para administração subcutânea. A solução® (adalimumabe) é límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Modo de uso:
A aplicação® (adalimumabe) pode ser feita pelo próprio paciente se o médico considerar apropriado e sob orientação médica.
Humira® (adalimumabe) deve ser injetado sob a pele (injeção subcutânea). Você pode aplicar Humira® (adalimumabe) sozinho (autoaplicação) ou solicitar que outra pessoa que recebeu treinamento adequado ou seu médico aplique Humira® (adalimumabe) para você. Você deverá utilizar Humira® (adalimumabe) por todo o período indicado por seu médico.
As seguintes instruções explicam como aplicar Humira® (adalimumabe). Leia atentamente as instruções e siga-as passo a passo. Você deverá ser instruído por seu médico quanto à técnica correta de autoaplicação. Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções. Os locais da autoaplicação são as coxas ou abdômen. Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação. As novas injeções nunca devem ser administradas em áreas onde a pele estiver sensível, ferida, avermelhada ou áspera.
Este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos na mesma seringa. A solução injetável deve ser inspecionada visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração antes de ser administrada. Se partículas ou descoloração forem observadas, o produto não deve ser utilizado. Humira® (adalimumabe) não contém conservantes e, portanto, o material não utilizado que permanecer na seringa deve ser adequadamente descartado.

NOTA: a capa branca da agulha contém borracha (látex), a qual não deve ser manuseada por pessoas sensíveis à substância.

Instruções para preparo e administração® (adalimumabe) seringa pronta para uso:
1)Lave cuidadosamente suas mãos.
2)Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:
-uma seringa pronta para uso®(adalimumabe) 40 mg solução injetável
-lenço umedecido em álcool
3)Verifique o prazo de validade da seringa. Não use o produto se este estiver vencido.
4)Escolha o local da injeção: coxa ou abdômen.
5)Cada nova injeção deve ser dada ao menos a 3 cm de distância do local da última injeção.
6)Não aplique o medicamento em área onde a pele estiver avermelhada, lesionada ou áspera. Isto pode indicar uma infecção.
7)Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares.
8)Após a limpeza, não toque na área até a injeção.
9)Remova a tampa da agulha da seringa, sendo cuidadoso para não tocar na agulha ou deixar que ela toque em qualquer superfície.
10)Com uma das mãos, levante gentilmente a área da pele limpa e segure firmemente.
11)Com a outra mão, segure a seringa a um ângulo de 45° em relação à pele.
12)Com um movimento curto e rápido, insira a agulha na pele.
13)Solte a pele e injete a solução da seringa – isto pode levar de 2 a 5 segundos até o completo esvaziamento da seringa.
14)Quando a seringa estiver vazia, remova a agulha da pele, sendo cuidadoso para manter o mesmo ângulo com que a agulha foi inserida.
15)Usando uma gaze, pressione o local da injeção por 10 segundos. Um pequeno sangramento pode ocorrer. Não esfregue o local da injeção. Use um curativo adesivo, se você quiser.
16)Nunca reutilize a seringa. Nunca recoloque o protetor na agulha.
17)Após a injeção, descarte imediatamente a seringa conforme as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Posologia:
Humira® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O seu médico indicará a duração do tratamento.
O limite máximo diário de administração® (adalimumabe) não foi determinado em humanos.

Artrite Reumatoide
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Humira® (adalimumabe).
Alguns pacientes, não tratados concomitantemente com metotrexato podem obter benefício adicional com o aumento da frequência da administração® (adalimumabe) para 40 mg uma vez por semana.
Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Humira®(adalimumabe).

Espondilite Anquilosante
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros fármacos antirreumáticos modificadores do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Humira®(adalimumabe).

Doença de Crohn
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos com doença de Crohn é:
Início do tratamento – Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções em um dia ou duas injeções por dia por dois dias consecutivos);
Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções no mesmo dia);
Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg de solução injetável a cada 14 dias por via subcutânea.
O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6- mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Humira®(adalimumabe).
Alguns pacientes podem necessitar de um aumento na frequência da dose de manutenção® (adalimumabe) para 40 mg de solução injetável por semana.
Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12. Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.
Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Psoríase
A posologia recomendada® (adalimumabe) para pacientes adultos é de uma dose inicial de 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções no mesmo dia); seguida de doses de 40 mg de solução injetável por via subcutânea administradas em semanas alternadas começando na semana seguinte à dose inicial.
Caso o paciente não apresente resposta dentro de 16 semanas de tratamento, a terapia deve ser reavaliada.

Artrite idiopática juvenil poliarticular
A dose recomendada® (adalimumabe) para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade superior a 13 anos é de 40 mg solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.
Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar a injeção, aplique a próxima dose assim que se lembrar. A dose seguinte à dose esquecida deve ser aplicada seguindo o esquema original de administração (como se você não tivesse esquecido de uma dose).
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
1) Reações adversas durante os estudos clínicos
Estudos clínicos em pacientes demonstraram as seguintes reações adversas por órgão de sistema e por frequência, relacionadas ao tratamento com Humira® (adalimumabe).

- Infestações e Infecções*

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções no trato respiratório (incluindo infecção do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções sistêmicas (incluindo sepsis, candidíase e influenza), infecções intestinais [incluindo gastroenterite viral (inflamação do estômago e intestinos causada por uma infecção viral)], infecções de pele e tecidos moles [incluindo paroníquia (infecção da pele que rodeia a unha), celulite, impetigo (infecção cutânea superficial), fasciíte necrosante (infecção bacteriana destrutiva e rapidamente progressiva do tecido subcutâneo e fáscia superficial) e herpes zoster)], infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário [incluindo pielonefrite (infecção que atinge os rins)], infecções fúngicas e infecções articulares.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções oportunistas e tuberculose [incluindo coccidioidomicose e histoplasmose (doenças pulmonares causadas por um tipo de fungo) e infecção por complexo micobactéria avium]; infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

- Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neoplasia benigna (crescimento anormal e benigno de células), câncer de pele não melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfoma** (tipo de câncer que atinge o sistema linfático), neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma** (tipo de câncer de pele).

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático*
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue) [incluindo neutropenia (redução dos neutrófilos no sangue) e agranulocitose (diminuição ou ausência de granulócitos)], anemia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue), leucocitose (aumento no número de glóbulos brancos – células de defesa do corpo).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): púrpura trombocitopênica idiopática (diminuição do número das plaquetas no sangue).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue).

- Alterações no sistema imune*
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

- Alterações no metabolismo e nutrição
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento de lipídeos.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue), aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia (baixa concentração de cálcio no sangue), hiperglicemia (aumento de glicose no sangue), hipofosfatemia (baixa quantidade de fósforo no sangue), aumento de potássio no sangue, desidratação.

- Alterações psiquiátricas
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

- Alterações no sistema nervoso*
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): parestesia (sensações cutâneas, sensações de frio, calor, formigamento etc), incluindo hipoestesia (diminuição da sensibilidade), enxaqueca, compressão de raiz nervosa (inflamação do nervo ciático).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): tremor, neuropatia (doença do sistema nervoso).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): esclerose múltipla (doença neurológica crônica).

- Alterações visuais
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): distúrbio visual, conjuntivite (inflamação da conjuntiva ocular), blefarite (inflamação das pálpebras), inchaço dos olhos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diplopia (visão dupla).

- Alterações no ouvido e labirinto
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): vertigem.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): surdez, tinido.

- Alterações cardíacas*
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): taquicardia (aumento da frequência cardíaca).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): arritmia (ritmo anormal dos batimentos cardíacos), insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear o sangue para o corpo em quantidade suficiente).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): parada cardíaca.

- Alterações vasculares:
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hematoma, hipertensão (aumento da pressão arterial sanguínea), rubor (vermelhidão).

Reação incomum (ocorre entre 0, 1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): oclusão arterial vascular (obstrução de uma artéria), tromboflebite (coágulo e inflamação de uma veia), aneurisma aórtico (dilatação anormal da artéria aorta).

- Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino*
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tosse, asma, dispneia (falta de ar).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite (inflamação do tecido pulmonar).

- Alterações gastrintestinais
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea, vômito, dor abdominal.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia gastrintestinal (sangramento no estômago ou intestino), dispepsia (dor ou o desconforto localizado na região abdominal), doença do refluxo gastroesofágico, síndrome Sicca (doença autoimune que prejudica o funcionamento das glândulas provocando secura).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancreatite (inflamação do pâncreas), disfagia (dificuldade para engolir alimentos), edema (inchaço) facial.

- Alterações hepatobiliares*
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): elevação de enzimas hepáticas.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colecistite (inflamação da vesícula biliar) e colelitíase (presença de cálculo(s) no interior da vesícula biliar), aumento da bilirrubina, esteatose hepática (fígado gorduroso).

- Alterações na pele e tecido subcutâneo
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rash (incluindo rash esfoliativo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): prurido (coceira), urticária (alergia de pele), contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase (unhas quebradiças), hiperidrose (transpiração abundante).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): suores noturnos, manchas.

- Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor musculoesquelética.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): rabdomiólise (síndrome resultando de danos na musculatura), lúpus eritematoso sistêmico (doença autoimune inflamatória crônica que pode afetar vários sistemas do organismo incluindo a pele, articulações e órgãos internos).

- Alterações urinárias e renais
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hematúria (perda de sangue pela urina), insuficiência renal.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): noctúria (eliminação de volume anormal de urina durante a noite).

- Alterações no sistema reprodutor e mamas
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): disfunção erétil.

- Alterações gerais e no local da aplicação*
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor torácica, edema (inchaço).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): inflamação.

- Investigações
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

- Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cicatrização prejudicada.
*Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula
**Inclui estudos abertos de extensão.

Pacientes Pediátricos: no geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos.

Reação no local de injeção
Em estudos controlados, realizados em adultos e crianças, 13,6% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) desenvolveram reações no local da injeção [eritema e/ou prurido (coceira), hemorragia, dor ou edema], comparados com 7,6% dos pacientes que não receberam o medicamento. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Infecções
Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, as infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções de vias aéreas respiratórias superiores e sinusites. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com Humira®(adalimumabe) depois do controle da infecção.
Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com Humira®(adalimumabe), infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Autoanticorpos
Amostras sanguíneas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24a semana. Dois dos 3989 pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de síndrome lúpus-símile. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus. O impacto da terapia prolongada com Humira® (adalimumabe) no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento
Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Humira® (adalimumabe). Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticosteroides).
Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando iniciados em um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação® (adalimumabe) deve ser considerada em casos graves e naquelas em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado
Em estudos controlados com Humira® (adalimumabe) em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) foram mais comuns nos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe). Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre Humira® (adalimumabe) e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.
Em estudos controlados com Humira® (adalimumabe) em pacientes com Doença de Crohn, as elevações da ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e os pacientes tratados com a terapia controle.
Em estudos controlados com Humira® (adalimumabe) em pacientes com psoríase em placas as elevações da ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e os pacientes tratados com a terapia controle.
Em estudos controlados com Humira® (adalimumabe) em pacientes com espondilite anquilosante as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) quando comparados com os pacientes tratados com a terapia controle.
Em estudo controlado em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil, as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) quando comparados com os pacientes tratados com o controle.
Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós- comercialização de reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática (diminuição do funcionamento do fígado), em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina
Nos estudos em adultos com Doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de eventos adversos relacionados às infecções graves e malignas na combinação® (adalimumabe) e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Humira® (adalimumabe) isoladamente.

2) Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV
Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização®(adalimumabe). Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição® (adalimumabe).

Infecções e infestações: diverticulite (inflamação dos divertículos presentes no intestino grosso).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*:linfoma hepatoesplênico de células T (tipo de linfoma das células-T periféricas, que envolve o fígado e o baço), leucemia (tipo de câncer que atinge os glóbulos brancos), carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo).

Alterações do sistema imune*: anafilaxia (reação alérgica sistêmica grave), sarcoidose.

Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex: neurite ótica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar (obstrução súbita de uma artéria pulmonar), derrame pleural (acumulação de liquido em excesso entre as pleuras), fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por um tecido de cicatrização).

Alterações gastrintestinais*: perfuração intestinal.

Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática (diminuição do funcionamento do fígado), hepatite.

Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, síndrome de Stevens- Johnson, angioedema (inchaço subcutâneo), novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar), eritema multiforme (reação imunológica das mucosas e da pele), alopecia (perda de pelos ou cabelo).

Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: síndrome lúpus símile (desordem caracterizada pelo aparecimento de erupções cutâneas, dores articulares semelhantes ao lúpus).

Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.

Alterações gerais e condições do local da administração: febre.
* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
A dose máxima tolerada® (adalimumabe) não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses.
Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas, e que o tratamento sintomático e de suporte apropriado seja instituído imediatamente.
Se você injetar Humira® (adalimumabe) acidentalmente mais frequentemente do que o recomendado procure seu médico, levando a embalagem do produto, mesmo que esteja vazia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex: neurite ótica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar (obstrução súbita de uma artéria pulmonar), derrame pleural (acumulação de liquido em excesso entre as pleuras), fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por um tecido de cicatrização).

Alterações gastrintestinais*: perfuração intestinal.

Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática (diminuição do funcionamento do fígado), hepatite.

Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, síndrome de Stevens- Johnson, angioedema (inchaço subcutâneo), novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar), eritema multiforme (reação imunológica das mucosas e da pele), alopecia (perda de pelos ou cabelo).

Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: síndrome lúpus símile (desordem caracterizada pelo aparecimento de erupções cutâneas, dores articulares semelhantes ao lúpus).

Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.

Alterações gerais e condições do local da administração: febre.
* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
A dose máxima tolerada de Humira® (adalimumabe) não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses.
Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas, e que o tratamento sintomático e de suporte apropriado seja instituído imediatamente.
Se você injetar Humira® (adalimumabe) acidentalmente mais frequentemente do que o recomendado procure seu médico, levando a embalagem do produto, mesmo que esteja vazia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.