Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

USO ADULTO Solução injetável (líquido viscoso), via intramuscular. Embalagem com uma seringa preenchida, contendo 5 ml da solução injetável, acompanhada de uma agulha estéril descartável. COMPOSIÇÃO Cada 5 ml contém: Fulvestranto .. 250 mg Excipientes q.s.p. ... 5 ml Excipientes: álcool etílico, álcool benzílico, benzoato de benzila e óleo de rícino.

Indicações

FASLODEX é indicado para o tratamento de mulheres de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa, portadoras de câncer de mama localmente avançado ou metastático, previamente tratadas com terapia endócrina, independente se a pós-menopausa ocorreu naturalmente ou foi induzida.

Contra-indicações

FASLODEX é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a qualquer componente da fórmula.

Advertências

O Fulvestranto é metabolizado primariamente no fígado. Em estudos clínicos em pacientes com câncer de mama avançado, FASLODEX foi administrado a pacientes com insuficiência hepática leve (concentração de alanina aminotransferase maior que o limite superior de normalidade, mas menor que duas vezes este limite superior) e não houve relação definida entre a depuração e a insuficiência hepática. O perfil de segurança em pacientes com insuficiência hepática leve foi similar ao visto em pacientes sem insuficiência hepática. Deve-se ter cuidado com o uso de FASLODEX em pacientes com insuficiência hepática de moderada a severa, nos quais a depuração pode estar alterada. Deve-se ter cuidado antes de tratar os pacientes que tenham depuração de creatinina menor do que 30 ml/min. Deve-se ter cuidado antes de tratar os pacientes com sangramento, trombocitopenia ou em uso de anticoagulante, devido à via de administração. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: é improvável que FASLODEX interfira na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, durante tratamento com FASLODEX foi relatada astenia, e deve-se observar com cuidado os pacientes que apresentam esse sintoma.

Uso na gravidez

Categoria D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Como esperado com um antiestrogênico potente, estudos em animais têm mostrado toxicidade reprodutiva. O Fulvestranto é encontrado no leite de ratas em níveis significativamente maiores do que os níveis plasmáticos. O risco potencial para humanos é desconhecido. Além disso, o uso de FASLODEX deve ser evitado em gestantes ou lactantes.

Interações medicamentosas

O Fulvestranto não inibe significativamente nenhuma das isoenzimas principais do citocromo P450 (CYP) in vitro, e resultados de um estudo de farmacocinética clínica envolvendo co-administração com midazolam também sugerem que as doses terapêuticas não terão efeito inibitório na CYP3A4. Em adição, apesar de o Fulvestranto ser metabolizado pela CYP3A4 in vitro, o estudo clínico com rifampicina não mostrou alterações da depuração quando induzido pela CYP3A4. Resultados de um estudo clínico com cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, também indicou que não há alterações clinicamente relevantes na depuração. Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da CYP3A4.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Aproximadamente 47% dos pacientes apresentaram reações adversas. Entretanto, somente em 0,9% dos pacientes a terapia foi suspensa devido a eventos adversos. Os eventos adversos mais comumente relatados foram ondas de calor, náuseas e reações no local da injeção e foram geralmente leves. As reações adversas observadas nos estudos clínicos são apresentadas a seguir: Muito comum (> 10%): Cardiovascular: - Ondas de calor, que foram predominantemente leves. Comum (> 1% a =< 10%): Gerais: - Reações no local da injeção incluíram dor leve e transitória e inflamação em 7% dos pacientes (1% das injeções), quando administradas injeções únicas de 5 ml. - Cefaléia, geralmente leve. - Astenia, normalmente leve ou moderada. Gastrointestinais: - Distúrbios gastrointestinais incluindo náusea, vômito, diarréia e anorexia, que foram geralmente leves. Desordens hepatobiliares: - Elevação das enzimas hepáticas, na maioria dos casos < 2 x limite superior da normalidade. Pele: - Rash, geralmente leve. Urogenital: - Infecções do trato urinário, geralmente leves. Incomuns (> 0,1 a =< 1%): Desordens do Sistema Imune: Reações de hipersensibilidade incluindo angioedema e urticária.

Posologia

A dose recomendada de FASLODEX é de 250 mg, em injeção única de 5 ml, a ser administrada por via intramuscular na nádega, com intervalos de 1 mês. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente. Crianças: não é recomendado o uso em crianças ou adolescentes, já que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nestes grupos etários. Pacientes com Insuficiência Renal: não é recomendado ajuste de dose para pacientes com depuração de creatinina maior do que 30 ml/min. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com depuração de creatinina menor do que 30 ml/min. Pacientes com Insuficiência Hepática: não é recomendado ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh. O uso do Fulvestranto não tem sido avaliado em pacientes com insuficiência hepática categoria C de Child-Pugh (ver item Precauções e Advertências). Idosas: não é necessário ajuste de dose para pacientes idosas. Interações que Necessitam Ajuste de Dose: não existem interações droga-droga conhecidas que necessitem ajuste de dose.

Superdosagem

Não há experiência em humanos com superdosagem. Estudos em animais não mostram outros efeitos além daqueles relacionados direta ou indiretamente à atividade antiestrogênica, que foram evidentes com doses altas. Caso ocorra superdosagem, as pacientes devem ser tratadas sintomaticamente.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas O Fulvestranto é um agente antineoplásico e é o primeiro de uma nova classe de antiestrogênicos que tem um novo modo de ação, que leva à supressão da proteína dos receptores de estrogênio, sendo descrito como supressor do receptor de estrogênio (supressor de RE). O Fulvestranto é um antiestrogênico não-agonista (puro), que bloqueia completamente a ação trófica do estrogênio sem ter qualquer atividade agonista parcial (estrogênio-like). O Fulvestranto tem alta afinidade de ligação ao receptor de estrogênio, e a ligação ocorre de maneira competitiva, comparavelmente ao estradiol. O Fulvestranto é um inibidor potente e reversível do crescimento in vitro das células de câncer de mama humano sensível ao estrogênio e tem maior potência e eficácia do que o tamoxifeno. O Fulvestranto inibe o crescimento de xenoenxertos do câncer de mama humano sensível ao estrogênio no camundongo nu, é mais efetivo que o tamoxifeno na prevenção do surgimento de tumores das células de câncer de mama humano do xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama por até duas vezes mais do que o tamoxifeno. O Fulvestranto inibe o crescimento in vitro de células de câncer de mama resistentes ao tamoxifeno e de tumores de mama resistentes ao tamoxifenoin vivo. Propriedades Farmacocinéticas Após administração intravenosa ou intramuscular, Fulvestranto é rapidamente depurado a uma taxa aproximadamente igual à do fluxo sanguíneo hepático (10,5 ml de plasma/min/kg). Entretanto, a injeção intramuscular de longa ação de FASLODEX mantém as concentrações plasmáticas dentro de uma faixa estreita (de 2 a 3 vezes) em um período de pelo menos 28 dias após administrado. A administração de 250 mg 1 vez ao mês (28 dias ¦ 3 dias) resulta em acúmulo limitado, atingindo-se o estado de equilíbrio depois de aproximadamente 3 a 6 doses. No estado de equilíbrio há uma diferença aproximada de 2 vezes entre os valores de Cmáx e Cmín (Cmáx 15,8 ¦ 2,4 ng/ml, Cmín 7,4 ¦ 1,7 ng/ml, AUC 328 ¦ 48 ng x dias/ml). Os resultados dos estudos em dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses. Nenhuma diferença no perfil farmacocinético foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a 89 anos). Absorção O Fulvestranto não é administrado por via oral. Distribuição O Fulvestranto mostrou distribuição rápida e extensa e o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi extenso (de aproximadamente 3 a 5 l/kg), o que sugere que a distribuição do composto é, em sua maior parte, extravascular. O Fulvestranto teve alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do que aquelas para uso clínico. Frações lipoprotéicas de VLDL, LDL e HDL parecem ser os principais componentes ligantes. O papel da globulina de ligação do hormônio sexual, se existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido para determinar a ligação protéica competitiva droga a droga, como já relatado com interações deste tipo, envolvendo a ligação de albumina e alfa-1-glicoproteína ácida. Metabolismo A biotransformação e a disponibilidade em humanos foi determinada após administração intramuscular e intravenosa marcado com 14C. O metabolismo parece envolver combinações de várias vias análogas de biotransformação dos esteróides endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e conjugação com ácido glicurônico e/ou sulfato nas posições 2-, 3- e 17- dos núcleos esteroidais e oxidação da cadeia sulfóxido. O metabolismo em humanos apresenta um perfil similar de metabólitos em relação a outras espécies. Os metabólitos identificados são menos ativos ou exibem atividade similar à em modelos antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que a CYP3A4 é a única isoenzima P450 envolvida na oxidação, entretanto, as vias não-P450 parecem ser mais predominantes in vivo. Excreção O Fulvestranto foi rapidamente depurado pelas vias hepatobiliares, sendo a taxa global determinada pelo modo de administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal dos metabólitos da droga foi desprezível (menor que 1%). Dados de segurança pré-clínica Toxicidade aguda A toxicidade aguda de FASLODEX é baixa. Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após administração intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica), maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000 mg/kg após administração oral. Toxicidade crônica FASLODEX foi bem tolerado em todas as espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade com doses intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a atividade antiestrogênica de FASLODEX foi responsável pela maioria dos efeitos vistos, particularmente no sistema reprodutor feminino, mas também em outros órgãos sensíveis a hormônios em ambos os sexos. Não houve evidência de outra toxicidade sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a cada 15 dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg a cada 28 dias por 12 meses. Em estudos com cachorros, após administração oral e intravenosa, foram vistos efeitos no sistema cardiovascular (alterações discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em um cachorro com a dose intravenosa), mas esses efeitos ocorreram em animais expostos a doses bem mais altas de FASLODEX que aquelas administradas em pacientes (Cmáx > 40 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a segurança da dose clínica em humanos. Mutagenicidade FASLODEX não mostrou potencial genotóxico. Toxicologia reprodutiva FASLODEXmostrou efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com sua atividade antiestrogênica, em doses similares à dose clínica. Em ratos, FASLODEX causou redução reversível da fertilidade das fêmeas e da sobrevida do embrião (em doses de 0,01 mg/kg/dia e acima), distócia e incidência aumentada de anormalidades fetais, incluindo curvatura do tarso. As coelhas que receberam FASLODEX em dose > 1 mg/kg/dia não mantiveram a gravidez e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, houve aumento do peso placentário e perda pós-implantação, mas sem efeito no desenvolvimento fetal. Carcinogenicidade Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos (administração intramuscular), mostrou aumento da incidência de células tumorais granulosas benignas de ovário em fêmeas que receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias. A indução nestes tumores é consistente com as alterações do mecanismo regulador (feedback) relacionada, farmacologicamente, a níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênico nos ciclos dos animais. Entretanto, este achado não é considerado clinicamente relevante para o uso em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado.

Resultados de eficácia

Efeitos no tecido de câncer de mama in vivo Estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário e com RE positivo, mostraram que, Fulvestranto suprimiu significativamente a expressão dos RE, comparativamente ao placebo e ao tamoxifeno. Houve também diminuição significativa da expressão dos receptores de progesterona (RP), consistente com os dados pré-clínicos, que demonstraram que Fulvestranto não tem atividade estrogênica agonista intrínseca (Robertson JF et al. Cancer Res 2001; 61 (18): 6739-46). Efeitos no câncer de mama avançado Dois estudos clínicos de fase III foram finalizados, com 851 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado que houve recorrência da doença ou após terapia endócrina adjuvante ou progrediu após terapia endócrina para doença avançada. Estes estudos compararam Fulvestranto a um inibidor da aromatase de terceira geração, o anastrozol, em relação à segurança e à eficácia. FASLODEX mostrou taxa de resposta objetiva de 20,7% em um dos estudos e de 17,5% no outro, com benefício clínico à longo prazo. FASLODEX foi, pelo menos, tão eficaz quanto o anastrozol em termos de resposta objetiva, benefício clínico, tempo para progressão, tempo para falha de tratamento e qualidade de vida. FASLODEX mostrou maior duração de resposta em ambos os estudos. No estudo norte americano, a duração média da resposta foi de 19,3 meses para FASLODEX e de 10,5 meses para o anastrozol. No outro estudo (no resto do mundo), a duração média da resposta foi de 14,3 e 14,0 meses para FASLODEX e anastrozol, respectivamente. Este dado somente é representativo da população estudada, e não pode ser assumido para pacientes de outras populações. Não há dados de eficácia que suportam o uso de FASLODEX em pacientes na pré-menopausa com câncer de mama avançado (Howell A. et al. J Clin Oncol 2002; 20 (16): 3396-403; Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20 (16): 3386-95). Efeitos no endométrio na pós-menopausa Os dados pré-clínicos sugerem que ele não vai ter efeito estimulador no endométrio na pós-menopausa (Wakeling AE et al Cancer Res 1991; (51): 3867-3873). Um estudo em voluntárias saudáveis na pós-menopausa mostrou que, em comparação ao placebo, Fulvestranto 250 mg levou a significativa redução da estimulação do endométrio em pacientes previamente tratadas com 20 mcg por dia de etinilestradiol. Isso demonstra o potente efeito antiestrogênico no endométrio na pós-menopausa (Addo S. et al. Br J Cancer 2002; 87: 1354-1359).

Modo de usar

Modo de usar FASLODEX deve ser administrado por via intramuscular na nádega, por um profissional de saúde, sob supervisão médica. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente. - Remova a seringa de vidro da embalagem e verifique se não está danificada. - Retire a agulha (SafetyGlide TM) da embalagem. - Quebre o selo de plástico branco que cobre o conector da seringa para remover a borracha de proteção (ver Figura 1). Coloque a agulha (SafetyGlide TM) e gire-a para fixá-la ao conector. - Remova o envoltório da agulha. - Retire o excesso de ar da seringa (uma pequena bolha de ar pode permanecer). - Para uso conveniente, o bisel deve ser orientado para cima, como mostra a Figura 2. - Administre lentamente na nádega. - Ative imediatamente o sistema de proteção da agulha após a aplicação, empurrando a alavanca até que a agulha esteja completamente coberta (ver Figura 3). - Confirme visualmente que o dispositivo esteja protegendo completamente a agulha. Se isso não acontecer, descarte imediatamente a agulha em um recipiente adequado. - Uma quantidade mínima de resíduo pode permanecer na agulha e ser eliminada após a injeção, durante a ativação do sistema de proteção. - A agulha SafetyGlide não necessita ser esterilizada antes do uso (agulha estéril), portanto, não deve ser manuseada antes do uso. A Becton Dickinson garante que o conteúdo de sua embalagem, fechada ou não danificada, é estéril, não-tóxico e não-pirogênico. - Após o uso, descartar em um recipiente adequado. - Para segurança, ativar o sistema de proteção da agulha com uma das mãos, mantendo-o longe do corpo e distante de outras pessoas. Figura 1 Figura 2 Manter o bisel voltado para cima Figura 3 Ativação do dispositivo de proteção da agulha após o uso Se necessário, FASLODEX pode ser administrado até 3 dias antes da data prevista ou no máximo 3 dias depois. Cuidados de conservação depois de aberto Conservar em temperatura entre 2ºC e 8ºC. Proteger da luz e manter sob refrigeração. Todo medicamento deve ser mantido em sua embalagem original até o momento do uso.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Ver item Posologia.

Armazenagem

Conservar em temperatura entre 2ºC e 8ºC. Proteger luz e manter sob refrigeração.

Dizeres legais

ANVISA/MS - 1.1618.0114.001-7 Farm. Resp.: Dra. Daniela M. Castanho - CRF-SP nº 19.097 Fabricado por: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG – Ravensburg - Alemanha Importado por: AstraZeneca do Brasil Ltda. Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000 CNPJ 60.318.797/0001-00 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA N° do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho. Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca, com exceção da marca SafetyGlide , de propriedade de Becton Dickinson and Company. SafetyGlide TM Reorder number 305917 Representação autorizada por Becton Dickinson, Laagstraat 57, B-9140 Temse - Bélgica Logo do SAC: 0800-0145578

rigeração.