As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
PharmaciaApresentação
sol. inj. 10000 UI cx. c/ 10 amp. de 1 ml
sol. inj. 2500 UI cx. c/ 10 seringas c/ 0,2 ml
sol. inj. 5000 UI cx. c/ 10 seringas c/ 0,2 mIndicações
Fragmin (dalteparina sódica) é indicado para: Tromboprofilaxia em cirurgias. Tratamento da trombose venosa profunda aguda. Prevenção da coagulação no sistema extracorpóreo durante a hemodiálise e hemofiltração em insuficiência renal aguda ou crônica. Doença arterial coronariana instável, i.e. angina instável e infarto do miocárdio não-onda-Q.Contra-indicações
Hipersensibilidade à dalteparina, a heparinas e/ou outras heparinas de baixo peso molecular. História de trombocitopenia imunologicamente mediada, heparina-induzida, confirmada ou suspeita. Hemorragia ativa, clinicamente significativa (como úlcera gastroduodenal aguda e hemorragia cerebral). Distúrbios graves da coagulação. Endocardite séptica. Lesões e cirurgias no sistema nervoso central, olhos e ouvidos. A anestesia regional ou outros procedimentos que necessitam de punção espinal são contra-indicados durante o tratamento da trombose venosa profunda aguda e da doença arterial coronariana instável, quando o paciente receber altas doses (dalteparina sódica) devido ao aumento do risco de hemorragia.Advertências
Anestesia raquidiana ou epidural
Quando é empregada anestesia neuraxial (epidural/raquidiana) ou punção espinhal, os
pacientes anticoagulados ou programados para serem anticoagulados com heparinas de
baixo peso molecular ou heparinóides para prevenção de complicações tromboembólicas
constituem um grupo de risco para desenvolvimento de hematoma epidural ou espinhal, que
pode resultar em paralisia de longo prazo ou permanente. O risco deste evento ocorrer é
aumentado pelo uso de cateteres locados em espaço epidural para a administração de
analgésicos ou pelo uso concomitante de fármacos que afetam a hemostasia, como os
antiinflamatórios não-esteróides, os inibidores plaquetários ou outros anticoagulantes.
Punções espinhais ou epidurais, repetidas ou traumáticas, também parecem aumentar esse
risco. Os pacientes devem ser monitorados freqüentemente para sinais e sintomas de dano
neurológico. Caso se observe comprometimento neurológico, é necessário tratamento
urgente (descompressão da medula espinhal) (vide “Contra-indicações”).
Risco de hemorragia
Fragmin® (dalteparina sódica) deve ser utilizado com cautela em pacientes com potencial
elevado de risco de hemorragia, como em casos de pacientes com trombocitopenia ou
alterações plaquetárias, insuficiência hepática ou renal grave, hipertensão não controlada,
retinopatia hipertensiva ou diabética. Deve-se ter cautela, também no uso de doses
elevadas® em pacientes recém-operados.
Trombocitopenia
São necessários cuidados especiais na ocorrência de trombocitopenia de rápida instalação
e na trombocitopenia grave (< 100000/mcL ou mm3) durante o tratamento com Fragmin®.
Nesses pacientes recomenda-se testes in vitro para anticorpos antiplaquetários na presença
de heparinas de baixo peso molecular. Se os resultados dos testes forem positivos, ou
inconclusivos, ou não forem feitos, o tratamento com Fragmin® deve ser interrompido (vide
“Contra-indicações”).
Níveis de monitoração Anti-Xa
Geralmente, não é necessária a monitoração do efeito anticoagulante da dalteparina, mas
essa deve ser considerada em populações específicas de pacientes, tais como crianças,
pacientes com insuficiência renal ou aqueles muito magros ou com obesidade mórbida, na
gestação, ou sob risco aumentado de hemorragia ou recorrência de fenômenos
tromboembólicos.
Para a monitoração laboratorial do efeito, recomendam-se os métodos de dosagem dos
níveis de anti-Xa. O TTPA (Actived Partial Thromboplastin Time) ou tempo de trombina não
deve ser utilizado uma vez que esses testes são relativamente insensíveis à atividade de
Fragmin®. Um aumento posológico para prolongar o TTPA pode causar hemorragias (vide
“Superdosagem”).
Intercambialidade com outros anticoagulantes
Fragmin® não pode ser substituído nem substituir, unidade por unidade, a heparina não
fracionada ou outras heparinas de baixo peso molecular, ou polissacarídeos sintéticos. Cada
um desses medicamentos diferem na matéria-prima, processo de manufatura, propriedades
físico-químicas, biológicas e clínicas, levando a diferenças na identidade bioquímica, dose e
possivelmente na eficácia e segurança. Cada um desses medicamentos é único e têm suas
próprias instruções de uso.
As heparinas de baixo peso molecular têm, individualmente, características diferentes, que
implicam diferentes recomendações posológicas. Por essa razão, recomenda-se cautela
especial em sua administração. As instruções de uso para cada produto específico devem
ser seguidas rigorosamente.
Se, apesar da profilaxia com Fragmin®, ocorrer um evento tromboembólico, deve-seOs pacientes submetidos à diálise crônica em tratamento com o Fragmin® normalmente
necessitam apenas de alguns ajustes posológicos e, por essa razão, são necessárias
poucas dosagens dos níveis de anti-Xa. Os pacientes submetidos à hemodiálise aguda têm
um intervalo terapêutico mais estreito e devem ser submetidos à monitoração abrangente
dos níveis de anti-Xa.
Se ocorrer um infarto transmural do miocárdio em pacientes com doença arterial
coronariana instável (por exemplo, angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q), o
tratamento trombolítico deve ser apropriado. O uso concomitante® e de
tratamento trombolítico pode aumentar o risco de sangramento.
O médico deve considerar o benefício potencial versus o risco antes da intervenção
neuraxial em pacientes anticoagulados para tromboprofilaxia.
Fragmin® não deve ser administrado por via intramuscular.
Pode ocorrer trombocitopenia induzida pela heparina durante a administração®.
A trombocitopenia de qualquer grau deve ser monitorada (vide “Reações Adversas”).
descontinuar a profilaxia e instituir terapia adequada.Uso na gravidez
A dalteparina sódica não foi teratogênica nem fetotóxica quando testada em animais.
Se a dalterapina sódica for utilizada durante a gestação, a possibilidade de dano fetal
parece remota. No entanto, uma vez que a possibilidade de dano não pode ser
completamente descartada, a dalteparina deve ser utilizada durante a gestação apenas se
claramente necessário (vide “Informações Técnicas - Dados de Segurança Pré-clínicos”).
Fragmin® é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso durante a Lactação
Estão disponíveis dados limitados da excreção da dalteparina sódica no leite humano. Um
estudo com 15 lactantes recebendo doses profiláticas de dalteparina, detectou uma
pequena quantidade de atividade anti-Xa no leite, equivalente à taxa leite/plasma < 0,025 –
0,224. Como a absorção oral da heparina de baixo peso molecular tem implicações clínicas
extremamente baixas, se existir, essa pequena quantidade de atividade anticoagulante no
lactente é desconhecida.Interações medicamentosas
administração concomitante de medicamentos que agem na hemostasia, como agentes
trombolíticos, outros anticoagulantes (como antagonistas da vitamina K e dextrana),
antiinflamatórios não-esteróides ou inibidores plaquetários, pode potencializar o efeito
anticoagulante® (dalteparina sódica).
Porém, a menos que especificamente contra-indicado, pacientes com doença arterial
coronariana instável (p. ex. angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q), tratados
com dalteparina sódica devem receber, também, doses baixas de ácido acetilsalicílico (75 a
325 mg/dia) por via oral.
Interações com testes laboratoriais
Elevação de transaminases séricas
Verificou-se aumento assintomático dos níveis de transaminases (TGO e TGP) em,
respectivamente, 1,7% e 4,3% dos pacientes tratados com Fragmin® três vezes maior que o
limite superior do intervalo de referência laboratorial normal. Também se observou um
aumento significativo similar nos níveis de transaminases em pacientes tratados com
heparina e outras heparinas de baixo peso molecular. Tais elevações são totalmente
reversíveis e raramente associadas ao aumento de bilirrubina.
Visto que a determinação de transaminases é importante no diagnóstico diferencial de
infarto do miocárdio, doenças hepáticas e embolia pulmonar, deve-se interpretar com
cautela a elevação de seu nível devido à utilização de fármacos como Fragmin®.Reações adversas / Efeitos colaterais
Pode ocorrer hemorragia, especialmente com doses elevadas (dalteparina sódica). Os efeitos colaterais relatados mais comuns são hemorragias, hematoma subcutâneo no local da injeção e trombocitopenia reversível, não mediada imunologicamente (tipo I) . Tem-se relatado raramente necrose cutânea, reações alérgicas, erupções bolhosas e dor no local de injeção. Tem sido observada uma elevação transitória leve a moderada de transaminases hepáticas (TGO, TGP). Foram observados alguns casos de reações anafilactóides, bem como poucos casos de trombocitopenia grave, imunologicamente mediada (tipo II), associada ou não com trombose ou tromboembolismo arterial e/ou venoso, necrose de pele, hematoma espinal ou epidural. Em pacientes submetidos à cirurgia abdominal, ocorre trombocitopenia com contagem plaquetária menor que 50.000/mm3 em 1% dos casos; a contagem plaquetária menor que 100.000/mm3 ocorre também em 1% dos pacientes.Posologia
Se necessário, deve-se monitorizar a atividade (dalteparina sódica) através da dosagem de anti-Xa. Tratamento da trombose venosa profunda aguda Fragmin (dalteparina sódica) pode ser administrado por via subcutânea como injeção única diária ou em duas injeções diárias. Administração de uma injeção única diária Administrar uma dose de 200 UI/kg de peso corporal por via subcutânea, uma vez ao dia. Não é necessário monitorizar o efeito anticoagulante. A dose diária não deve exceder a 18.000 UI. Administração de duas injeções diárias Pode ser administrada uma dose de 100 UI/kg de peso corporal por via subcutânea, duas vezes por dia, para pacientes com risco aumentado de hemorragia. A monitorização do tratamento geralmente não é necessária, mas pode ser feita com auxílio de um ensaio para dosagem da atividade anti-Xa. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos dentro de 3 a 4 horas após a injeção subcutânea, quando as amostras devem ser coletadas. Os níveis plasmáticos recomendados situam-se entre 0,5 UI a 1,0 UI anti-Xa/ml. A anticoagulação simultânea com antagonistas orais da vitamina K pode ser iniciada imediatamente. O tratamento combinado é mantido, até que os níveis os tempos de protrombina tenham atingido níveis terapêuticos. São necessários, normalmente, pelo menos 5 dias de tratamento combinado.
Prevenção da coagulação durante a hemodiálise e hemofiltração Insuficiência renal crônica, pacientes sem risco conhecido de hemorragia: - Hemodiálise e hemofiltração durante, no máximo, 4 horas: injeção intravenosa em bolus de 30-40 UI/kg de peso corporal, seguida por uma infusão intravenosa de 10-15 UI/kg de peso corporal/hora ou apenas injeção intravenosa em bolus de 5.000 UI. • Hemodiálise ou hemofiltração durante mais de 4 horas: injeção intravenosa em bolus de 30-40 UI/kg de peso corporal, seguida por uma infusão intravenosa de 10-15 UI/kg de peso corporal/hora. As doses administradas normalmente produzem um nível plasmático que varia de 0,5 a 1,0 UI anti-Xa/ml. Os pacientes submetidos à hemodiálise crônica sob terapia com Fragmin (dalteparina sódica) normalmente necessitam apenas de alguns ajustes posológicos e, conseqüentemente, de apenas algumas dosagens dos níveis de anti-Xa. Insuficiência renal aguda, pacientes com alto risco de hemorragia: Injeção intravenosa em bolus de 5-10 UI/kg de peso corporal, seguida pela infusão intravenosa de 4-5 UI/kg de peso corporal/hora. Os pacientes submetidos à hemodiálise de emergência apresentam um intervalo terapêutico mais estreito e devem ser submetidos à monitorização freqüente dos níveis da atividade anti-Xa. Os níveis plasmáticos devem situar-se entre 0,2 e 0,4 UI anti-Xa /ml. Doença arterial coronariana instável, i.e. angina instável e infarto do miocárdio não-onda-Q Injeções subcutâneas de 120UI/kg de peso corpóreo administradas duas vezes ao dia. A dose máxima é de 10.000 UI/12 horas. O tratamento deve ser continuado por pelo menos 6 dias ou mais se considerado benéfico pelo médico.Recomenda-se terapia concomitante com ácido acetilsalicílico em baixas doses. Tromboprofilaxia em cirurgias Cirurgia geral com risco de complicações tromboembólicas: Administrar 2500 UI por via subcutânea, 1-2 horas antes da cirurgia e, posteriormente, administrar, pela manhã, 2500 UI, por via subcutânea, até mobilização do paciente (em geral, 5-7 dias ou mais). Cirurgia geral com fatores de risco adicionais e cirurgia ortopédica: Administrar, na noite anterior e nas noites posteriores à cirurgia, 5000 UI por via subcutânea. Continuar o tratamento até a mobilização do paciente, em geral, 5-7 dias ou mais. Como tratamento alternativo, administrar 2500 UI por via subcutânea, 1-2 horas antes da cirurgia e 2500
UI, após 8-12 horas. Nos dias seguintes, administrar 5000 UI por via subcutânea, no período da manhã. TÉCNICA DE ADMINISTRAÇÃO DE INJEÇÃO SUBCUTÂNEA: Fragmin (dalteparina sódica) deve ser administrado por injeção subcutânea profunda, com o paciente na posição sentada ou deitado. Fragmin (dalteparina sódica) deve ser injetado na região abdominal peri-umbilical, na face externa superior da coxa ou no quadrante superior externo da nádega. Deve-se variar diariamente o local da aplicação. Quando se utilizar a região abdominal peri-umbilical ou a face externa superior da coxa, deve-se manter uma dobra cutânea com o auxílio dos dedos indicador e polegar enquanto se aplica a injeção. A agulha deve ser totalmente inserida, num ângulo que varia de 45 a 90°.Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Fragmin® (dalteparina sódica) contém dalteparina sódica, uma heparina de baixo peso
molecular, com propriedades antitrombóticas, que possui peso molecular médio de 5000.
O efeito antitrombótico da dalteparina sódica é devido a sua capacidade de potencializar a
inibição do Fator Xa e da trombina. A dalteparina sódica de modo geral, possui uma
capacidade relativamente maior de potencializar a inibição do fator Xa que de prolongar o
tempo de coagulação plasmática (TTPA). A dalteparina sódica possui um efeito
relativamente menor na função plaquetária e adesão plaquetária do que a heparina e, desse
modo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária.
Pensa-se que algumas das propriedades antitrombóticas da dalteparina sódica sejam
mediadas pelo efeito na parede vascular ou sistema fibrinolítico.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade, medida através da atividade do anti-Fator Xa, em voluntários sadios foi
de 87 ± 6%. O aumento da dose de 2500 para 10000 UI resultou em um aumento global da
AUC do anti-Fator Xa, que foi proporcionalmente maior em cerca de um terço (1/3) dos
voluntários.
Distribuição
O volume de distribuição para a atividade da dalteparina, anti-Fator Xa, foi de 40 a 60
mL/kg.
Metabolismo
Após doses intravenosas de 40 e 60 UI/kg, as meias-vidas terminais médias foram de 2,1 ±
0,3 e 2,3 ± 0,4 horas, respectivamente. As meias-vidas terminais aparentes mais longas (3 a
5 horas) foram observadas após doses subcutâneas, possivelmente devido à demora na
absorção.
Excreção
A dalteparina é excretada principalmente pelos rins, no entanto, a atividade biológica dos
fragmentos eliminados por via renal não está bem caracterizada. Menos de 5% da atividade
anti-Xa é detectável na urina. Os clearances plasmáticos médios da atividade do anti-Fator
Xa, dalteparina, em voluntários normais após doses em bolus intravenoso de 30 e 120 UI/kg
de anti-Fator Xa foram de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 mL/h/kg, respectivamente. As meias-vidas
médias de disposição correspondentes são de 1,47 ± 0,3 e 2,5 ± 0,3 hora.
Populações Especiais
Hemodiálise
Em pacientes com insuficiência renal crônica com necessidade de hemodiálise, a meia-vida
terminal média da atividade do anti-Fator Xa após uma dose intravenosa única de 5000 UI
de dalteparina foi de 5,7 ± 2,0 horas, isto é, consideravelmente maior do que os valores
observados em voluntários saudáveis, portanto, pode-se esperar um acúmulo maior nestes
pacientes.
Dados de Segurança Pré-clínicos
Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo na Fertilidade
Independente do método de administração, da dose ou do período de tratamento, não foi observada qualquer organotoxicidade. Nenhum efeito mutagênico foi observado. Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos, e nenhum efeito sobre a
fertilidade, a copulação ou sobre o desenvolvimento peri- e pós-natal quando a dalteparina foi testada em animais.Armazenagem
Fragmin® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz.Informações
Fragmin (dalteparina sódica) contém dalteparina sódica, uma heparina de baixo peso molecular, com propriedades antitrombóticas, que possui um peso molecular médio de 5.000. O efeito antitrombótico da dalteparina sódica é dependente de sua capacidade de potencializar a inibição do Fator Xa e da trombina pela antitrombina (AT). A dalteparina sódica possui uma capacidade relativamente maior de potencializar a inibição do fator Xa que de prolongar o tempo de coagulação plasmática (TTPA). A dalteparina sódica possui um efeito menor na função plaquetária e adesão plaquetária do que a heparina e, desse modo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária. Pensa-se que algumas das propriedades antitrombóticas da dalteparina sódica sejam mediadas pelo efeito na parede vascular ou sistema fibrinolítico. A meia-vida após a injeção intravenosa é de cerca de 2 horas e, após a injeção subcutânea, varia de 3 a 4 horas. A biodisponibilidade depois da injeção subcutânea é aproximadamente 90% e a farmacocinética é ligeiramente dependente da dose, acima da faixa terapêutica (30-120 UI/kg).es antitrombóticas da dalteparina sódica sejam mediadas pelo efeito na parede vascular ou sistema fibrinolítico. A meia-vida após a injeção intravenosa é de cerca de 2 horas e, após a injeção subcutânea, varia de 3 a 4 horas. A biodisponibilidade depois da injeção subcutânea é aproximadamente 90% e a farmacocinética é ligeiramente dependente da dose, acima da faixa terapêutica (30-120 UI/kg).
