Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Eurofarma

Referência

Fluoruracila

Apresentação

Embalagens contendo 10 ou 50 frascos-ampola com 10 mL.
Embalagens contendo 5 ou 10 frascos-ampola com 20 mL.

Indicações

Tratamento paliativo de tumores malignos, especialmente reto, cólon e mama, e também estômago, pâncreas, fígado (tumores primários), útero (especialmente cérvix), ovário e bexiga. A Fluoruracila não substitui cirurgia, ou outras formas reconhecidas de tratamento e deve ser utilizado apenas quando estas medidas não forem possíveis, ou tenham sido tentadas e fracassadas.

Contra-indicações

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à Fluoruracila e/ou aos demais componentes da formulação.
Também é contraindicada em casos de insuficiência hepática, ou renal graves; casos de depressão de medula óssea; pacientes apresentando comprometimento do estado nutricional; pacientes com problemas hematológicos comprovados e graves; durante o primeiro trimestre de gravidez; em pacientes com quadros graves de infecções; em pacientes submetidos a grandes cirurgias.

Advertências

- Fluoruracila é um irritante e o contato com pele e membranas mucosas deve ser evitado.
- A Fluoruracila é um fármaco de alta toxicidade, com uma pequena margem de segurança. Durante o tratamento, acompanhamento laboratorial deve ser feito, relativo a contagens de células da série branca do sangue. Estas contagens devem ser feitas diariamente durante o tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as contagens de leucócitos atingirem um nível abaixo de 3500 células/mm3, ou se a contagem plaquetária atingir um nível abaixo de 100.000 células/mm3.
- O tratamento com Fluoruracila também deve ser interrompido se ocorrer algum dos seguintes sintomas: estomatite, ou esofaringite (ao primeiro sinal), vômito constante, diarreias persistentes, ulcerações e/ou hemorragias gastrintestinais ou hemorragias em outros locais.
- Pacientes portadores de comprometimento hepático e/ou renal de leve a moderada intensidade devem receber um acompanhamento mais cuidadoso.
- Já foram relatadas interferências provocadas pelo emprego da Fluoruracila sobre as dosagens laboratoriais de tiroxina total e triiodotironina total; esta possibilidade deve, portanto, ser considerada.
- A administração da medicação foi associada à ocorrência da síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, também conhecida como síndrome mão-pé, que melhora após a interrupção do tratamento, dentro de 5 -7 dias.
- Pode ocorrer vasoespasmo coronariano com episódios de angina em pacientes tratados com Fluoruracila, iniciando-se desde alguns minutos até 7 dias (em geral 6 horas), após o início da administração da terceira dose (variação de 1 a 13 doses). Os pacientes, com doença coronariana preexistente, podem apresentar risco aumentado de angina durante o tratamento com Fluoruracila. A administração de nitratos, ou morfina parece ser eficaz na melhora da dor. O pré-tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio também pode ser eficiente.
- Os efeitos depressores da Fluoruracila sobre a medula óssea podem resultar em aumento da incidência de infecções, retardo na cicatrização e sangramento gengival.
- Mesmo após seleção meticulosa dos pacientes e ajuste cuidadoso das doses, podem ocorrer reações adversas graves e até óbito do paciente após tratamento com Fluoruracila. Embora a toxicidade grave seja mais provável em pacientes de maior risco, foram observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições relativamente boas.

Os agentes antineoplásicos devem apenas ser utilizados em casos nos quais o benefício apresentado compense o risco envolvido, pois imunossupressão e depressão da medula óssea são consequências do emprego da maioria destes agentes. Caso alguma infecção apareça, o emprego destes agentes deve ser suspenso. Há também indícios que a imunossupressão prolongada possa vir a estimular o desenvolvimento de neoplasias; assim, o paciente submetido à terapia antineoplásica com imunossupressores deve ser sempre acompanhado, seja clínica ou laboratorialmente, e a administração de tais fármacos apenas deve ser feita sob a responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas habituados à terapia com estes compostos.
O paciente deve ser sempre advertido dos riscos, envolvendo a terapia com estes produtos, devendo ser usado com extrema precaução nos seguintes casos:
- herpes zoster (há risco de induzir a doença generalizada);
- insuficiência hepática (reduz a biotransformação, sendo recomendado nesse caso a redução das doses);
- insuficiência renal (reduz a excreção, sendo recomendado, nesse caso, a redução das doses);
- infiltração de células tumorais na medula;
- extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam previamente terapia citostática com agentes alquilantes, ou altas doses de radiação.

MUTAGENICIDADE / CARCINOGENICIDADE: Níveis elevados produzem conversões oncogênicas em células embrionárias cultivadas de ratos e foram observados efeitos positivos no teste micronuclear, em células da medula óssea de camundongos, e quebra cromossômica em fibroblastos de hamsters in vitro. A Fluoruracila também se mostrou mutagênica nas cepas de Salmonella thyphimurium ta 1533, ta 1537 e ta 1538, e, de Saccharomyces cerevisae.
Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, para determinar o potencial carcinogênico da Fluoruracila. No entanto, não foram observados efeitos carcinogênicos em estudos em animais com duração de até 1 (um) ano após administração oral, ou intravenosa da Fluoruracila. Não é conhecido o risco carcinogênico em humanos.
TERATOGENICIDADE: A Fluoruracila pode causar danos fetais quando administrada em gestantes. Foi demonstrado que a droga é teratogênica para animais de laboratório, em doses cerca de 1 - 3 vezes maiores que a dose terapêutica máxima recomendada em humanos. As malformações fetais observadas incluíram: fenda palatina, defeitos no esqueleto, deformidades nos apêndices, patas e cauda.
EFEITOS SOBRE O DESENVOLVIMENTO PERI E PÓS-NATAL: Não foram realizados estudos com a Fluoruracila para avaliar os efeitos peri e pós-natais da droga. No entanto, a Fluoruracila atravessa a placenta e penetra na circulação fetal em ratos. A administração da Fluoruracila resultou em reabsorção e morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de 40 mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos a Fluoruracila.
EFEITOS SOBRE A FERTILIDADE E REPRODUÇÃO: Supressão gonadal, resultando em amenorreia, ou azoospermia, pode ocorrer em pacientes que recebem terapêutica antineoplásica, especialmente com agentes alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem estar relacionados com as doses e duração da terapêutica e podem ser irreversíveis. O prognóstico do grau de insuficiência da função testicular, ou ovariana é dificultado pelo uso comum de combinações de vários antineoplásicos, o que torna difícil determinar os efeitos dos agentes individualmente. Fluoruracila produz toxicidade reversível das células germinativas.
EFEITOS SOBRE A DENTIÇÃO: Os efeitos depressores da Fluoruracila sobre a medula óssea podem resultar no aumento da incidência de infecções microbianas, demora na cicatrização e hemorragia gengival.
Sempre que possível o tratamento dentário deve ser completado anteriormente ao início da terapêutica, ou ser postergado até que o hemograma retorne aos valores normais.
Deve-se orientar o paciente para uma adequada higiene oral durante o tratamento com Fluoruracila, a medicação também pode produzir estomatite ulcerativa.
INTERFERÊNCIA SOBRE EXAMES LABORATORIAIS: Pode ocorrer aumento das concentrações de fosfatase alcalina, transaminases, bilirrubinas e desidrogenase lática. Pode ocorrer, ainda, aumento da excreção urinária do ácido 5-hidroxi-indol acético (resultado falso-positivo). As concentrações de albumina plasmática podem estar diminuídas, porque a Fluoruracila induz à má absorção protéica.

Uso na gravidez

Não há estudos adequados, utilizando a Fluoruracila em gestantes, e a droga apenas deve ser utilizada durante a gravidez, em situações de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais seguras não podem ser utilizadas, ou são ineficazes. Mulheres em idade fértil com potencial para engravidar não devem iniciar o tratamento com Fluoruracila, antes de afastar a possibilidade de gravidez e devem ser advertidas para os riscos graves, para o feto no caso de engravidarem, durante o tratamento.
Primeiro trimestre - é recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso combinado, seja evitado no primeiro trimestre de gravidez. Embora as informações sejam limitadas, os potenciais mutagênico, teratogênico e carcinogênico devem ser considerados.
O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia com drogas citotóxicas.
Categoria de risco D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
USO DURANTE A LACTAÇÃO: Não se sabe se a Fluoruracila é excretada no leite humano. Considerando que a Fluoruracila inibe a síntese de proteínas, do DNA e do RNA, a amamentação deve ser evitada durante o tratamento, devido aos riscos para as crianças (vide "efeitos adversos, mutagênese e carcinogênese").

Interações medicamentosas

Metotrexato: Os estudos experimentais indicam que o metotrexato, quando administrado conjuntamente com a Fluoruracila, inibe o efeito antitumoral da Fluoruracila. Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego dos dois fármacos em esquema sequencial.
A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga hepática, ou renal não deve ser efetuada, assim como administração conjunta com substâncias que induzam hemorragias, ou aumento do tempo de coagulação (analgésicos, anticoagulantes e outros).
Folinato de cálcio: O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade da Fluoruracila. O uso concomitante com folinato de cálcio pode resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e, por isso, as duas drogas podem ser usadas concomitantemente, com vantagens terapêuticas, sendo, neste caso, necessário o ajuste das doses.
Vacinas de vírus mortos: Considerando que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila, a resposta de anticorpos do paciente à vacina pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e recuperação da capacidade de resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo de medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a 1 (um) ano.
Vacinas de vírus vivos: Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila, o uso concomitante com vacinas de vírus vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina, pode aumentar os eventos adversos da vacina e/ou pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente à vacina. A imunização desses pacientes deve ser considerada apenas com extrema cautela, após cuidadosa revisão das condições hematológicas do paciente e apenas com o conhecimento e consentimento do médico que está controlando a administração da Fluoruracila. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade do paciente em responder à vacina depende da intensidade e do tipo do medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses e 1 (um) ano.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Muitos efeitos adversos da terapêutica antineoplásica são inevitáveis; representam a ação farmacológica da medicação e auxiliam na titulação individual das doses.
As reações adversas associadas com o uso prolongado da cateterização arterial incluem: isquemia arterial, trombose, hemorragia no local do cateter, obstrução do cateter, embolia, fibromiosite, infecção no local do cateter, abcesso e tromboflebite.
As seguintes reações adversas foram agrupadas com base no significado clínico.
Leucopenia é o efeito tóxico mais comum. A leucopenia pode não ser significante até que ocorra uma estomatite. A queda na contagem de leucócitos é maior entre o 9° e o 20° dia, retornando ao normal por volta do 30° dia. Trombocitopenia é geralmente máxima em 7 (sete) a 17 (dezessete) dias após a primeira dose.
Sistema hematológico: Pancitopenia, agranulocitose e anemia.
Náuseas, vômitos, anorexia, pigmentação, alopecia, queda de unhas, estomatites, diarreia, ulceração gastrintestinal, ataxia, febre, epistaxe e outros sangramentos, ou hemorragias, também podem ocorrer. A dermatite mais frequente é a erupção máculo-papular pruriginosa que aparece usualmente nas extremidades e menos frequentemente no tronco; geralmente é reversível e responde a tratamento sintomático.
Outras reações adversas que foram observadas são:
Sistema cardiovascular: Isquemia do miocárdio e angina.
Sistema gastrintestinal: Úlcera gastrintestinal e hemorragias digestivas, possível esclerose intra e extra-hepática e colecistite.
Sistema nervoso central: Síndrome cerebelar aguda (que pode persistir após a descontinuação do tratamento), nistagmo, cefaleia, letargia, fraqueza e indisposição.
Distúrbios psiquiátricos: Desorientação, confusão e euforia.
Complicações regionais da infusão arterial: Aneurisma arterial, isquemia arterial, trombose arterial, hemorragia no local do cateter, obstrução do cateter, extravasamento de líquidos e deslocamento do cateter.
Os efeitos tóxicos podem ser graves e algumas vezes fatais. A redução na velocidade de injeção para uma infusão lenta por 2 a 8 horas pode reduzir a toxicidade, porém esta pode ser menos eficaz que a injeção rápida do medicamento.
Reações de hipersensibilidade: Reações alérgicas e reação anafilática.
Reações cutâneas: Pele seca, fissuras, fotossensibilidade que se manifesta por eritema, ou aumento da pigmentação da pele, pigmentação venosa, síndrome da eritroestesia palmar-plantar, que se apresenta por formigamento das mãos e pés seguido de dor, eritema e edema.
Reações oculares: Fotofobia, lacrimejamento, diminuição da visão, nistagmo, diplopia, estenose do canal lacrimal e alterações visuais.

Posologia

1. A dose usualmente empregada é a de 12 mg/kg de peso corporal, até um máximo de 800 mg por dia, durante 3 (três) a 4 (quatro) dias. Se não ocorrer toxicidade, a dose de 6 mg/kg de peso é administrada por 4 (quatro) dias alternados. A dose de manutenção geralmente varia entre 5 e 15 mg/kg de peso, administrada semanalmente. Caso seja utilizada a infusão, deve-se diluir o medicamento em 300 a 500 mL de soro glicosado a 5%, ou solução de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%), este último especialmente no caso de pacientes diabéticos.
2. Estas doses são genéricas e deve-se lembrar que a dose pode variar de paciente para paciente.
3. Cuidados devem ser tomados na aplicação, para evitar extravasamento.
4. Pacientes com comprometimento do estado nutricional devem iniciar o tratamento utilizando uma dose de 6 mg/kg de peso durante os 3 (três) primeiros dias; se não ocorrer toxicidade, pode-se utilizar, durante 3 (três) dias alternados, 3 mg/kg de peso. A dose diária, nestes casos, não deve exceder 400 mg.
5. Se ocorrer desenvolvimento de sinais de toxicidade, o tratamento deverá ser suspenso (vide: “Precauções e Advertências”), e uma revisão da terapêutica deverá ser efetuada.
6. Manutenção. Pode-se seguir os seguintes esquemas:
- Repetir a dose inicial a cada 30 (trinta) dias contados a partir do último dia do tratamento anterior.
- Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 a 15 mg/Kg/semana, não devendo exceder 1g/semana.

Superdosagem

A possibilidade de superdose com Fluoruracila é incomum, em virtude do modo de administração. Não obstante, as manifestações previstas poderiam ser náusea, vômito, diarreia, ulceração e sangramento gastrintestinal, depressão da medula óssea (incluindo trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose). Não existe nenhuma terapia com antídoto específico. Pacientes que foram expostos a superdose devem ser monitorados hematologicamente, por pelo menos 4 (quatro) semanas. Se aparecerem anormalidades, deve-se instituir o tratamento apropriado.

Características farmacológicas

A Fluoruracila inibe a divisão celular mediante bloqueio de síntese do DNA (inibição enzimática) e, em menor extensão, do RNA.
Um evidente efeito inibitório sobre o crescimento de vários tumores transplantados foi observado em animais. Na prática clínica, remissões temporárias e parciais associadas a uma melhora subjetiva e alívio da dor, podem ser alcançadas em certos tipos de tumores.

• Farmacodinâmica

A Fluoruracila é um medicamento antineoplásico, análogo da pirimidina. O metabolismo da Fluoruracila bloqueia a reação de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo na síntese de DNA e, em menor extensão, inibindo a formação de RNA. Os efeitos da redução da síntese de DNA e RNA ocorrem principalmente naquelas células que se proliferam mais rapidamente e, portanto, captam mais Fluoruracila.
O mecanismo de ação exato não está bem determinado, mas se acredita que a substância aja como antimetabólico mediante de pelo menos três vias diferentes.
As ações bioquímicas que podem explicar a citotoxicidade do composto são as seguintes: a Fluoruracila é convertida à sua correspondente ribosefosfato (5-FUTP), que por sua vez é incorporada ao RNA, inibindo o processamento e a função deste último; um segundo metabólito, o 5-FdUMP, liga-se à timidilato sintetase, inibindo a formação de dTTP, um dos quatro precursores necessários para a síntese do DNA. Assim, o composto interfere com a síntese dos dois ácidos nucleicos, o que explica a sua citotoxicidade. Em terceiro lugar, a Fluoruracila inibe a utilização da uracila preformada na síntese do RNA, bloqueando a uracila fosfatase. A degradação catabólica do composto ocorre em células normais, porém não em células cancerosas, explicando assim sua ação antineoplásica.
Foi demonstrado que Fluoruracila administrada por via parenteral inibe o crescimento de tumores em humanos, e estes efeitos terapêuticos são maiores sobre as células da medula óssea, mucosa intestinal e determinados tumores de mama, reto e cólon.

• Farmacocinética

A absorção da Fluoruracila a partir do trato gastrintestinal é imprevisível e incompleta, pois ocorre degradação principalmente hepática: assim, seu emprego se dá exclusivamente por via parenteral.
Após administração intravenosa, a Fluoruracila dispersa-se rapidamente, a partir do plasma e é distribuída por tumores, mucosa intestinal, medula óssea, fígado e outros tecidos. Apesar da lipossolubilidade limitada, a substância atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e se distribui para os tecidos cerebrais e líquor. Os estudos de distribuição em animais e em humanos mostraram que as maiores concentrações da droga, ou de seus metabólitos são encontradas nos tumores em relação aos tecidos adjacentes ou aos tecidos normais. Demonstrou-se, também, que existe maior permanência da Fluoruracila em alguns tumores, em relação aos tecidos normais do hospedeiro, talvez devido ao catabolismo alterado da uracila. A Fluoruracila atravessa a placenta em ratos. Não se sabe se a medicação é excretada mediante do leite humano. A sua meia-vida de eliminação do plasma é de aproximadamente 16(dezeseis) minutos (com uma variação entre 8 - 20 minutos) e é dose-dependente. O composto desaparece do plasma em cerca de 3 (três) horas. A conversão da Fluoruracila em metabólitos ativos se dá dentro de células específicas.
Cerca de 7% a 20% da dose total injetada é excretada inalterada na urina, em aproximadamente 6 (seis) horas. O restante é metabolizado principalmente no fígado e catabolizado como dióxido de carbono respiratório, ureia e a-fluoro-ß-alanina. Os metabólitos inativos são excretados na urina, em 3 - 4 horas.
O emprego se dá em vários tipos de tumores, entre eles tumores malignos de mama, do trato gastrintestinal e da pele. O esquema terapêutico pode utilizar o medicamento isoladamente, ou em combinação com outros agentes.

Resultados de eficácia

CARCINOMA COLORRETAL
Terapia adjuvante
A administração juntamente com ácido folínico, para pacientes com carcinoma colorretal, em estágios B (T3-4N0M0), ou C (TxN1-2M0) de Dukes se mostrou capaz de reduzir o risco de recorrência após ressecção radical, em vários estudos clínicos.
Uma análise multinacional de três estudos fase III sobre a terapia adjuvante do carcinoma colorretal com Fluoruracila (370-400 mg/m2) e ácido folínico (200 mg/m2) em doses diárias por 5 dias, repetidas a cada 28 dias por 6 ciclos, teve seus resultados mostrados no estudo IMPACT (International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials). Um total de 1526 pacientes com carcinoma colorretal em estágios B e C de Dukes foram selecionados e randomizados para tratamento adjuvante, com Fluoruracila/ácido folínico (n=736), ou observação (n=757). No grupo Fluoruracila/ácido folínico, observou-se redução na mortalidade de 22% (p=0,029) e de recorrência de 35% (p<0,0001).
No estudo realizado por O’Connell e cols., 337 pacientes com carcinoma colorretal, em estágios II de alto risco, ou estágio III foram randomizados para tratamento adjuvante com 6 ciclos, em bolus (425 mg/m2) e ácido folínico (20 mg/m2) por 5 dias, ou observação clínica. Os ciclos se iniciavam 3-4 semanas após a cirurgia. Após um acompanhamento médio de 72 meses, observaram-se 62/151 recidivas no grupo controle (41%) contra 43/158 recidivas, no grupo Fluoruracila/ácido folínico (27%; p=0,004); a taxa de mortalidade foi de 60/151 no grupo controle (40%) contra 44/158 no grupo Fluoruracila/ácido folínico (28%, p=0,02). Estes achados representam uma redução de recorrência de 34% e de mortalidade de 30%.
André e cols. compararam o esquema adjuvante com Fluoruracila e ácido folínico com a associação, ácido folínico e oxaliplatina num grande estudo fase III randomizado e controlado, envolvendo 2.246 pacientes com carcinoma colorretal estágios II e III. Após um seguimento médio de 37,9 meses, 293/1123 pacientes apresentaram recidivas no grupo Fluoruracila/ácido folínico (26,1%) contra 237/1123 recidivas no grupo Fluoruracila/ácido folínico/oxaliplatina (21,1%). Esta diferença foi estatisticamente significativa e representou uma redução de risco relativo de 23% (p=0,002).
Tratamento do carcinoma colorretal disseminado
A Fluoruracila faz parte dos principais esquemas terapêuticos para o carcinoma colorretal avançado, os quais foram avaliados em diversos estudos clínicos.
Petrelli e cols. compararam três esquemas terapêuticos em 74 pacientes, com carcinoma colorretal metastático, sem tratamento quimioterápico prévio: (1) Fluoruracila; (2) metotrexato + Fluoruracila; (3) ácido folínico + Fluoruracila. Observou-se superioridade em eficácia do esquema Fluoruracila + ácido folínico, com resposta de 48% contra 11%, no grupo Fluoruracila isoladamente e 5%, no grupo metotrexato + Fluoruracila (p = 0,0009).
Esquemas, contendo Fluoruracila e ácido folínico associados à oxaliplatina, ou ao irinotecano mostraram-se eficazes em pacientes com doença disseminada em primeira e segunda linha.
Maindrault-Goebel e cols. realizaram um estudo fase II que avaliou o esquema FOLFOX6 (Fluoruracila em bolus de 400 mg/m2 seguido de infusão em 46 horas de 2,4-3,0 g/m2 associado à oxaliplatina 100 mg/m2 e ao ácido folínico 400 mg/m2, ambos em infusão no D1 em 2 horas) como tratamento de segunda linha do carcinoma colorretal disseminado. Dos 60 pacientes tratados, observou-se resposta completa (RC) e parcial (RP) em 30% dos casos e estabilização da doença em 45%. O tempo médio para progressão foi 5,3 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,2 meses.
O mesmo grupo de pesquisadores avaliou a resposta ao esquema FOLFIRI (Fluoruracila 400 mg/m2 em bolus seguido por 2,4-3,0 mg/m2 em infusão contínua por 46 h associado a irinotecano 180 mg/m2 e ao ácido folínico 400 mg/m2, ambos em infusão no D1 durante 90 min e 2 h, respectivamente) em pacientes previamente tratados. A taxa de RC e RP foi de 6%, enquanto estabilização de doença se observou em 61%. O tempo médio para progressão foi de 4,5 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,7 meses.
De Gramont e cols. estudaram o tratamento de 1ª linha com Fluoruracila, oxaliplatina e ácido folínico em um estudo fase III, com 420 participantes. Os pacientes alocados para o braço que recebeu Fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina tiveram maior sobrevida livre de doença que o grupo controle, tratado com Fluoruracila e ácido folínico (9 meses versus 6,2 meses, p = 0,0003). A taxa de resposta completa e parcial também foi superior naquele grupo (50,7% versus 22,3%, p = 0,0001).
Douillard e cols. avaliaram, em um estudo aberto randomizado, 387 pacientes com carcinoma colorretal metastático sem tratamento quimioterápico prévio. A taxa de resposta no grupo tratado com Fluoruracila, ácido folínico e irinotecano foi superior àquela encontrada no grupo tratado com Fluoruracila e ácido folínico (49% versus 31%, p < 0,001). O tempo para progressão também foi maior no grupo tratado com Fluoruracila, ácido folínico e irinotecano (6,7 meses) em relação ao grupo controle (4,4 meses, p < 0,001).
CARCINOMA DE ESTÔMAGO
O tratamento paliativo do carcinoma gástrico avançado se baseia em diversos esquemas terapêuticos que incluem a Fluoruracila com um, ou mais agentes quimioterápicos.
Wils e cols. avaliaram 213 pacientes com carcinoma gástrico avançado randomizados para um dos seguintes esquemas terapêuticos: (1) Fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]; e (2) Fluoruracila, adriamicina e mitomicina [FAM]. Observou-se superioridade da resposta no grupo FAMTX (41% versus 9%, p < 0,001), assim como maior sobrevida (42 semanas versus 29 semanas, p = 0,004).
Vanhoefer e cols. realizaram um estudo fase III com 399 pacientes, com carcinoma gástrico avançado que foram randomizados para um dos seguintes esquemas contendo Fluoruracila: (1) Fluoruracila, ácido folínico e etoposídeo [ELF]; (2) Fluoruracila e cisplatina [FUP] e (3) Fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]. As taxas de resposta foram de 9% com ELF, 20% com FUP e 12% com FAMTX, sem atingir diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. O tempo médio de sobrevida global foi de 7,2 meses para os grupos ELF e FUP, e 6,7 meses com FAMTX (p = NS).
Ross e cols. compararam dois esquemas contendo Fluoruracila no tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma gastroesofágico avançado. Um total de 580 pacientes foram randomizados para um dos seguintes esquemas: (1) Fluoruracila, epirrubicina e cisplatina [ECF] e (2) Fluoruracila, mitomicina e cisplatina [MCF]. As taxas de resposta foram de 42,4% no grupo ECF e 44,1% no grupo MCF (p = 0,692), e a sobrevida global média foi de 9,4 meses para o grupo ECF e 8,7 meses para o grupo MCF (p = 0,315).
ADENOCARCINOMA DE PÂNCREAS
O uso da Fluoruracila na terapia adjuvante após ressecção cirúrgica e no tratamento paliativo do adenocarcinoma de pâncreas metastático foi avaliado em vários estudos clínicos.
Tratamento adjuvante
Kalser e cols. avaliaram os efeitos da radioterapia (4000 cGy em duas sessões) associada à quimioterapia com Fluoruracila (500 mg/m2 em cada sessão de radioterapia seguida por uma dose semanal por até 2 anos), em pacientes submetidos à pancreatoduodectomia por adenocarcinoma de pâncreas. Observou-se aumento do tempo para progressão de 11 para 20 meses e aumento da sobrevida global (43% versus 18% no grupo dos pacientes sem tratamento adjuvante, p<0,001).
Neoptolemos e cols. realizaram o estudo ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer), um estudo multicêntrico que comparou duas modalidades de tratamento adjuvante em 289 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas, a quimiorradioterapia (20 Gy + Fluoruracila) e a quimioterapia isolada (Fluoruracila). A taxa de sobrevida em cinco anos nos pacientes que receberam quimioterapia com Fluoruracila foi significativamente maior que aquela dos pacientes que não receberam o tratamento (20% versus 8%, p = 0,009).
No estudo realizado por Regine e cols., a terapia adjuvante com Fluoruracila foi comparada com a capecitabina. Apesar de ter sido demonstrada maior sobrevida no subgrupo de pacientes com tumores da cabeça do pâncreas tratado com capecitabina (sobrevida média de 20,6 meses versus 16,9 meses no grupo Fluoruracila, p=0,047), não se observaram diferenças entre os grupos, quando os 442 pacientes do estudo foram avaliados em conjunto.
Quimioterapia para doença localmente avançada
Moertel e cols. compararam a radioterapia isolada com a radioterapia associada à quimioterapia com Fluoruracila em 194 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas.
Observou-se aumento da sobrevida média em quase duas vezes no grupo tratado com Fluoruracila mais radioterapia (42,2 meses versus 22,9 meses, p <0,01).
HEPATOCARCINOMA E CARCINOMAS DE VESÍCULA E VIAS BILIARES
Esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila foram avaliados no tratamento do carcinoma hepatocelular e de carcinomas da vesícula e vias biliares.
Yeo e cols. compararam um esquema com Fluoruracila, doxorrubicina, cisplatina e alfainterferona 2b [PIAF] com doxorrubicina isolada em um estudo fase III, com pacientes, com carcinoma hepatocelular irressecável. Observou-se uma taxa de resposta de 20,9% e um tempo médio de sobrevida de 8,67 meses nos pacientes tratados com o esquema contendo Fluoruracila.
Dois esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila foram comparados em um estudo fase III randomizado, com pacientes com carcinoma de vias biliares que não haviam recebido quimioterapia prévia. Vinte e sete pacientes foram alocados para o tratamento com Fluoruracila, epirrubicina e cisplatina [ECF], e outros 27 receberam Fluoruracila, etoposídeo e ácido folínico [FELV]. A sobrevida média foi semelhante entre os dois grupos (ECF: 9,02 meses; FELV: 12,03 meses, p = 0,206), assim como a taxa de resposta (ECF: 19,2%; FELV 15%, p = 0,72).
Kobayashi e cols. avaliaram, num estudo não-comparativo a resposta clínica a um esquema contendo Fluoruracila e cisplatina em pacientes, com neoplasias biliares avançadas. A taxa de resposta foi de 42,9% e o tempo médio de sobrevida foi de 225 dias.
O estudo realizado por Albert e cols. avaliou a eficácia de um esquema, contendo Fluoruracila, gencitabina e ácido folínico em 42 pacientes com carcinomas irressecáveis ou metastáticos de vesícula ou vias biliares. Observou-se taxa de resposta de 9,5% e tempo médio de sobrevida de 9,7 meses.
CARCINOMA DE MAMA
A Fluoruracila foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos em pacientes, com carcinoma de mama avançado.
O Italian Multicentre Breast Cancer Study with Epirubicin foi um estudo de fase III que comparou dois esquemas contendo Fluoruracila, o FEC (Fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida) e o FAC (Fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida). As taxas de resposta completa + parcial foram semelhantes entre os grupos (53,6% para FEC e 56,5% para FAC, p = NS), assim como a sobrevida livre de progressão (273 dias para FEC e 314 dias para FAC, p = NS) e a sobrevida global (591 dias para FEC e 613 dias para FAC, p = NS).
O estudo fase III realizado por Zielinski e cols. avaliou dois esquemas quimioterápicos para tratamento de primeira linha de carcinoma de mama metastático. Um total de 259 pacientes foram randomizadas para o esquema FEC (Fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida) ou GET (gencitabina, epirrubicina e paclitaxel). Após um seguimento médio de 20,4 meses, o tempo para progressão de doença foi de 9,1 meses para o grupo GET e 9,0 meses para FEC (p = 0,557). As taxas de resposta foram de 62,3% no grupo GET e 51,2% no grupo FEC (p = 0,093).
A Fluoruracila também foi avaliada como parte de esquema quimioterápico associado à hormonioterapia em pacientes com carcinomas de mama grandes e invasivos. Torrisi e cols. estudaram 36 pacientes com carcinoma de mama T2-T4a-d, N0-2, M0 com receptores de estrógeno presentes, que foram submetidas a tratamento com Fluoruracila, epirrubicina, cisplatina e análogo de GnRH. Observou-se resposta clínica em 75% dos casos e resposta patológica completa em 11%.
CARCINOMA DE OVÁRIO
A Fluoruracila foi avaliada em esquemas quimioterápicos de primeira e segunda linha, no carcinoma de ovário.
Louvet e cols. estudaram 20 pacientes com carcinoma de ovário não-responsivo à terapia com cisplatina. As pacientes foram tratadas com Fluoruracila (bolus de 400 mg/m2 seguido de infusão 600 mg/m2 por dois dias) e ácido folínico (200 mg/m2). Observou-se resposta de 19%.
O estudo feito por Rosa e cols. avaliou 14 pacientes com carcinoma de ovário refratário à cisplatina tratados com o esquema FOLFOX, que compreende Fluoruracila (infusão de 2.600 mg/m2 durante 46 horas), ácido folínico (200 mg/m2) e oxaliplatina (85 mg/m2). Observou-se RC em 14,5%, RP em 14,5%, estabilização da doença em 29% e progressão em 43% dos casos.
Sundar e cols. estudaram o esquema FOLFOX em 27 pacientes, com carcinoma de ovário refratário à cisplatina e encontraram uma taxa de resposta radiológica em 25% dos casos e redução do CA-125 em 50% dos casos, com duração média de resposta de 4 meses e sobrevida média de 10 meses.
CARCINOMA DE BEXIGA
Esquemas quimioterápicos, contendo Fluoruracila associada à radioterapia se mostraram úteis em reduzir o risco de recidiva após cistectomia por carcinoma invasivo de bexiga, possibilitando assim a preservação vesical.
Housset e cols. avaliaram 54 pacientes com tumores invasivos de bexiga (T2-4) submetidos inicialmente à ressecção transuretral, seguida de quimioterapia com Fluoruracila e cisplatina e depois irradiação externa. Observou-se RC documentada histologicamente em 74% dos pacientes, após 6 semanas do tratamento.
Resultados semelhantes foram obtidos por Zietman e cols., que avaliaram 18 casos consecutivos de carcinoma de bexiga invasivo (T2-4a). Após a ressecção transuretral do tumor, os pacientes foram submetidos à radioterapia e quimioterapia com Fluoruracila e cisplatina. Após três semanas, a cistoscopia mostrou ausência de lesão residual em 77,8% dos casos.
A Fluoruracila também foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos para pacientes, com carcinoma de bexiga metastático. Di Lorenzo e cols. avaliaram o esquema FOLFOX4 [Fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina] em 16 pacientes previamente tratados com quimioterapia. Observou-se taxa de resposta de 19%.
Logothetis e cols. avaliaram a resposta à Fluoruracila e alfainterferona 2a em 30 pacientes com carcinomas uroteliais refratários à quimioterapia baseada em cisplatina e metotrexato. Observou-se resposta em 30% dos casos, com duração média de resposta de 5,2 meses.
CARCINOMA DE COLO UTERINO
Esquemas quimioterápicos com Fluoruracila foram estudados no tratamento do carcinoma de colo uterino irressecável ou metastático.
Whitney e cols. compararam dois esquemas no tratamento de pacientes com carcinoma de colo uterino em estágios IIB, III ou IVA, sem linfonodos para-aórticos acometidos. Um total de 368 pacientes foram randomizadas para radioterapia mais hidroxiuréia, ou Fluoruracila mais cisplatina. Observou-se progressão da doença em 53% das pacientes tratadas com radioterapia e hidroxiuréia e em 43% daquelas tratadas com Fluoruracila e cisplatina (p = 0,033).

Modo de usar

A administração é exclusivamente intravenosa, podendo ser aplicada por injeção, ou infusão. Na administração parenteral e dose diária total, não deve exceder 1 g. A Fluoruracila é um antineoplásico e, para o seu manuseio, devem ser tomadas as seguintes precauções:
1. Somente deve ser manuseado por pessoal treinado e em local apropriado. Mulheres grávidas não devem manusear o produto.
2. É recomendado o uso de luvas, máscaras, roupas apropriadas e óculos de proteção.
3. Se a solução entrar em contato com a pele, deve-se lavar a região com água e sabão, sem esfregar, imediata e completamente. Se houver o contato com membranas mucosas, deve-se enxaguar as mesmas com água, ou soro fisiológico.
4. Todo material descartável, utilizado ou não, que tiver entrado em contato com o produto deve ser descartado/incinerado apropriadamente.
5. A Fluoruracila pode ser usada em combinação com outros antineoplásicos.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

USO EM PEDIATRIA: Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos da Fluoruracila na população pediátrica, e deste modo a segurança e eficácia deste uso não está estabelecida.
USO EM PACIENTES IDOSOS: Não foram realizados estudos específicos dos efeitos da Fluoruracila na população geriátrica, no entanto, pacientes idosos possuem maior probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a idade, necessitando, nesse caso, reduções da dose.

Armazenagem

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz. Se um precipitado se formar devido ao armazenamento a baixas temperaturas, convém aquecer cuidadosamente as ampolas até 60°C, agitando-as em seguida.
O prazo de validade do medicamento encontra-se impresso na embalagem externa.
Lote, data de fabricação e validade: vide embalagem externa.

Dizeres legais

USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
M.S.: 1.0043.0795.
Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró – CRF-SP 19.258
EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA
Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira
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Bula para o Paciente

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
A Fluoruracila é um medicamento quimioterápico que age inibindo a multiplicação da célula cancerígena.
Os efeitos da Fluoruracila sobre a multiplicação de células cancerígenas já foram claramente demonstrados em animais de laboratório transplantados com vários tipos de tumores. Na prática clínica, remissões temporárias e parciais, associadas a uma melhora subjetiva e alívio da dor, podem ser alcançadas em certos tipos de tumores.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Fluoruracila é prescrita por médicos para tratamento paliativo de tumores malignos, especialmente reto, cólon e mama, e também estômago, pâncreas, fígado (tumores primários), útero (especialmente cérvix), ovário e bexiga. A Fluoruracila não substitui a cirurgia, ou outras formas reconhecidas de tratamento e deve ser utilizada apenas quando estas medidas não forem possíveis, ou tenham sido tentadas e fracassadas.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
CONTRAINDICAÇÕES
O uso deste medicamento é contraindicado em caso de alergia, ou hipersensibilidade conhecida à Fluoruracila e/ou aos demais componentes da formulação.
Também é contraindicada em casos de doenças do fígado, ou dos rins; doenças da medula óssea; em pacientes apresentando comprometimento do estado nutricional; pacientes com problemas sanguíneos comprovados e graves; durante o primeiro trimestre de gravidez; em pacientes com quadro grave de infecções; em pacientes submetidos a grandes cirurgias.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
- A Fluoruracila é uma substância irritante e o contato com pele e membranas mucosas deve ser evitado.
- A Fluoruracila é um medicamento de alta toxicidade, com uma pequena margem de segurança. Durante o tratamento, acompanhamento laboratorial deve ser feito, relativo a contagens de células da série branca do sangue. Estas contagens devem ser feitas diariamente, durante o tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as contagens de glóbulos brancos atingirem um nível abaixo de 3.500 células/mm3, ou se a contagem de plaquetas atingir um nível abaixo de 100.000 células/mm3.
- O tratamento com Fluoruracila também deve ser interrompido se ocorrer algum dos seguintes sintomas: ao primeiro sinal de inflamação da mucosa oral (estomatite), ou da garganta e esôfago (esofaringite), vômitos constante, diarreias persistentes, úlceras e/ou sangramentos gastrintestinais, ou sangramentos em outros locais.
- Pacientes com doenças do fígado ou dos rins de leve à moderada intensidade, devem receber um acompanhamento mais cuidadoso.
- Já foram relatadas interferências provocadas pela Fluoruracila sobre as dosagens laboratoriais dos hormônios da tireoide; esta possibilidade deve, portanto, ser considerada.
- A administração da droga foi associada à ocorrência súbita de dor e inflamação nos punhos, mãos e pés, uma situação conhecida como síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar ou síndrome mão-pé, que melhora após a interrupção do tratamento, dentro de 5 - 7 dias.
- Pode ocorrer espasmo das artérias coronarianas, com episódios de angina, em pacientes tratados com Fluoruracila, iniciando-se desde alguns minutos até 7 dias (em geral 6 horas) após o início da administração da terceira dose (variação de 1 a 13 doses). Os pacientes com doença coronariana preexistente podem apresentar risco aumentado de angina durante o tratamento com Fluoruracila. A administração de nitratos, ou morfina parece ser eficaz na melhora da dor. O pré-tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio também pode ser eficiente.
- Os efeitos da Fluoruracila sobre a medula óssea podem resultar em aumento da incidência de infecções, retardo na cicatrização e sangramento gengival.
- Mesmo após seleção meticulosa dos pacientes e ajuste cuidadoso das doses, podem ocorrer reações adversas graves e até óbito do paciente após tratamento com Fluoruracila. Embora a toxicidade grave seja mais provável em pacientes de maior risco, foram observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições relativamente boas.

Os agentes quimioterápicos empregados no tratamento do câncer devem apenas ser utilizados em casos nos quais o benefício apresentado compense o risco envolvido, pois imunossupressão e depressão da medula óssea são consequências possíveis. Caso alguma infecção apareça, o emprego destes agentes deve ser suspenso. Há também indícios que a supressão prolongada do sistema imunológico pode vir a estimular o desenvolvimento de outros tumores; assim, o paciente submetido ao tratamento deve ser sempre acompanhado por meio de consultas, ou exames laboratoriais, e a administração de tais drogas apenas deve ser feita sob a responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas habituados à terapia com estes compostos.
O paciente deve ser sempre advertido dos riscos, envolvendo a terapia com estes produtos, devendo ser usado com extrema precaução nos seguintes casos:
- herpes zoster (há risco de induzir a doença generalizada);
- doenças do fígado (reduz a transformação do medicamento, sendo, neste caso, recomendado o uso de doses menores);
- doença dos rins (reduz a eliminação do medicamento, sendo, neste caso, recomendado o uso de doses menores);
- invasão da medula óssea pelas células cancerígenas;
- extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam previamente tratamento com quimioterápicos da classe dos agentes alquilantes, ou altas doses de radiação.
MUTAGENICIDADE / CARCINOGENICIDADE: Níveis elevados produzem alterações no material genético (mutações no DNA) de células embrionárias de ratos, de medula óssea de camundongos e de fibroblastos de hamster.
Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, com o intuito de determinar o potencial da Fluoruracila para formar tumores; no entanto, estudos com duração de até 1 (um) ano não demonstraram formação de tumores em animais após administração oral, ou intravenosa da medicação Não é conhecido o risco para formação de tumores em humanos.
TERATOGENICIDADE: A Fluoruracila pode causar danos fetais quando administrada em gestantes. Foi demonstrado que a medicação causa malformações em animais de laboratório em doses cerca de 1 - 3 vezes maiores que a dose terapêutica máxima recomendada em humanos. As malformações fetais observadas incluíram: lábio leporino, defeitos no esqueleto, deformidades nos apêndices, patas e cauda.
EFEITOS SOBRE O DESENVOLVIMENTO PERI E PÓS-NATAL: Não foram realizados estudos com a Fluoruracila para avaliar os efeitos peri e pós-natais da droga. No entanto, a Fluoruracila atravessa a placenta e penetra na circulação fetal, em ratos. A administração da Fluoruracila resultou em reabsorção e morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de 40 mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos à Fluoruracila.
EFEITOS SOBRE A FERTILIDADE E REPRODUÇÃO: Supressão da função dos ovários e testículos, resultando em interrupção dos ciclos menstruais e ausência de espermatozoides, respectivamente, pode ocorrer em pacientes que recebem terapêutica antitumoral , especialmente com agentes alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem estar relacionados com as doses e duração da terapêutica e podem ser irreversíveis. A previsão do grau de insuficiência da função testicular, ou ovariana é dificultada pelo uso comum de combinações de vários agentes antitumorais, o que torna difícil determinar os efeitos dos agentes individualmente. Fluoruracila produz toxicidade reversível sobre os óvulos e espermatozoides.
EFEITOS SOBRE A DENTIÇÃO: Os efeitos depressores da Fluoruracila sobre a medula óssea podem resultar no aumento da incidência de infecções microbianas, demora na cicatrização e hemorragia gengival.
Sempre que possível o tratamento dentário deve ser completado anteriormente ao início da terapêutica, ou ser postergado até que o hemograma retorne aos valores
Deve-se orientar o paciente para uma adequada higiene oral, durante o tratamento com Fluoruracila. A droga também pode produzir feridas ulceradas na boca.
normais.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Metotrexato: Os estudos experimentais indicam que o metotrexato, quando administrado conjuntamente com a Fluoruracila, inibe o efeito antitumoral da Fluoruracila. Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego dos dois fármacos, em esquema sequencial.
A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga ao fígado, ou aos rins não deve ser efetuada, assim como administração conjunta com substâncias que induzam hemorragias, ou aumento do tempo de coagulação (analgésicos, anticoagulantes e outros).
Folinato de cálcio: O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade da Fluoruracila. O uso concomitante com folinato de cálcio pode resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e, por isso, as duas drogas podem ser usadas concomitantemente com vantagens terapêuticas, sendo, neste caso, necessário o ajuste das doses.
Vacinas de vírus mortos: Considerando que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila, a resposta de anticorpos do paciente à vacina pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade de resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo de medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a 1 (um) ano.
Vacinas de vírus vivos: Considerando que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila, o uso concomitante com vacinas de vírus vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina, pode aumentar os eventos adversos da vacina e/ou pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente à vacina. A imunização desses pacientes deve ser considerada com extrema cautela, após cuidadosa revisão das condições hematológicas do paciente e apenas com o conhecimento e consentimento do médico que está controlando a administração da Fluoruracila. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade do paciente em responder à vacina depende da intensidade e do tipo do medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses e 1 (um) ano.
INTERAÇÕES COM ALIMENTOS E TESTES LABORATORIAIS
Interferência em exames laboratoriais: Pode ocorrer aumento das dosagens de fosfatase alcalina, transaminases, bilirrubinas e desidrogenase lática. Pode haver, ainda, aumento da excreção urinária do ácido 5-hidroxi-indol acético (resultado falso-positivo). As concentrações plasmáticas de albumina podem estar diminuídas, porque a Fluoruracila induz à má absorção proteica.
GRUPOS DE RISCO
USO DURANTE A GRAVIDEZ: Não há estudos adequados, utilizando a Fluoruracila em gestantes, e o fármaco apenas deve ser utilizado durante a gravidez, em situações de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais seguras não podem ser utilizadas, ou são ineficazes. Mulheres em idade fértil, com potencial para engravidar, não devem iniciar o tratamento com Fluoruracila antes de afastar a possibilidade de gravidez e devem ser advertidas sobre os riscos graves para o feto, no caso de engravidarem durante o tratamento.
Primeiro trimestre - é recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso combinado, seja evitado no primeiro trimestre de gravidez. Embora as informações sejam limitadas, os potenciais para causar mutações, malformações e induzir a formação de tumores devem ser considerados.
O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia, com drogas citotóxicas.
Categoria de risco D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Antes de iniciar o tratamento, você deve informar a seu médico caso esteja grávida, caso pense que está grávida, ou caso pretenda engravidar.
USO DURANTE A LACTAÇÃO: Não se sabe se a Fluoruracila é excretada no leite humano. Considerando-se que a Fluoruracila inibe a síntese de proteínas e do material genético das células (DNA), a amamentação deve ser evitada durante o tratamento, devido aos riscos para as crianças (vide "efeitos adversos, mutagênese e carcinogênese").
USO EM PEDIATRIA: Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos da Fluoruracila na população pediátrica, e deste modo a segurança e eficácia deste uso não está estabelecida.
USO EM PACIENTES IDOSOS: Não foram realizados estudos específicos dos efeitos da Fluoruracila na população geriátrica; no entanto, pacientes idosos possuem maior probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a idade, necessitando, neste caso, redução da dose.
Informe ao médico, ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao médico, ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
ASPECTO FÍSICO E CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Solução incolor à levemente amarelada.
DOSAGEM
1. A dose usualmente empregada é a de 12 mg/kg de peso corporal, até um máximo de 800 mg por dia, durante 3 (três) a 4 (quatro) dias. Se não ocorrer toxicidade, a dose de 6 mg/kg de peso é administrada por 4 (quatro) dias alternados. A dose de manutenção geralmente varia entre 5 e 15 mg/kg de peso, administrada semanalmente. Caso seja utilizada a infusão, deve-se diluir o medicamento em 300 a 500 mL de soro glicosado a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%), este último especialmente no caso de pacientes diabéticos.
2. Estas doses são genéricas e deve-se lembrar que a dose pode variar de paciente para paciente.
3. Cuidados devem ser tomados na aplicação, para evitar extravasamento.
4. Pacientes com comprometimento do estado nutricional devem iniciar o tratamento, utilizando uma dose de 6 mg/kg de peso durante os 3 (três) primeiros dias; se não ocorrer toxicidade, pode-se utilizar, durante 3 (três) dias alternados, 3 mg/kg de peso. A dose diária, nestes casos, não deve exceder 400 mg.
5. Se ocorrer desenvolvimento de sinais de toxicidade, o tratamento deverá ser suspenso (vide: “Precauções e Advertências”), e uma revisão da terapêutica deverá ser efetuada.
6. Manutenção. Pode-se seguir os seguintes esquemas:
- Repetir a dose inicial, a cada 30 (trinta) dias contados, a partir do último dia do tratamento anterior.
- Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 a 15 mg/Kg/semana, não devendo exceder 1g/semana.

COMO USAR
A administração é exclusivamente intravenosa, podendo ser aplicada por injeção, ou infusão. Na administração parenteral e dose diária total, não deve exceder 1 g. A Fluoruracila é um antineoplásico e, para seu manuseio, devem ser tomadas as seguintes precauções:
1. Somente deve ser manuseado por pessoal treinado e em local apropriado. Mulheres grávidas não devem manusear o produto.
2. É recomendado o uso de luvas, máscaras, roupas apropriadas e óculos de proteção.
3. Se a solução entrar em contato com a pele, deve-se lavar a região com água e sabão, sem esfregar, imediata e completamente. Se houver o contato com membranas mucosas, deve-se enxaguar as mesmas com água, ou soro
fisiológico.
4. Todo material descartável, utilizado ou não, que tiver entrado em contato com o produto, deve ser descartado/incinerado apropriadamente.
5. A Fluoruracila pode ser usada em combinação com outros antineoplásicos.

Obs.: As pessoas que preparam e administram os antineoplásicos estão sujeitas a alguns riscos em função do potencial da medicação, para causar alterações no material genético (mutações no DNA), induzir a formação de tumores e o aparecimento de malformações; portanto, devem ser tomadas medidas adequadas de segurança a fim de minimizar estes riscos. Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 - 15 mg/kg/semana, não devendo exceder 1 g/semana.
PRIMEIROS SOCORROS:
Contato com os olhos: lave imediatamente com água e entre em contato com um médico.
Cuidado com a pele: lave com água e sabão e remova toda a roupa contaminada.
Inalação e/ou ingestão: procure um médico imediatamente.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Muitos efeitos adversos da terapêutica antineoplásica são inevitáveis, pois representam a ação farmacológica da medicação e auxiliam na titulação individual das doses.
As reações adversas associadas com o uso prolongado da cateterização arterial incluem: diminuição da chegada de sangue para uma determinada artéria, trombose, hemorragia no local do cateter, obstrução do cateter, embolia, reação inflamatória da musculatura , infecção no local do cateter, abcesso e inflamação do acesso venoso..
As seguintes reações adversas foram agrupadas com base no significado clínico.
Diminuição do número de glóbulos brancos é o efeito tóxico mais comum. Essa diminuição pode não ser significativa até que ocorra uma lesão tipo úlcera na boca. A queda no número de glóbulos brancos é maior entre o 9° e o 20° dia, retornando ao normal por volta do 30° dia. A redução no número de plaquetas é geralmente máxima em 7 (sete) a 17 (dezessete) dias após a primeira dose.
Sistema hematológico: Diminuição no número de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas. Pode ocorrer, ainda, uma diminuição, ou ausência de granulócitos, um subtipo de glóbulo branco.
Náuseas, vômitos, perda do apetite ,pigmentação, queda de cabelos e das unhas, lesões ulceradas na boca, diarreia, ulceração gastrintestinal, alterações na coordenação motora ,febre, sangramento nasal e outros sangramentos, ou hemorragias, também podem ocorrer. A dermatite mais frequente é uma lesão avermelhada que coça que aparece usualmente nas extremidades e menos frequentemente no tronco; geralmente, é reversível e responde a tratamento sintomático.
Outras reações adversas que foram observadas são:
Sistema cardiovascular: Diminuição da chegada de sangue às artérias do coração e angina.
Sistema gastrintestinal: Úlcera gastrintestinal e hemorragias digestivas, possível formação de fibrose intra e extra-hepática e inflamação da vesícula biliar.
Sistema nervoso central: Acometimento agudo do cerebelo (que pode persistir após a descontinuação do tratamento), movimentação lateral dos olhos, dor de cabeça, desânimo, fraqueza e indisposição.
Distúrbios psiquiátricos: Desorientação, confusão e euforia.
Complicações regionais da infusão arterial: Aneurisma arterial, diminuição da chegada de sangue para uma determinada artéria ,trombose arterial, hemorragia no local do cateter, obstrução do cateter, extravasamento de líquidos e deslocamento do cateter.
Os efeitos tóxicos podem ser graves e algumas vezes fatais. A redução na velocidade de injeção para uma infusão lenta por 2 (duas) a 8 (oito) horas pode reduzir a toxicidade; porém, esta pode ser menos eficaz que a injeção rápida do medicamento.
Reações de hipersensibilidade: Reações alérgicas e reação alérgica muito grave (anafilaxia).
Reações cutâneas: Pele seca, fissuras, sensibilidade à luz que se manifesta por vermelhidão, ou aumento da pigmentação da pele, pigmentação venosa, síndrome da eritroestesia palmar-plantar, que se revela por formigamento das mãos e pés seguido de dor, vermelhidão e inchaço.
Reações oculares: Fotofobia, lacrimejamento, diminuição da visão, movimentação lateral dos olhos, visão dupla, redução do calibre do canal lacrimal e alterações visuais.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
A possibilidade de superdose com Fluoruracila é incomum, em virtude do modo de administração. Não obstante, as manifestações previstas poderiam ser náusea, vômito, diarreia, ulceração e sangramento gastrintestinal, depressão da medula óssea (incluindo redução do número de plaquetas, de glóbulos brancos e diminuição, ou ausência de granulócitos, um subtipo de glóbulo branco). Não existe nenhuma terapia com antídoto específico. Pacientes que foram expostos a superdose devem ser monitorados hematologicamente por pelo menos 4 (quatro) semanas. Se aparecerem anormalidades, deve-se instituir o tratamento apropriado.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz. Se um precipitado se formar devido ao armazenamento a baixas temperaturas, convém aquecer cuidadosamente as ampolas até 60°C, agitando-as em seguida.
O prazo de validade do medicamento encontra-se impresso na embalagem externa. Não utilize este medicamento após a data de validade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

). Não existe nenhuma terapia com antídoto específico. Pacientes que foram expostos a superdose de Fluoruracila devem ser monitorados hematologicamente por pelo menos 4 (quatro) semanas. Se aparecerem anormalidades, deve-se instituir o tratamento apropriado.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz. Se um precipitado se formar devido ao armazenamento a baixas temperaturas, convém aquecer cuidadosamente as ampolas até 60°C, agitando-as em seguida.
O prazo de validade do medicamento encontra-se impresso na embalagem externa. Não utilize este medicamento após a data de validade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.