Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

Cartucho com 1 (5) frasco(s) -ampola Cartucho contendo frasco com blíster com 10 (15, 20, 25, 100) comprimidos revestidos.

Indicações

Fludara (fosfato) é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica das células B (LLC) que não tenham respondido, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.

Contra-indicações

Fludara? (fosfato) é contra-indicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato ou aos demais componentes do produto, para pacientes com alteração renal com depuração de creatinina menor que 30 ml/min e para pacientes com anemia hemolítica descompensada.

Advertências

Neurotoxicidade Quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, Fludara? (fosfato) foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e morte. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via i.v., aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca freqüência (confusão). A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade precocemente ou tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos. O efeito da administração crônica de Fludara? (fosfato) sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de efeitos neurológicos. Condições gerais de saúde alterada Em pacientes com alteração do estado de saúde, Fludara (fosfato de Fludarabina) deve ser administrado com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes de infecção oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção oportunista (ver item Reações adversas). Mielossupressão Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, tem sido relatada em pacientes tratados com Fludara? (fosfato). Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato requer cuidadoso controle hematológico. Fludara? (fosfato) é um potente agente antineoplásico com efeitos secundários tóxicos potencialmente significativos. Os pacientes em tratamento devem ser observados rigorosamente quanto a sinais de toxicidade hematológica e não-hematológica. Recomenda-se avaliação periódica da contagem sangüínea periférica para detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia. Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia, às vezes resultando em morte. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados. Progressão da doença A progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido relatada freqüentemente em pacientes portadores de LLC. Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado em pacientes tratados com Fludara? (fosfato). Foi relatado, com freqüência elevada, efeito fatal como conseqüência desta doença. Portanto, para minimizar o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que necessitem de transfusão sangüínea e estejam sendo ou tenham sido tratados com Fludara? (fosfato), devem receber apenas produtos sangüíneos irradiados. Câncer de pele Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes durante ou após a terapia com Fludara? (fosfato). Síndrome da lise tumoral Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que Fludara? (fosfato) pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta complicação. Fenômeno autoimune Durante ou após tratamento com Fludara? (fosfato) e independentemente de qualquer antecedente de processos autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune, púrpura trombocitopênica, pênfigo, síndrome de Evans) com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que apresentaram anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com Fludara? (fosfato). Os pacientes em tratamento com Fludara? (fosfato) devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise. Recomenda-se a descontinuação do tratamento com Fludara (fosfato de Fludarabina) em caso de hemólise. Transfusão de sangue (irradiado, como indicado) e administração de adrenocorticóides são as medidas de tratamento mais comuns para anemia hemolítica autoimune. Função renal reduzida A depuração corporal total do 2F-ara-A, principal metabólito plasmático, mostra correlação com a depuração de creatinina, indicando a importância da via de excreção renal para a eliminação do composto. Pacientes com função renal diminuída apresentaram um aumento da exposição corporal total (área sob a curva de 2F-ara-A). A disponibilidade de dados clínicos de pacientes com alteração da função renal (depuração de creatinina < 70 ml/min) é limitada. Fludara? (fosfato) deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com alteração moderada da função renal (depuração de creatinina entre 30 e 70 ml/min) devem ser monitorados rigorosamente e a dose deve ser reduzida em até 50%. O tratamento com Fludara? (fosfato) é contra-indicado se a depuração de creatinina for menor que 30 ml/min. Pacientes idosos Uma vez que existem dados limitados para uso de Fludara? (fosfato) em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se administrar o produto com cautela nestes pacientes. Vacinação Durante e após tratamento com Fludara? (fosfato), deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Uso na gravidez

Fludara? (fosfato) não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que evidentemente necessário (por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). Fludara? (fosfato) tem o potencial de causar danos ao feto (ver itens Gravidez e lactação e Dados de segurança pré-clínica). Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto. As pacientes devem evitar a gravidez durante a terapia com Fludara? (fosfato). Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto (ver itens Gravidez e lactação e Dados de segurança pré-clínica). Contracepção Mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término da terapia (ver item Gravidez e lactação). Lactação A amamentação não deve ser iniciada durante o tratamento com Fludara? (fosfato). Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação. - Gravidez Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais embrioletal e teratogênico que estabelecem um risco relevante para humanos nas doses terapêuticas. Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fosfato e/ou seus metabólitos através da barreira placentária (ver item Dados de segurança pré-clínica). Existem dados muito limitados sobre o uso de Fludara? (fosfato de Fludarabina) em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi descrito um recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da fossa ovalis e um pequeno canal arterial patente. Foi relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com Fludara? (fosfato) quanto na terapia combinada. Foi relatado parto prematuro. Fludara? (fosfato) não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que evidentemente necessário (por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). Fludara? (fosfato) tem o potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto. Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto. Mulheres em idade fértil devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante a terapia com Fludara? (fosfato) e por pelo menos 6 meses após seu término (ver itens Precauções e advertências e Dados de segurança pré-clínica). - Lactação 26 Não se sabe se o fosfato é excretado com o leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir de dados de estudos pré-clínicos, de que o fosfato e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno. Conseqüentemente, o aleitamento não deve ser iniciado durante o tratamento com Fludara? (fosfato). Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação (ver item Precauções e advertências).

Interações medicamentosas

Em uma investigação clínica usando Fludara? (fosfato) em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso de Fludara? (fosfato de Fludarabina) em combinação com pentostatina não é recomenado. Dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica de Fludara? (fosfato). Em um estudo clínico, após administração oral de Fludara? (fosfato de Fludarabina), os parâmetros farmacocinéticos não foram afetados significativamente pela ingestão concomitante de alimentos. Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de Fludara? (fosfato) em combinação com citarabina pode aumentar a concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas. Durante e após tratamento com Fludara? (fosfato), deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Baseando-se na experiência com o uso de Fludara (fosfato de Fludarabina), as reações adversas mais freqüentes incluem mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infecção incluindo pneumonia, tosse, febre, fadiga, astenia, náusea, vômito e diarréia. Outros eventos freqüentemente relatados incluem calafrios, edema, mal-estar, neuropatia periférica, distúrbios visuais, anorexia, mucosite, estomatite e erupções cutâneas. Infecções oportunistas graves ocorreram em pacientes tratados com Fludara? (fosfato). Casos fatais foram relatados como conseqüência de reações adversas graves. A tabela abaixo mostra as reações adversas conforme classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA SOCs). As freqüências baseiamse em dados provenientes de estudos clínicos, independentemente da relação causal com Fludara (fosfato). As reações adversas raras foram identificadas principalmente na experiência póscomercialização. Classificação por sistema corpóreo MEDRA Muito freqüente >= 1/10 Freqüente >= 1/100 a < 1/10 Pouco freqüente >= 1/1.000 a < 1/100 Raro >= 1/10.000 a < 1/1.000 // infecções e infestações infecções / infecções oportunistas (por reativação viral latente, por exemplo, vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocal progressiva), pneumonia // distúrbio linfoproliferativo (associado ao EBV) (continua na bula original)

Posologia

Informações gerais - Crianças A segurança e eficácia de Fludara (fosfato) em crianças não foram estabelecidas. - Função renal reduzida As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 ml/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico. Para informação adicional veja item Precauções e advertências. O tratamento com Fludara (fosfato) é contra-indicado se a depuração de creatinina for < 30 ml/min. Uso injetável - Adultos Fludara (fosfato) deve ser administrado, sob a supervisão de médico qualificado e experiente no uso de terapia antineoplásica. Fludara (fosfato) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular de Fludara (fosfato) tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não intencional deste produto. Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso. A dose recomendada é de 25 mg de fosfato/m2 de área de superfície corpórea administrada diariamente por 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 ml de água para injeção. Cada ml da solução resultante contém 25 mg de fosfato de Fludarabina (vide item Instruções especiais para formulação de pó liofilizado). A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolo, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 ml de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, a dose necessária retirada com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos. A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade à droga. Em pacientes com LLC, recomenda-se a administração de Fludara (fosfato de Fludarabina) até obtenção de resposta máxima (remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e a seguir a descontinuação do uso do produto. Uso oral - Adultos Fludara? (fosfato) deve ser prescrito por médico qualificado e experiente no uso de terapia antineoplásica. A dose recomendada é de 40 mg de fosfato/m2 de área de superfície corpórea administrada diariamente por 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via oral. Os comprimidos revestidos de Fludara (fosfato de Fludarabina) podem ser tomados com o estômago vazio ou junto com alimentos. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, com água, não devendo ser partidos ou mastigados. A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade à droga. Fludara (fosfato) deve ser administrado até a obtenção de resposta máxima (remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e, então, o tratamento deve ser descontinuado. Orientações gerais de uso e manuseio Fludara? (fosfato) não deve ser manuseado por gestantes. Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e eliminação, observando-se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não utilizada pode ser eliminada por incineração. - Instruções especiais para formulação de pó liofilizado Fludara (fosfato) deve ser preparado para uso parenteral por adição de água estéril para injeção, em condições assépticas. Quando reconstituído com 2 ml de água estéril para injeção, o liofilizado deve dissolver-se completamente no máximo em 15 segundos. Cada ml da solução resultante contém 25 mg de fosfato, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2. Em estudos clínicos, o produto foi diluído em 100 ou 125 ml de solução de dextrose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%. Após reconstituição, Fludara (fosfato) deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas. Fludara (fosfato) não contém agente conservante. Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída. Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de Fludara (fosfato de Fludarabina). O uso de luvas de látex e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguálos cuidadosamente com bastante água. Exposição por inalação deve ser evitada.

Superdosagem

Doses elevadas de Fludara (fosfato) foram associadas à toxicidade irreversível do sistema nervoso central caracterizada por cegueira tardia, coma e morte. Altas doses também são associadas com trombocitopenia e neutropenia graves devido à supressão da medula óssea. Não se conhece qualquer antídoto específico para superdose de Fludara? (fosfato). O tratamento consiste em descontinuação do medicamento e terapia de suporte.

Características farmacológicas

Fludara? contém fosfato, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase. O fosfato é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e conseqüente redução na síntese de proteína. Farmacocinética Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda não estejam completamente esclarecidos, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose. - Farmacocinética (2F-ara-A) no plasma e urina A farmacocinética (2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de fosfato (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolo, em infusão de curta duração e infusão contínua, assim como por administração oral. Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a citotoxicidade do fosfato inibe a hematopoese de forma dose-dependente. Distribuição e metabolismo: O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel (2F-ara-A), que é desfosforilado no organismo humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o principal metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor proporção. Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-ara- A aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários ciclos de tratamento pode ser excluída. Após atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de cerca de 5 minutos, uma meiavida intermediária de 1 a 2 horas e uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas. Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma depuração plasmática total média (CL) de 79 ml/min/m2 (2,2 ml/min/kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 l/m2 (2,4 l/kg). Os dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração i.v. e oral de fosfato, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose, no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear. Após administração de dose de fosfato por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via i.v. no final da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (AUC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir Cmáx; as meiasvidas terminais não foram afetadas.

Resultados de eficácia

Modo de usar

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Pacientes idosos: Uma vez que existem dados limitados para uso de Fludara? (fosfato de Fludarabina) em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se administrar o produto com cautela nestes pacientes.

Armazenagem

O medicamento, antes de ser reconstituído, deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Após reconstituição, o produto deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas. Fludara (fosfato) não contém agente conservante. Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída.

Dizeres legais

Venda sob prescrição médica Lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.

dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração i.v. e oral de fosfato de Fludarabina, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose, no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear. Após administração de dose de fosfato de Fludarabina por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via i.v. no final da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (AUC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir Cmáx; as meiasvidas terminais não foram afetadas.