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Laboratório
PharmaciaApresentação
cx. c/ um fr.-ampola c/ 10mg ou 50mg de cloridrato de epirrubicina.Indicações
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) apresenta resposta terapêutica significativa
em várias neoplasias, entre elas: carcinoma da mama, linfomas malignos, sarcomas de partes
moles, carcinoma gástrico, carcinoma hepático, câncer do pâncreas, carcinoma do reto-sigmóide,
carcinoma da região cérvico-facial, carcinoma pulmonar, carcinoma ovariano, leucemias.
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) por instilação intravesical é indicada no
tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ) e na
profilaxia das recidivas após resseção transuretral.Contra-indicações
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) está contra-indicada para uso intravenoso nas
seguintes situações: mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicos
anteriores; presença de infecções generalizadas; insuficiência hepática acentuada; histórico atual
ou anterior de arritmias graves ou insuficiência miocárdica; infarto do miocárdio anterior;
tratamentos anteriores com antraciclinas, tais como a doxorrubicina ou a daunorubicina até suas
doses cumulativas máximas; hipersensibilidade à epirrubicina, outras antraciclinas ou
antracenedionas; gravidez e lactação.
As contra-indicações para o uso intravesical são: tumores invasivos que tenham penetrado a
parede da bexiga; infecções urinárias; inflamação da bexiga; problemas de cateterização.Advertências
A Farmorubicina rd (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob
supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no
período basal de vários parâmetros laboratoriais, bem como da função cardíaca. Os
pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia,
trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de
iniciar o tratamento com epirrubicina.
Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina (= 90 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas)
cause efeitos adversos semelhantes àqueles vistos com doses padrão (< 90 mg/m2 a cada 3
a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite/mucosite pode ser maior. O
tratamento com altas doses de epirrubicina requer atenção especial para possíveis
complicações clínicas devido a mielossupressão profunda.
Durante cada ciclo do tratamento, os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e freqüentemente.
Função Cardíaca
O risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos precoce (agudo) e tardio.
Eventos precoces
Cardiotoxicidade precoce da Farmorubicina rd consiste principalmente em taquicardia
sinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-T
não-específica. Também foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematura ventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem subsequente desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; são raramente de importância clínica e não são geralmente
considerados na descontinuação do tratamento da Farmorubicina rd.
Eventos tardios
Cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento com
Farmorubicina rd ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos tardios
(muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram relatados.
Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração ventricular esquerda
(LVEF) e/ou sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) como dispnéia, edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite,
efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por ICC é mais grave por cardiomiopatia
induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco.
O risco de desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dose
cumulativa total em excesso de 900 mg/m² de epirrubicina. Esta dose só deve ser excedida
com extrema cautela (vide “Propriedades Farmacodinâmicas – Estudos Clínicos”).
Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular ativa ou latente,
antecedente ou concomitante com radioterapia da área mediastinal/pericárdica, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas
com habilidade de suprimir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.:
trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a epirrubicina, não devem ser administradas em
combinação com outros agentes cardiotóxicos sem o paciente ter sua função cardíaca
estreitamente monitorada. Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o
tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com longa meia vida,
como o trastuzumabe, podem também estar sob um risco aumentado de desenvolvimento
de cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e pode
persistir na circulação por até 24 semanas. Por isso, os médicos devem evitar a terapia
baseada em antraciclinas por até 24 semanas após interromperem o tratamento com
trastuzumabe quando possível. Se antraciclinas são utilizadas após este período, um
cuidadoso monitoramento da função cardíaca é recomendado.
A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser cuidadosamente
monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de ICC grave.
Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo de tratamento.
Alterações no traçado do ECG, como achatamento ou inversão da onda P, depressão do
segmento ST ou início de arritmias, são geralmente indicações de toxicidade aguda, porém
transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas indicações para
a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem QRS e o
prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são freqüentemente
associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção
ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma (ECO) ou por
angiografia com radionucleotídeo (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia
tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da
FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função
cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor
de FEVE basal normal (50%), redução absoluta de 10% ou declínio abaixo do nível limite de
50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do
tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias deve ser cuidadosamente avaliada. O
risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido
radioterapia anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados
anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico
anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de
epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente
cardiotóxicos, deve ser levada em consideração. É provável que a toxicidade da epirrubicina
e outras antraciclinas e antracenedionas seja aditivo.
O diagnóstico clínico precoce da insuficiência cardíaca provocada pelo medicamento,
parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos,
vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzir
mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da
terapia com Farmorubicina rd, incluindo contagem dos glóbulos brancos diferenciados.
Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as
manifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a
toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a
neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um
nadir, na maioria dos casos, entre o 10° e 14° dia após a administração do fármaco. Esses
efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos
brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21° dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre,infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados
com antraciclinas, incluindo a Farmorubicina rd. A leucemia secundária é mais comum
quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos
lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos
citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias
possuem um período de latência de 1 a 3 anos (vide “Propriedades Farmacodinâmicas –
Estudos Clínicos”).
Gastrintestinal
A epirrubicina é emetigênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do
tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de
mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana
de terapia.
Função Hepática
A principal via de eliminação da Farmorubicina rd é o sistema hepatobiliar. Os níveis de
bilirrubina sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e
durante o tratamento com Farmorubicina rd. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado
podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral.
Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide “Posologia” e “Propriedades
Farmacocinéticas – Farmacocinética em Populações Especiais”).
Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Farmorubicina rd (vide
“Contra-indicações”).
Função Renal
A creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é
necessário em pacientes com creatinina sérica > 5 mg/dL (vide “Posologia”).
Efeitos no Local de Infusão
Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de
infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração
recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide
“Posologia”).
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesões
teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Para minimizar o risco de
extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja adequadamente lavada após
a administração do fármaco, é aconselhável administrar o fármaco através de equipo com
infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre após verificar que a agulha esteja
adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento
durante a administração intravenosa, a infusão do fármaco deve ser
imediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos
tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram
coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
Síndrome da Lise Tumoral
A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que
acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser
avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e
controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol
para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de
lise tumoral.
Efeitos Imunossupressores/Aumento da Suscetibilidade a Infecções
A administração de vacina “vivas” ou vacina “vivas-atenuadas” em pacientes
imunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo Farmorubicina rd, pode
resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina “viva” deve ser evitada
em pacientes recebendo Farmorubicina rd. Vacinas “mortas” ou “inativadas” podem ser
administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Isto deve
ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de iniciar
esquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina por um ou dois dias após a
administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados
caso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração pode produzir sintomas de cistite química (tais como,
disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede
vesical) e constrição da bexiga. É necessária atenção especial para problemas de
cateterização (por ex., obstrução uretral devida a tumores intravesicais de grande volume).Uso na gravidez
Não há informações conclusivas se a epirrubicina pode afetar de modo adverso a fertilidade
em humanos ou causar teratogênese. No entanto, dados experimentais em animais
sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres
grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar
enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos
potenciais para o feto.
Não há estudos em mulheres grávidas, portanto a Farmorubicina rd deve ser utilizada
durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para
o feto.
Farmorubicina rd é um medicamento classificado na categoria D de risco de
gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeita
de gravidez.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos,
incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de
reações adversas sérias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem interromper o
aleitamento antes de receber esse fármaco.Interações medicamentosas
Farmorubicina rd (cloridrato de epirrubicina) é utilizada, principalmente, em combinação
com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente em relação
a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide “Advertências e Precauções”). O
uso em combinação quimioterápica com outros fármacos
potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos
cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função
cardíaca durante o tratamento.
A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamento
concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a
farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade (vide
“Advertências e Precauções”).
A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve
ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina rd.
Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das
concentrações plasmáticas da epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus
metabólitos não são tóxicos nem ativos. A administração concomitante do paclitaxel ou do
docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi administrada antes do taxano.Reações adversas / Efeitos colaterais
Efeitos hematológicos. As manifestações predominantes da toxicidade de epirrubicina são a
leucopenia reversível e, muito menos frequentemente, a trombocitopenia reversível (ver
Precauções e Advertências-), representando a toxicidade aguda dose-limitante do fármaco. Os
neutrófilos são os leucócitos afetados pelo tratamento com epirrubicina de modo mais
significativo. Como a leucopenia é dose-dependente, é normalmente mais grave após a
administração de regimes de alta dose e, nestas condições, podem ser necessárias medidas de
suporte de medula óssea apropriadas. A ocorrência de neutropenia febril durante um ciclo de
terapia deve ser considerada como um evento adverso sério que pode ser possivelmente seguido
por septicemia e óbito. Na ocorrência de neutropenia febril, devem ser administrados antibióticos
por via intravenosa. A ocorrência de leucemia mielóide aguda secundária, com ou sem uma fase
pré-leucêmica, tem sido relatada raramente em pacientes tratados com epirrubicina em
combinação com agentes antineoplásicos com ação no DNA, ou pré-tratados intensamente com
estes medicamentos. Essas leucemias podem apresentar um curto período de latência.
Efeitos cardíacos. Dois tipos de cardiotoxicidade podem ocorrer em pacientes que estejam
recebendo epirrubicina: um tipo agudo e na maioria das vezes transitório, que é principalmente
observado na forma de arritmias e/ou anormalidades no ECG, e um tipo crônico, dose-cumulativa
dependente, representado por uma cardiomiopatia que pode resultar em ICC (ver Precauções e
advertências-). Vários estudos avaliaram que o risco de desenvolvimento de ICC, na ausência de
outros fatores de risco cardíaco, aumenta acentuadamente após ter atingido uma dose cumulativa
de epirrubicina de 900-1000 mg/m 2 . O dano cardíaco sério pode ser prevenido pelo
acompanhamento frequente da função cardíaca (principalmente por monitoração da FEVE)
durante o curso da terapia com epirrubicina; no entanto, a miocardiopatia induzida por
epirrubicina pode aparecer até mesmo várias semanas ou meses após a descontinuação do
tratamento. Efusão pericárdica também foi descrita.
Efeitos gastrintestinais. A mucosite pode aparecer de horas a dias após o início do tratamento.
Normalmente, a mucosite apresenta-se na forma de estomatite com áreas de erosões dolorosas
que ocorrem principalmente ao longo da língua e na mucosa sublingual. Erosões bucais, quando
graves, podem evoluir em poucos dias para uma ulceração intensa. No entanto, a maioria dos
pacientes se recupera deste evento adverso pela terceira semana de administração do
medicamento. A hiperpigmentação da mucosa oral também pode ocorrer. Outros distúrbios
gastrintestinais como náusea e vômitos e, com menor frequência, diarréia e dor abdominal,
também podem ocorrer como consequência do tratamento com epirrubicina.
Efeitos derm.s. A alopécia aparece em 60-90% dos casos tratados e é normalmente
reversível, com o crescimento de todo o cabelo geralmente ocorrendo de dois a três meses do
término da terapia. Outros eventos adversos derm.s incluem rubor, urticária
(generalizada ou ao longo da veia utilizada para administração do medicamento) e
hiperpigmentação da pele (no leito ungueal, ao longo da veia de infusão ou generalizada). A
fotossensibilidade ou a hipersensibilidade à irradiação (radiation recall reaction) também pode
ocorrer. Efeitos no local da injeção. No caso de extravasamento perivenoso do medicamento, dor
local, celulite grave e necrose tecidual poderão ocorrer. Flebite local, tromboflebite e/ou
fleboesclerose também podem ocorrer. O risco de flebite/tromboflebite pode ser minimizado
seguindo o procedimento de administração recomendado (ver Precauções e advertências e
Posologia e Administração).
Outros eventos adversos. Febre e calafrios foram relatados raramente; anafilaxia pode ocorrer. O
tratamento com epirrubicina pode ser acompanhado por amenorréia/azoospermia. A epirrubicina
também pode induzir hiperuricemia como resultado da lise rápida de células neoplásicas (ver
Precauções e advertências).
Eventos adversos intravesicais. Uma vez que a absorção do medicamento é mínima, os efeitos
colaterais sistêmicos são raros durante a administração intravesical. A cistite química, algumas
vezes hemorrágica, tem sido observada.Posologia
A epirrubicina é um fármaco citotóxico normalmente administrado por via intravenosa. No
entanto, a administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de
bexiga bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção transuretral.
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) não é ativa quando administrada por via oral e
não deve ser injetada por via intramuscular ou intratecal.
Administração intravenosa (IV)
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m 2 ). A dose total
de epirrubicina por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com seu uso, dentro de um
esquema de tratamento específico (p. ex. administrada como agente único ou em combinação
com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (p.ex. no tratamento de
câncer de pulmão, a epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as convencionais).
Não parece ser necessária redução de dose para a insuficiência renal moderada, uma vez que a
quantidade de epirrubicina excretada por esta via é limitada. No entanto, como a principal via de
eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com
função hepática comprometida para se evitar aumento da toxicidade global (ver em Precauções e
Advertências- as diretrizes para redução da dose).
O extravasamento de Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) da veia durante a
injeção pode originar lesões teciduais graves, até mesmo necrose. A injeção em vasos pequenos
ou injeções repetidas na mesma veia podem causar esclerose venosa. Considerando que o
extravasamento perivenoso do medicamento é seguido por efeitos tóxicos locais sérios,
recomenda-se injetar o medicamento preferencialmente em equipo de fluxo livre de infusão IV de
0,9% de cloreto de sódio ou solução de glicose ou dextrose a 5%, com a duração da infusão
variando de 3-5 minutos (período curto) até 30 minutos. Deixar correr a solução de infusão na
veia após a administração do medicamento (ver também Diluição e cuidados na administração-).
Agente isolado:
A dose mais comumente usada tem sido 75-90 mg/m 2 .
A dose deve ser repetida com intervalo de 21 dias; a dose total de cada ciclo pode ser dividida em
dois dias sucessivos. O esquema de dosagem deve, de qualquer maneira, levar em conta o quadro
hematológico do paciente. Em particular uma dose mais baixa é recomendada para pacientes cuja
função medular tenha sido diminuída por quimioterapia ou radioterapia anteriores e na idade
avançada.
Associação quimioterápica:
Quando a Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) é usada em associação com outros
agentes antitumorais a dose deve ser reduzida.
Um estudo comparativo no carcinoma avançado da mama realizado com terapia combinada
mostrou que a associação FEC (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida), é tão eficaz quanto FAC (5-
FU, Adriblastina , ciclofosfamida), quando os componentes Farmorubicina (epirrubicina) e
Adriblastina (doxorrubicina) são administrados na dose de 50 mg/m 2 .
Câncer de mama:
Doses de 135 mg/m 2 como agente único e de 120 mg/m 2 em combinação a intervalos de 3-4
semanas no tratamento de câncer de mama em fase inicial com linfonodos positivos.
Administração intravesical
Para o tratamento do carcinoma de célula de transição papilar da bexiga, recomenda-se instilações
semanais de 50 mg (em 25-50 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%) por 8 semanas, por
catéter. No caso de toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose para 30 mg.
Para carcinoma in situ, dependendo da tolerabilidade individual do paciente, a dose pode ser
aumentada até 80 mg. Para profilaxia de recidivas após ressecção transuretral dos tumores
superficiais, recomenda-se administrações semanais de 50 mg por 4 semanas seguidas de
instilações mensais por 11 meses na mesma dose. Geralmente, o instilado deve ser retido na
bexiga por 1 hora e os pacientes devem ser orientados a urinar ao final este período. Durante a
instilação, a pélvis do paciente deve ser rotacionada para garantir contato mais amplo possível da
solução com a mucosa vesical. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser
orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da instilação.Características farmacológicas
Farmorubicina rd (cloridrato de epirrubicina) é apresentada como um pó vermelho
liofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após reconstituição. O excipiente da nova
formulação (Rápida Dissolução) foi especialmente desenvolvido para facilitar e tornar mais
rápida a reconstituição do produto.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas
possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o
mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda
não foi completamente elucidado.
Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do
fármaco principalmente no núcleo. A epirrubicina forma um complexo com o DNA por
intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente
inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso,
esta intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando
distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A
epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática
da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também está
envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A
atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar de qualquer um dos
mecanismos mencionados e ainda podem existir outros.
In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e
humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina
também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em
camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
Estudos Clínicos
Terapia Adjuvante de Pacientes com Câncer de Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na
dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila no
tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e
nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose
de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e com a
fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres prémenopáusicas
e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema
de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e
fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em
combinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou
mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de
dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam
apresentar = 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem
positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e para progesterona e
um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram desses
estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente
60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40%
apresentavam = 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era
51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17%
da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes
apresentavam = 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram
bem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo.
Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG)
foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes
com intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram
inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são
apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de
acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação
contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a
terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado
para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A
SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF
estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG p=0,043; logrank
não-estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.
No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de
epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR
global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p=0,007) significativamente
mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A
redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco
de morte foi de 31% em 5 anos.
Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3
anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2.
Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-
5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto
em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com > 4 linfonodos acometidos. No
Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres prémenopáusicas
como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-50.
Função Cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores
sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência
Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina
(Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC
clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700
mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose
cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco de
desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou
gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é
extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi
demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a
circulação sistêmica por essa via de administração é mínima.
A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m2 e o
clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de
administração.
Distribuição
Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos
compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito
rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto,
apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira
hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina às
proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada
pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias;
as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no
plasma.Metabolismo
A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada
por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias
metabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol;
(2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico;
(3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das
agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e
(4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da
aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol
apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina. Como os níveis
plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que
eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou
toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos.
Do ponto de vista metabólico, a 4’-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina
e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina
após a administração IV de 60-150 mg/m2 seguem um padrão decrescente tri-exponencial,
com uma fase terminal lenta (t 1/2 ?) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de
linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da
epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min.
A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e,
em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 paciente
encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes
dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem
percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados
na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina,
respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Hepática
A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o
clearance é reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da
disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da
normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL)
e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2. As pacientes do Grupo 2
apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de
bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25
mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores
séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120
mg/m2. A mediana do clearance plasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação
com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo
1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não
foram avaliadas (vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”
Insuficiência Renal
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu
principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearance plasmático em quatro pacientes com creatinina
sérica = 5 mg/dL (vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”). Pacientes submetidas à diálise não foram estudadas.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.Modo de usar
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com
emprego específico em várias neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoal
treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente,
conforme necessário.Armazenagem
Farmorubicina rd (cloridrato de epirrubicina) deve ser conservada em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz. A solução reconstituída é quimicamente
estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob
refrigeração (entre 2 e 8°C). Descartar devidamente qualquer solução não utilizada
após a reconstituição.Informações
A epirrubicina é um derivado antraciclínico; Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) é
apresentada como um pó vermelho liofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após
reconstituição. O excipiente da nova formulação (Rápida Dissolução) foi especialmente
desenvolvido para facilitar e tornar mais rápida a reconstituição do produto.rubicina rd - InformaçõesA epirrubicina é um derivado antraciclínico; Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) é
apresentada como um pó vermelho liofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após
reconstituição. O excipiente da nova formulação (Rápida Dissolução) foi especialmente
desenvolvido para facilitar e tornar mais rápida a reconstituição do produto.
