Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Splough

Apresentação

cx. c/ um ou três fr.-ampola de 10 ml c/ 500 mg de amifostina sob a forma de pó liof. estéril, que deverá ser diluído em 9,7 ml de sol. estéril de cloreto de sódio a 0,9%.

Indicações

Ethyol é indicado para proteção contra toxicidade hematológica induzida por agentes quimioterápicos que se unem ao DNA (alquilantes clássicos, como a ciclofosfamida, e não-clássicos, como a mitomicina-C e análogos da platina). É também indicado como proteção contra toxicidades não-hematológicas, agudas e cumulativas (nefro, neuro e ototoxicidade), associadas à terapia a base de platina.

Contra-indicações

Ethyol está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao aminotiol e seus compostos. Pacientes hipotensos ou em estado de desidratação não devem receber Ethyol. Por ser Ethyol administrado concomitantemente com drogas teratogênicas e mutagênicas, não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou em fase de lactação. Devido à falta de experiência com o seu uso em pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal, em crianças ou pacientes com idade superior a 70 anos, Ethyol está contra-indicado nestes grupos.

Advertências

Os pacientes devem ser adequadamente hidratados antes da infusão e mantidos em posição supina durante a infusão da solução reconstituída, com a pressão arterial monitorada. Os parâmetros para interrupção e reinício da infusão de amifostina, em caso de diminuição da pressão sistólica, são encontrados no ítem "Posologia". Se ocorrer hipotensão, os pacientes deverão ser colocados em posição de Trendelemburg e deverá ser infundida solução salina normal. É importante que a infusão da dose recomendada (740 a 910 mg/m2 de superfície corpórea) seja administrada num período superior a 15 minutos. A administração de amifostina em infusões muito prolongadas está associada com maior incidência de efeitos colaterais. Pode ocorrer hipotensão durante ou logo após a infusão, mesmo que o paciente esteja recebendo hidratação e posicionado adequadamente. Em alguns raros casos, às vezes durante ou após a infusão, as seguintes reações foram relatadas: taquicardia, bradicardia, dispneia, apneia, hipóxia, dor torácica, isquemia miocárdica, insuficiência renal, infarto do miocárdio, convulsões, perda da consciência, parada respiratória e parada cardíaca. Reações cutâneas graves, em alguns casos requerendo hospitalização e descontinuação do tratamento, foram raramente relatadas com o uso. Essas reações, em alguns casos fatais, incluem eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise tóxica epidérmica, toxoderma e toxicidade bolhosa. A maioria dos casos, ocorreu em pacientes recebendo Ethyol como radioprotetor e surgiram após 10 ou mais dias de exposição ao Ethyol. Os pacientes devem ser submetidos à avaliação cutânea antes de cada administração, com particular atenção nos casos do desenvolvimento de: - Qualquer erupção envolvendo os lábios ou as mucosas desconhecendo-se o agente etiológico (ex.: mucosite por irradiação, herpes simplex, etc.); - Lesões eritematosas, edematosas ou bolhosas nas palmas das mãos ou nas plantas dos pés e/ou outras reações cutâneas no tronco (frente, costas e abdome); - Reações cutâneas associadas à febre ou outros sintomas gerais. As reações cutâneas devem ser claramente diferenciadas das dermatites induzidas por radiação e das reações cutâneas relacionadas a outras etiologias. Para reações cutâneas que surjam fora do local da injeção ou do local da radioterapia cuja etiologia seja desconhecida, o tratamento com Ethyol deve ser interrompido e uma análise dermatológica e biópsia devem ser realizadas, a fim de classificar a reação. O tratamento deverá ser sintomático. O reinício da administração deverá ocorrer, a critério médico, baseado na avaliação clínica e em uma consulta dermatológica. Ethyol deve ser permanentemente suspenso caso as reações cutâneas sejam: eritema multiforme, necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson ou dermatite esfoliativa e para reação cutânea associada à febre ou qualquer outro sintoma geral desconhecido devido a qualquer outro agente etiológico. D ados referentes ao uso consecutivo em tratamentos quimioterápicos com cisplatina ou com agentes alquilantes (Ethyol na dose de 910 mg/m2) e radioterapia (Ethyol na dose dose de 200 mg/m2) são limitados. A ntes da terapia por radiação, Ethyol deve ser administrado na dose recomendada (200 mg/m2 por fração de 2 Gy) por mais de 3 minutos. Ethyol não é indicado para os casos em que as glândulas parótidas não estão no campo da radiação. Recomenda-se o uso de medicação antiemética, incluindo dexametasona 20 mg IV e antagonista 5-HT3 antes e durante a infusão de amifostina, especialmente quando se utilizar quimioterápicos fortemente emetogênicos, como a cisplatina. Os antieméticos profiláticos são recomendados para doses consideráveis destinadas à radioterapia (200 mg/m2 por fração de 2 Gy). O balanço hídrico do paciente deve ser monitorado cuidadosamente quando a amifostina for administrada com quimioterápicos altamente emetogênicos. Terapias anti-hipertensivas devem ser suspensas 24 horas antes da administração da amifostina para quimioterapia e esses pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Pacientes em tratamento com Ethyol e radioterapia, recebendo concomitantemente medicação anti-hipertensiva, devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Apesar dos relatos de hipocalcemia clinicamente relevante serem muito raros, o nível sérico de cálcio deve ser monitorado em pacientes com risco de hipocalcemia, como a associada à síndrome nefrótica. Caso necessário, deve-se administrar suplementos de cálcio, conforme a necessidade. Devem ser tomadas precauções especiais quanto aos pacientes que estejam fazendo uso de agentes hipocalcemiantes. Raros casos de convulsões foram relatados com a administração. Recomenda-se cautela em pacientes tratados com outras drogas potencialmente convulsogênicas. Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi realizado em pacientes tratados com Ethyol e radioterapia.

Uso na gravidez

Embora Ethyol tenha apresentado embriotoxicidade relacionada à dose em ratas recebendo doses acima de 200 mg/kg, ele não é teratogênico. Não existem estudos em mulheres grávidas. Como Ethyol é administrado com agentes reconhecidamente teratogênicos, essa terapia não deve ser utilizada por gestantes. Se as pacientes engravidarem enquanto em uso dessa terapia, deverão ser conscientizadas do risco potencial para o feto. Fertilidade: estudos em animais mostraram a ocorrência de degeneração do epitélio germinativo dos testículos bilateral e hipospermia bilateral nos epidídimos (ver “Dados de segurança pré-clínicos”). O potencial risco para humanos é desconhecido. Categoria C. Esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Não se sabe se a amifostina ou seus metabólitos são excretados no leite materno de mulheres em fase de lactação, sendo recomendada a interrupção do aleitamento antes do início do tratamento com Ethyol.

Interações medicamentosas

A rápida depuração plasmática da amifostina minimiza os riscos de interação entre essa e outras drogas. Por esse motivo, são limitados os estudos de interação com a amifostina. Atenção especial deve ser dada ao uso concomitante com medicação anti-hipertensiva ou outras drogas que possam potencializar a hipotensão.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Hipotensão arterial, manifestada por redução transitória da pressão sistólica e menos freqüentemente por diminuição da pressão arterial diastólica, foi relatada. A média do tempo de queda da pressão foi de 13 minutos entre os 15 minutos após o início da infusão, tendo a duração média de 5 minutos. Em alguns casos, a infusão tem de ser interrompida prematuramente devido a uma queda mais acentuada da pressão sistólica. Nestes casos, a pressão sistólica retorna ao normal dentro de 5 a 15 minutos. Raramente se observou perda de consciência (reversível e de curta duração). Os sintomas clínicos da hipotensão são rapidamente revertidos pela infusão de líquidos e através de manobras posturais. Se a pressão arterial retornar aos níveis de normalidade em 5 minutos e o paciente encontrar-se assintomático, a infusão poderá ser restabelecida, no intuito de se aplicar a dose programada. Freqüentemente observaram-se náuseas e/ou vômitos. A amifostina aumenta a incidência de náuseas/vômitos no dia 1 da quimioterapia. No entanto, a amifostina não exerce influência sobre náuseas/vômitos tardios provocados pela cisplatina. As náuseas e os vômitos provocados por Ethyol respondem ao tratamento com antieméticos usuais. São recomendados dexametasona e antagonistas dos receptores 5-HT3. Outros efeitos colaterais foram descritos durante ou após o uso de Ethyol, a saber: sensação de ondas de calor, calafrios ou sensação de frio, tontura, sonolência, soluços e crises de espirros. A diminuição da concentração sérica de cálcio é um efeito farmacológico do uso. Nas doses recomendadas, não ocorrem manifestações relevantes de hipocalcemia, as quais foram detectadas raramente em pacientes que receberam múltiplas doses, em um período de 24 horas (ver Precauções-). Reações alérgicas, desde uma simples erupção cutânea a calafrios, foram descritas em alguns pacientes. Reações de hipersensibilidade aguda com o uso, incluindo anafilaxia, foram relatadas.

Posologia

Antes da administração intravenosa, Ethyol deverá ser reconstituído em 9,7 ml de solução de cloreto de sódio estéril a 0,9%. A solução reconstituída (500 mg de amifostina/10 ml) é estável durante 6 horas à temperatura ambiente (15ºC a 25ºC) ou durante 24 horas sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Em adultos, a dose inicial recomendada é de 740-910 mg/m2 de superfície corpórea, administrada uma vez por dia, em infusão intravenosa com 15 minutos de duração, iniciando-se 30 minutos antes da sessão de quimioterapia. As infusões de 740-910 mg/m2 de superfície corpórea durante 15 minutos são mais bem toleradas que aquelas com maior tempo de duração. Durante a infusão, a pressão arterial deve ser monitorada. A infusão deverá ser interrompida, se a pressão sistólica cair em relação à pressão sistólica basal, segundo os valores mostrados no quadro abaixo:

Características farmacológicas

Características farmacológicas Farmacodinâmica Ethyol é a amifostina (etanetiol, 2-[(3-amino propil) amino]-diidrogênio-fosfato[éster]), um tiofosfato orgânico que, em modelos animais, protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes e quimioterápicos que se ligam ao DNA (agentes alquilantes clássicos como a ciclofosfamida e não-clássicos como a mitomicina-C e os análogos da platina). Farmacocinética Ethyol é uma pró-droga desfosforilada pela fosfatase alcalina para o metabólito ativo WR-1065 (tiol livre), que é rapidamente depurado da corrente sanguínea. Estudos farmacocinéticos mostraram que menos de 10% da amifostina permanece no plasma 6 minutos após a administração, por ser a droga rapidamente eliminada da corrente sanguínea. A amifostina é metabolizada rapidamente no seu metabólito ativo WR-1065 (tiol livre). O WR-33278 (dissulfeto) é o metabólito inativo subsequente. Não se sabe se a amifostina atravessa a barreira placentária. Após uma infusão em 15 minutos de uma dose de 910 mg/m² de superfície corpórea, a meia-vida é menor que 1 minuto, sendo que a meia-vida de eliminação é inferior a 10 minutos. Durante a infusão de 910 mg/m2 de superfície corpórea em 15 minutos, o pico de concentração plasmática da amifostina é de, aproximadamente, 200 µmol/litro, o volume de distribuição é de 7 litros e a depuração plasmática é de 2 litros/min. O pico de concentração plasmática do metabólito ativo WR-1065 durante os 15 minutos de infusão é de, aproximadamente, 35 µmol/litro. Dosagens do WR-1065 nas células da medula óssea de três pacientes, realizadas de 5 a 8 minutos após a infusão, foram de 82, 121 e 227 µmol/kg. O mecanismo dominante de depuração para o Ethyol é o metabolismo e não a eliminação através das vias renal e gastrointestinal. Após a infusão intravenosa de 740mg/m2 durante 15 minutos, a excreção renal da substância mãe e dos dois metabólitos conhecidos foi baixa durante a hora após administração da droga, com média de 1,05% (para a droga mãe), 1,38% (para o tiol) e 4,2% (para o dissulfeto) da dose administrada da droga mãe. Dados de segurança pré-clínicos Em um estudo de toxicidade intravenosa de 90 dias em ratos, após doses aproximadamente 10 vezes (50mg/kg/dia) maiores do que a dose máxima utilizada clinicamente em radioproteção (5 mg/kg/dia) em humanos, foram observadas degeneração do epitélio germinativo dos testículos e hipospermia bilateral nos epidídimos. Essas alterações não reverteram depois de 4 semanas. Potencial Carcinogênico e Mutagênico Uma vez que Ethyol geralmente é utilizado em associação com drogas de potencial carcinogênico, não foram realizados estudos de carcinogenicidade com essa droga. Os testes de Ames de Salmonella typhimurium não revelaram atividade mutagênica.

Resultados de eficácia

O programa de estudos clínicos para demonstrar a eficácia e a segurança do Ethyol incluiu estudos comparativos randomizados e alguns não randomizados. O benefício terapêutico do Ethyol foi demonstrado pela quimioproteção seletiva em pacientes que receberam cisplatina, agentes alquilantes ou tratamento radioterápico em vários tipos de tumor, sem perda de eficácia antitumoral. As conclusões dos estudos clínicos foram as seguintes: 1) O Ethyol conferiu proteção contra toxicidade hematológica grave associada com altas doses de cisplatina e/ou agentes alquilantes, resultando em benefícios clínicos significativos para os pacientes. Os pacientes que receberam 910 mg/m2 antes da cisplatina (100 mg/m2) e da ciclofosfamida (1000 mg/m2) em seguida exigiram um número significativamente menor de hospitalizações (p = 0,004) e permanências mais breves (p = 0,022), devido à sua menor taxa de infecções graves, índice significativamente menor de trombocitopenia grau 3/4 após o primeiro ciclo de quimioterapia com dose completa e granulocitopenia significativamente menos prolongada (p = 0,011), em comparação com pacientes que receberam apenas a quimioterapia. No grupo tratado apenas com a quimioterapia, houve um óbito em decorrência de sepsis e cinco pacientes não completaram o tratamento em decorrência de toxicidade hematológica. Os pacientes que receberam 740 mg/m2 antes da ciclofosfamida (1000 mg/m2) apresentaram “nadires” de granulócitos menos graves (média de 1244/mm3 vs 501/mm3, p < 0,001) e recuperação significativamente mais rápida da granulocitopenia (média de 2,2 vs 5,4 dias; p < 0,001) e da leucopenia (2,5 vs 4,7 dias; p = 0,022,) em comparação com um ciclo de tratamento prévio apenas com a ciclofosfamida nos mesmos 21 pacientes. Nenhum paciente apresentou febre ou sepsis quando houve o pré-tratamento com o Ethyol em comparação com 3/21 (14%) dos pacientes quando receberam apenas a ciclofosfamida, que apresentaram febre associada com neutropenia e necessitaram de hospitalização e antibióticos. Além disso, dois pacientes do grupo desenvolveram trombocitopenia ao receber apenas a ciclofosfamida, contra nenhum paciente do grupo submetido ao tratamento prévio com o Ethyol. Pacientes com câncer colorretal que receberam 910 mg/m2 antes da mitomicina (20 mg/m2) desenvolveram menos trombocitopenia significativamente, tanto em frequência (p = 0,0098) como em gravidade (p = 0,014), em comparação com pacientes tratados apenas com a mitomicina-C. 2) Ethyol conferiu proteção contra ototoxicidade, neurotoxicidade e nefrotoxicidade relacionadas à cisplatina. Pacientes com câncer ovariano avançado foram randomizadas em duas coortes de 121 pacientes de modo a receber 910 mg/m2 antes de cada um de 6 ciclos de cisplatina (100 mg/m2) e ciclofosfamida (1000 mg/m2), em comparação com pacientes que receberam apenas a quimioterapia. Em cada coorte, o pré-tratamento com o Ethyol reduziu significativamente a toxicidade renal cumulativa associada com a cisplatina, avaliada por uma menor proporção de pacientes com perda = 40% na depuração de creatinina a partir dos valores pré-tratamento (ver Tabela 1 abaixo), ou pela proporção com elevações prolongadas nos níveis séricos de creatinina (> 1,5 mg/dL), ou hipomagnesemia grave. Um número menor de pacientes que receberam o Ethyol descontinuaram o tratamento em decorrência de nefrotoxicidade e um número significativamente menor apresentou aumento prolongado nos níveis séricos de creatinina (p = 0,040). A toxicidade neurológica, incluindo manifestação de ototoxicidade por perda auditiva, também apresentou redução significativa (p = 0,022). A eficácia citoprotetora resultou na aceitação de uma dose cumulativa média mais alta de cisplatina. Quimioterapia para câncer ovariano Um estudo controlado randomizado comparou seis ciclos de ciclofosfamida 1000 mg/m2 e cisplatina 100 mg/m2 com ou sem pré-tratamento com Ethyol a 910 mg/m2, em duas coortes sucessivas de 121 pacientes com câncer ovariano avançado. Em ambas as coortes, após múltiplos ciclos de quimioterapia, o pré-tratamento com o Ethyol reduziu significativamente a toxicidade renal cumulativa associada com a cisplatina, avaliada pela proporção de pacientes que apresentou diminuição = 40% na depuração de creatinina a partir dos valores pré-tratamento, elevações prolongadas nos níveis séricos de creatinina (> 1,5 mg/dL) ou hipomagnesemia grave. As análises de subgrupo sugeriram que o efeito do Ethyol esteve presente em pacientes que haviam recebido antibióticos nefrotóxicos, ou que apresentavam diabetes ou hipertensão preexistentes (e que, dessa forma, poderiam apresentar risco aumentado de nefrotoxicidade significativa), bem como em pacientes que não apresentavam esses riscos. Análises selecionadas dos efeitos do Ethyol na redução da toxicidade renal cumulativa da cisplatina no estudo randomizado de câncer ovariano são apresentadas nas Tabelas 1 e 2 abaixo. No estudo randomizado de câncer ovariano, Ethyol não apresentou efeito detectável sobre a eficácia antitumoral da quimioterapia com cisplatina-ciclofosfamida. As taxas de resposta objetiva (incluindo taxa de remissão completa confirmada patologicamente), tempo para progressão e duração da sobrevida foram todos semelhantes nos grupos de estudo do Ethyol e controle. A tabela abaixo resume os principais achados de eficácia do estudo randomizado de câncer ovariano. Radioterapia para câncer de cabeça e pescoço Um estudo controlado randomizado de radioterapia fracionada convencional (1,8 Gy – 2,0 Gy/dia por 5 dias/semana por 5-7 semanas) com ou sem Ethyol, administrado a uma dose de 200 mg/m2 na forma de infusão intravenosa. de 3 minutos 15-30 minutos antes de cada fração de radiação, foi conduzido em 315 pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Foi exigido que os pacientes tivessem pelo menos 75% de ambas as glândulas parótidas no campo de radiação. A incidência de xerostomia Grau 2 ou superior aguda (90 dias ou antes a partir do início da radioterapia) e tardia (9-12 meses após a radioterapia), avaliada pelos Critérios de Escores de Morbidade Aguda e Tardia do RTOG, foi reduzida significativamente nos pacientes que receberam Ethyol (Tabela 4). Em um ano após a radioterapia, a coleta de saliva total após a radioterapia revelou que, em um número maior de pacientes submetidos ao Ethyol houve produção de saliva > 0,1 g (72% vs 49%). Além disso, a produção mediana de saliva em um ano foi superior nos pacientes que receberam o Ethyol (0,26 g vs 0,1 g). As coletas de saliva estimulada não revelaram diferenças entre os braços de tratamento. Essas melhoras na produção de saliva foram sustentadas pelas respostas subjetivas dos pacientes a um questionário relacionado à secura oral. No estudo randomizado de câncer de cabeça e pescoço, o controle locorregional, a sobrevida livre de doença e a sobrevida total foram todos comparáveis nos dois grupos de tratamento após um ano de acompanhamento (ver Tabela 5). Indicações Quimioterapia: Ethyol é indicado para proteção contra toxicidade hematológica induzida por agentes quimioterápicos que se ligam ao DNA (agentes alquilantes clássicos, como a ciclofosfamida, e não-clássicos, como a mitomicina-C e análogos da platina). É também indicado como proteção contra toxicidades não-hematológicas, agudas e cumulativas (nefro, neuro e ototoxicidade) associadas à terapia à base de platina; é indicado para proporcionar melhor adesão a esses tipos de tratamento quimioterápico. Ethyol é indicado para reduzir a neutropenia relacionada com o risco de infecção (por exemplo neutropenia febril) decorrente da associação de ciclofosfamida e cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado (FIGO estágios III ou IV). Ethyol é indicado para a proteção de pacientes com tumores sólidos avançados originários de células não-germinativas portadores de nefrotoxicidade cumulativa decorrente do tratamento à base de cisplatina, cuja dose varie de 60 a 120 mg/m2, associada à hidratação adequada. Radioterapia: Ethyol é indicado em associação com o tratamento padrão de radioterapia fracionada para câncer de cabeça e pescoço na proteção contra a xerostomia aguda ou tardia.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Não foram realizados estudos em crianças, assim como em pacientes com mais de 70 anos. Também não foi documentado o uso de amifostina em pacientes com disfunções hepática ou renal graves. Portanto, Ethyol não deve ser usado em crianças ou idosos (pacientes com mais de 70 anos), ou naqueles com disfunção hepática ou renal graves (ver “Contra-indicações”). Recomenda-se atenção especial à função renal em pacientes com fatores de risco conhecidos de insuficiência renal, como: vômito, desidratação, hipotensão grave, quimioterapia nefrotóxica, ou idade acima de 60 anos. Não há dados disponíveis para assegurar um efeito benéfico de longa duração com o uso de amifostina para câncer secundário, fibrose tardia ou toxicidade cutânea tardia.

Armazenagem

Conservar em temperatura até 25ºC. Após a reconstituição com 9,7 mL em solução estéril de cloreto de sódio a 0,9%, a solução é estável durante 6 horas em temperatura ambiente (entre 15 e 25°C) ou 24 horas sob refrigeração (entre 2 e 8°C).

Informações

Ethyol é a amifostina, um tiofosfato orgânico que, em modelos animais, protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes e quimioterápicos que se unem ao DNA (alquilantes clássicos como a ciclofosfamida e nãoclássicos como a mitomicina-C e os análogos da platina). Ethyol é uma pró-droga desfosforilada pela fosfatase alcalina para o metabólito ativo WR-1065 (tiol livre), que é rapidamente depurado da corrente sangüínea. Estudos farmacocinéticos mostraram que menos de 10% da amifostina permanece no plasma 6 minutos após a administração, por ser a droga rapidamente eliminada da corrente sangüínea.