As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
AbbottApresentação
Depakote Sprinkle (divalproato de sódio) Cápsulas 125 mg: embalagem com
30 cápsulas,Indicações
Epilepsia: Depakote Sprinkle (divalproato de sódio) é indicado como
monoterápico ou como adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais
complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos
de crises convulsivas. Depakote Sprinkle (divalproato de sódio) está também
indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros
de ausência simples e complexa. Está indicado em esquemas terapêuticos
associados nos casos de múltiplos tipos de crises, que incluem crises de ausência.
Ausência simples é definida como uma breve perda dos sentidos ou perda de
consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas
generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. Ausência complexa é um
termo usado quando outros sinais também estão presentes.Contra-indicações
Depakote Sprinkle (divalproato de sódio) não deve ser administrado a
pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante.
Depakote Sprinkle (divalproato de sódio) é contra-indicado para
pacientes com hipersensibilidade conhecida a divalproato de sódio ou a
qualquer compontente da formulação. Está contra-indicado em pacientes
como conhecido distúrbio do ciclo da uréia (UCD) (VER ADVERTÊNCIAS).Advertências
HIPERAMONEMIA: foi relatada hiperamonemia, podendo estar presente
mesmo em testes de função hepática normal. Em pacientes que desenvolvem
letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico
de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de
amônia devem ser avaliados. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o
ácido valpróico deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com
medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser
submetidos à pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente. A
elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática
e, quando presente, requer uma monitorização dos níveis plasmáticos de
amônia. Se a elevação persistir, o tratamento com divalproato de sódio deverá
ser descontinuado.
GERAIS: como foram relatados casos de alterações na fase secundária da
agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros da
coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas e
realização dos testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e
periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas devem ser
monitorados com relação à contagem de plaquetas e realização dos testes de
coagulação antes da cirurgia. Uma vez que o divalproato de sódio pode
interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de
valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a
terapia inicial (VER INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O valproato é
eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o qual pode
prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na
urina. Há relatos de testes da função da tireóide alterados associados ao
valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Há estudos in vitro
que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em
certas condições experimentais. A conseqüência clínica, se houver, não é
conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitro é incerta
para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva máxima.
Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao interpretar os
resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados
pelo HIV recebendo valproato ou no acompanhamento clinico de pacientes
infectados por CMV.
HEPATOTOXICIDADE: casos de insuficiência hepática resultando em
fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes
incidentes usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de
tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas
não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e
vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também
pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto
ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser
realizados antes do início do tratamento e a intervalos freqüentes depois de
iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os
médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que
estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto,
fundamental a obtenção de história clínica e realização de cuidadoso exame
físico.
Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for administrado a
pacientes com história pregressa de doença hepática. Pacientes que ingerem
múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas
congênitas, aqueles com doença convulsiva grave associada a retardo mental
e paciente com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular.
A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade
têm um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal,
especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o
divalproato de sódio for usado neste grupo de pacientes, deverá ser
administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da
terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. Acima deste grupo de
idade, casos de epilepsia têm indicado que a incidência de hepatotoxicidade
fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais
velhos. A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de
disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a
disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.
PANCREATITE: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram
relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato.
Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo
após o início do uso, mas também há casos de ocorrência após vários anos
de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na
população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova
tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pacreatite
em 2416 pacientes sem etiologia alternativa, representando 1044
pacientes/ano. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor
abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser sintomas de
pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Caso seja diagnosticada
pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo
para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente
indicado.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA URÉIA (DCU): foi relatada encefalopatia
hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com
valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de
anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitinatranscarbamilase.
Antes de iniciar o tratamento com valproato a avaliação
com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes
pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma,
encefalopatia associada com sobrecarga protéica, encefalopatia relacionada
com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de
amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e
letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de uréia
sangüínea, evacuação protéica; 3) aqueles com história familiar de DCU ou
história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos). 4)
aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem
sintoma ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento
com valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do
tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à presença de um
distúrbio do ciclo da uréia subjacente (VER PRECAUÇÕES).
TROMBOCITOPENIA: a freqüência de efeitos adversos (particularmente
enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à
dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em
pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente
50 mg/kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas <= 75
x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes teve o tratamento
descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos
pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo
com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de
trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações
totais de valproato de >= 110 mcg/ml (mulheres) ou >= 135 mcg/ml (homens). O
benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá,
portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de
eventos adversos.
CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E FERTILIDADE: o ácido valpróico foi
administrado por via oral a ratos Sprague Dawley e camundongos ICR
(HA/ICR) em doses de 80 e 170 mg/kg/dia (aproximadamente 10 e 50% da dose diária máxima humana na base de mg/m2) durante dois anos. Em ambas as
espécies foi observada uma variedade de tumores.
Os principais achados foram o aumento estatisticamente significante da
incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos Sprague Dawley que
receberam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares
benignos, relacionados com a dose, em camundongos machos.
Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos in vitro (teste de ames)
não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em
camundongos, nem aumento na freqüência de aberrações cromossômicas
(SCE) em um estudo citogenético in vivo em ratos. Aumento na freqüência de
alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças
epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em
estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a
freqüência de SCE poderia estar associada com epilepsia.
Estudos de toxicidade crônica em ratos jovens e adultos e em cães
demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses
orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente ou
maior do que a dose diária máxima em humanos na base da mg/m2) e 150
mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vez maior do que a dose
diária máxima em humanos, ou mais, na base de mg/m2). Estudos de
fertilidade de segmento I em ratos mostraram que doses orais de até 350
mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base
de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade.Uso na gravidez
há múltiplos relatos na literatura
clínica, que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral,
durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos
congênitos no feto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito a
trimetadiona, parametadiona, fenitoína e fenobarbital, relatos indicam uma
possível associação similar com o uso de outros medicamentos
anticonvulsivantes. Portanto, os anticonvulsivantes só devem ser
administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem
claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas.
Relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido valpróico pode
produzir efeitos teratogênicos, tais como defeitos no tubo neural (exemplo,
espinha bífida) nos fetos de mulheres tomando o medicamento durante a
gravidez. A incidência de defeitos no canal neural no feto pode ser aumentada
em gestantes que receberem valproato durante o primeiro trimestre da
gravidez. Foi estimado o risco de aproximadamente 1 a 2% de espinha bífida
em crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico. Outras
anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais, mal-formações
cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais),
compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não existem dados
suficientes para determinar a incidência destas anormalidades congênitas. A
maior incidência de anomalias congênitas em mulheres com distúrbios
convulsivos, tratados com medicamentos antiepilépticos, não estabelece uma
relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos intrínsecos na
obtenção adequada de dados de teratogenicidade do medicamento em
humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia podem ser mais importantes na contribuição de anomalias congênitas do que o
tratamento medicamentoso. Pacientes recebendo valproato podem
desenvolver anormalidades de coagulação. Uma paciente que apresentava
baixo fibrinogênio quando recebeu múltiplos anticonvulsivantes incluindo
valproato, deu a luz a uma criança com afibrinogenemia e subseqüente morte
por hemorragia; portanto, se o valproato for usado durante a gravidez, os
parâmetros de coagulação deverão ser monitorados cuidadosamente.
Insuficiência hepática, resultando em morte de um recém-nascido e de um
lactente, foi relatada após o uso de valproato durante a gravidez. Estudos em
animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Foram
observadas em camundongos, ratos, coelhos e macacos, freqüência
aumentada de malformações, bem como de atraso do crescimento intrauterino
e óbito, após exposição pré-natal ao valproato.
Malformações do sistema esquelético são as anomalias estruturais mais
comumente produzidas em animais de experimentação, mas os defeitos do
fechamento do tubo neural foram observados em camundongos expostos a
concentrações de valproato no plasma materno acima de 230 mcg/ml (2,3
vezes maior que o limite superior da variação de doses recomendadas em
humanos) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embrionário.
A administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou mais (50% da dose
diária máxima humana, ou maior na base de mg/m2) a ratas prenhes durante a
organogênese produziu malformações (esqueleto, coração e urogenitais) e
atraso no crescimento das crias.
Essas doses resultaram em níveis plasmáticos de pico maternos de
aproximadamente 340 mcg/ml ou mais (3,4 vezes o limite superior da variação
terapêutica em humanos, ou mais). Nas crias de ratas recebendo a dose de
200 mg/kg/dia durante quase toda a gravidez, foram relatadas alterações do
comportamento. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (duas vezes a dose diária
máxima humana na base de mg/m2) produziu malformações no esqueleto e
viscerais em coelhos expostos durante a organogênese. Após administração
de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária máxima humana na
base de mg/m2) durante a organogênese, foram observadas malformações
esqueléticas, atraso do crescimento e óbito em macacos Rhesus. Esta dose
resultou em níveis plasmáticos maternos de pico de aproximadamente 280
mcg/ml (2,8 vezes maior que o limite superior da variação terapêutica
humana). Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados
abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para
prevenir crises do tipo grande mal devido à alta possibilidade de
desenvolvimento do estado de mal epiléptico com hipóxia concomitante e
risco de vida. Em casos individuais onde a gravidade e a freqüência de crises
são tais que a retirada do medicamento não apresente um risco grave para o
paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e
durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado para crises
menores. O médico deverá avaliar os benefícios da terapia e os riscos do
tratamento, aconselhando mulheres com potencial para engravidar. Se este
medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar
durante a administração do medicamento, a paciente deverá ser avaliada em
relação ao potencial risco para o feto. Testes para detectar defeitos do tubo neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser
considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil
recebendo valproato.
USO NA AMAMENTAÇÃO: o valproato é excretado no leite materno. As
concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das
concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê
lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação
quando o divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante.Interações medicamentosas
A. Efeitos de medicamentos co-administrados na depuração do valproato:
Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas,
particularmente aquelas que elevam os níveis de glicuroniltransferases, podem
aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e
fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Então,
pacientes em monoterapia geralmente apresentam meia-vida maior e
concentrações mais altas que pacientes recebendo tratamento associado com
outros medicamentos antiepilépticas. Em contraste, medicamentos inibidores das
isoenzimas do citocromo P450, como, por exemplo, os antidepressivos, deverão ter
pouco efeito sobre a depuração do valproato, pois a oxidação mediada por
microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente
não importante, comparada a glicuronização e beta-oxidação. Devido a estas
alterações na depuração de valproato, a sua monitorização e as concentrações de
medicamentos concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicamentos
indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece
informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos
comumente prescritos ou usados, sobre a farmacocinética do valproato.
Medicamentos com importante potencial de interação
ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a co-administração de ácido
acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6)
revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do
valproato. A fração livre de valproato aumentou quatro vezes na presença de ácido
acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como
monoterapia. A via da beta-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido
valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos
excretados quando o valproato foi administrado sozinho para 8,3% quando na
presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e
ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.
felbamato: um estudo envolvendo a co-administração de 1200 mg/dia de felbamato
com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no pico de
concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/ml) comparado com
a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400
mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/ml
(aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser
necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.
meropenem: foram verificados níveis subterapêuticos de ácido valpróico quando
administrado concomitantemente com meropenem.
rifampicina: um estudo de administração de dose única de valproato (7 mg/kg), 36
horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou
aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de valproato
deve ser ajustada, quando necessário.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com
interação sem importância clínica
antiácido: um estudo envolvendo a co-administração de 500 mg de valproato com
antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de
160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.
clorpromazina: um estudo de administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina
a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas
vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos mais baixos
(concentração de vale) do valproato.
haloperidol: um estudo com a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a
pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não
revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos (concentração
de vale) de valproato.
cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.
B. Efeitos do valproato em outros medicamentos
O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do sistema citocromo P450,
epoxidrase, e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito
da influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de
medicamentos mais comumente prescritos.
Medicamentos com importante potencial de interação
amitriptilina / nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de
amitriptilina a 15 voluntários sadios (dez homens e cinco mulheres) que receberam
valproato (500 mg duas vezes ao dia) resultou numa diminuição de 21% na
depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina.
Há relatos raros de uso concomitante do valproato e amitriptilina que resultaram em
aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina
raramente foi associado à toxicidade. A monitorização dos níveis de amitriptilina
deve ser considerada em pacientes recebendo valproato concomitantemente com
amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na
presença de valproato.
carbamazepina (CBZ) / carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de
CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% na coadministração
de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.
clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir
estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina
plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500mg
diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários
sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre
foram reduzidos em 25% e 20% respectivamente, na presença de valproato. A
meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de
valproato.
etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração
de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a
voluntários sãos (n=6), foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de
eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total
quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes
recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das
concentrações séricas de ambas as substâncias.
lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de
eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio, aumentou de 26 para 70 horas
quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%); portanto, a
dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos.
fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração
de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos
normais (n=6) resultaram num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de
30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose
de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há
evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das
concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo
tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados
quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas do
barbiturato deverão ser determinadas e a dosagem, deverá ser reduzida quando
necessário.
fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de seus locais de ligação à albumina
plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400
mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada
com aumento de 60% na fração livre de fenitoína.
A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína
aumentaram 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de
crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia,. Se
necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida
em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.
varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de
varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida;
entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados, se o
tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando
anticoagulantes.
zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina
(100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250
ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.
tolbutamida: em experimentos in vitro, a fração livre de tolbutamida aumentou de
20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados
com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com
interação sem importância clínica
paracetamol: o valproato não teve efeito em qualquer parâmetro farmacocinético
do paracetamol quando foi administrado concomitantemente em três pacientes
epilépticos.
clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações
quando valproato foi co-administrado com clozapina.
lítio: A co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg
três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou
efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.
lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, duas vezes ao dia) concomitante
com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários sadios do sexo
masculino (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração
plasmática do lorazepam.
contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de
etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mulheres em tratamento com
valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação
farmacocinética.Reações adversas / Efeitos colaterais
EPILEPSIA
Crises parciais complexas
Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o
tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem
tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a
moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos
pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes
tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com
outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos,
determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio
somente ou à combinação de medicamentos. A seguir são apresentadas as
reações adversas relatadas por >= 5% dos pacientes tratados com valproato de
sódio como terapia adjuvante (n=77), com incidência maior que no grupo
placebo (n=70).
GERAL: cefaléia (31% vs 21%), astenia (27% vs 7%), febre (6% vs 4%).
TRATO GASTROINTESTINAL: náusea (48% vs 14%), vômito (27% vs 7%), dor
abdominal (23% vs 6%), diarréia (13% vs 6%), anorexia (12% vs 0%), dispepsia
(8% vs 4%) e constipação (5% vs 1%).
SISTEMA NERVOSO: sonolência (27% vs 11%), tremor (25% vs 6%), tontura
(25% vs 13%), diplopia (16% vs 9%), ambliopia/ visão embaçada (12% vs 9%),
ataxia (8% vs 1%), nistagmo (8% vs 1%), labilidade emocional (6% vs 4%),
alteração no pensamento (6% vs 0%), amnésia (5% vs 1%).
SISTEMA RESPIRATÓRIO: sintomas gripais (12% vs 9%), infecção (12% vs
6%), bronquite (5% vs 1%), rinite (5% vs 4%).
OUTROS: alopécia (6% vs 1%), perda de peso (6% vs 0%).
A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por >= 5% dos
pacientes tratados com altas doses de valproato de sódio em monoterapia
(n=131), com incidência maior que no grupo recebendo doses baixas (n=134).
Como os pacientes interromperam gradativamente o uso de outro
medicamento antiepiléptico durante a primeira parte do estudo, não é
possível, em muitos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de
medicamentos. Cefaléia foi o único evento adverso que ocorreu em >= 5% dos
pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior
do que no grupo de dose baixa.
GERAL: astenia (21% vs 10%).
SISTEMA DIGESTIVO: náusea (34% vs 26%), diarréia (23% vs 19%), vômito
(23% vs 15%), dor abdominal (12% vs 9%), anorexia (11% vs 4%), dispepsia
(11% vs 10%).
SISTEMA LINFÁTICO / HEMATOLÓGICO: trombocitopenia (24% vs 1%),
equimose (5% vs 4%).
METABOLISMO / NUTRICIONAL: ganho de peso (9% vs 4%), edema periférico
(8% vs 3%).
SISTEMA NERVOSO: tremor (57% vs 19%), sonolência (30% vs 18%), tontura
(18% vs 13%), insônia (15% vs 9%), nervosismo (11% vs 7%), amnésia (7% vs
4%), nistagmo (7% vs 1%), depressão (5% vs 4%).
SISTEMA RESPIRATÓRIO: infecção (20% vs 13%), faringite (8% vs 2%),
dispnéia (5% vs 1%).
PELE E ANEXOS: alopecia (24% vs 13%).
SENTIDOS: ambliopia/ visão embaçada (8% vs 4%), tinido (7% vs 1%).
A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por > 1% e < 5% dos
358 pacientes tratados com valproato de sódio em ensaios controlados de
crises parciais complexas.
GERAL: dor nas costas, dor no peito, mal estar.
SISTEMA CARDIOVASCULAR: taquicardia, hipertensão, palpitação.
SISTEMA DIGESTIVO: apetite aumentado, flatulência, hematêmese, eructação,
pancreatite, abcesso periodontal.
SISTEMA HEMOLINFÁTICO: petéquia.
DISTÚRBIOS METABÓLICOS / NUTRICIONAIS: TGO e TGP aumentadas.
SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO: mialgia, contração muscular, artralgia,
cãimbra na perna, miastenia.
SISTEMA NERVOSO: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia,
hipertonia, descoordenação motora, alteração nos sonhos, transtorno de
personalidade.
SISTEMA RESPIRATÓRIO: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe.
PELE E ANEXOS: edema, prurido, pele seca.
ÓRGÃOS DOS SENTIDOS: alteração no paladar, na visão e na audição, surdez,
otite média.
SISTEMA UROGENITAL: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia,
amenorréia, poliúria.
OUTRAS POPULAÇÕES DE PACIENTES
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem
de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia ou em
relatos espontâneos e outras fontes são listados a seguir.
SISTEMA GASTROINTESTINAL: os efeitos colaterais mais freqüentemente
relatados no início do tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento.
Diarréia, dor abdominal e constipação foram relatadas. Tanto anorexia com
perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso foram
relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de
sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos
gastrointestinais.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL: foram observados efeitos sedativos em
pacientes sob tratamento com valproato de sódio isoladamente, porém esses
são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação
geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos
administrados concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser
dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixe,
escotomas, disartria, vertigem, incoordenação motora, confusão, hiperestesia
e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo
valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em casos raros,
encefalopatia, com ou sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da
monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis
plasmáticos inapropriados de valproato.
Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do
medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia
hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da
uréia subjacente (VER ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Vários relatos
mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação com o
tratamento com valproato.
DERMATOLÓGICAS: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas,
fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de
Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados
incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo
valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de
necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com
35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e
com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento.
PSIQUIÁTRICAS: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão,
psicose, agressividade, hiperatividade, hostilidade e deterioração do
comportamento.
MÚSCULO-ESQUELÉTICAS: fraqueza.
HEMATOLÓGICAS: foi relatada trombocitopenia e inibição da fase secundária
da agregação plaquetária, podendo ser evidenciadas pela alteração do tempo
de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxis, epistaxe e hemorragia
abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo anemia
macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica,
hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram notadas, assim como
leucopenia, eosinofilia, anemia e depressão de medula óssea.
HEPÁTICAS: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (TGO e
TGP) e de HDL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os
resultados de testes laboratoriais incluem também aumentos de bilirrubina
sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (VER PRECAUÇÕES E
ADVERTÊNCIAS).
ENDÓCRINAS: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das
mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes da função da
tireóide anormais (VER PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS). Existem relatos
espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi
estabelecida.
PANCREÁTICAS: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo
valproato, incluindo raros casos fatais.
METABÓLICAS: hiperamonemia (VER PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS),
hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome
de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Hiperglicinemia (elevada
concentração plasmática de glicina) foi associada a uma evolução fatal em um
paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente. Diminuição nas
concentrações de carnitina foi relatada; no entanto, a relevância clínica não é
conhecida.
GENITURINÁRIO: enurese e infecção do trato urinário.
ÓRGÃOS DOS SENTIDOS: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi
relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia
também foi relatada.
OUTRAS: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos
ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite
cutânea e febre.
MANIA
Apesar da segurança e eficácia (divalproato de
sódio) não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos
associados com transtorno bipolar, os seguintes eventos adversos não
listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois
estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em
comprimidos.
GERAIS: calafrios, dor na nuca, rigidez do pescoço.
SISTEMA CARDIOVASCULAR: hipotensão, hipotensão postural,
vasodilatação.
SISTEMA DIGESTIVO: incontinência fecal, gastroenterite, glossite.
SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO: artrose.
SISTEMA NERVOSO: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo
aumentado, discinesia tardia, vertigem.
PELE E ANEXOS: furunculose, erupções maculopapulares, seborréia.
SENTIDOS ESPECIAIS: conjuntivite, olho ressecado, dor ocular
SISTEMA UROGENITAL: disúria.
ENXAQUECA
Apesar da segurança e eficácia (divalproato de
sódio) não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes
eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebos-controlados com divalproato
de sódio em comprimidos.
GERAL: edema facial.
SISTEMA DIGESTIVO: boca seca, estomatite.
SISTEMA UROGENITAL: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.Posologia
Geral
As cápsulas (divalproato de sódio) são administradas
oralmente e podem ser ingeridas inteiras, ou administradas abrindo-se
cuidadosamente a cápsula e espalhando todo o seu conteúdo em uma pequena
porção de alimentos pastosos.
A mistura medicamento/alimento deverá ser imediatamente engolida (evitar
mastigar) e não estocada para o uso. Cada cápsula apresenta um tamanho
adequado para permitir a fácil abertura.
Epilepsia
As cápsulas (divalproato de sódio) foram estudadas
como monoterapia e como terapia adjuvante em crises parciais complexas em
adultos e pacientes pediátricos acima de dez anos e em crises de ausência simples
e complexas em adultos e adolescentes. Como a dosagem de divalproato de sódio
é titulada de forma crescente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina
e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver Interações medicamentosas).
Crises parciais complexas: para adultos e crianças com idade igual ou superior a 10
anos.
Monoterapia (tratamento inicial): o divalproato de sódio não foi estudado
sistematicamente como tratamento inicial. Os pacientes devem iniciar o tratamento
com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até
atingir uma resposta clínica adequada. De maneira geral, a resposta ótima é
alcançada com doses abaixo de 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória
não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão
ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/ml). Não existem
dados sobre a segurança do valproato para uso de doses acima de 60 mg/kg/dia. A
probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente para uma
concentração plasmática de vale de valproato acima de 110 mcg/ml em mulheres e
135 mcg/ml em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses
maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de
reações adversas
Conversão para monoterapia: os pacientes devem iniciar a terapia com 10 a 15
mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma
resposta clínica adequada, seguindo as mesmas orientações para a monoterapia.
Em casos de medicamentos antiepilépticos de uso concomitante com divalproato de
sódio, as dosagens desses podem ser reduzidas aproximadamente 25% a cada
duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com
divalproato de sódio, ou retardada por uma a duas semanas em casos onde exista a
preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta
redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável, e os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados durante este período com
relação a aumento da freqüência das convulsões.
Tratamento adjuvante: o divalproato de sódio pode ser adicionado ao regime de
tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada
de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as
mesmas orientações para monoterapia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela
deverá ser fracionada. Uma vez que o valproato pode interagir tanto com
medicamentos antiepilépticos como com outros medicamentos (ver Interações
medicamentosas), recomenda-se durante a fase inicial do tratamento, a realização
de determinações periódicas da concentração plasmática destes medicamentos
concomitantes.
Na monoterapia, conversão para monoterapia e tratamento adjuvante, a resposta
ótima é alcançada com doses abaixo de 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica
satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para
avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/ml).
Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses acima de 60
mg/kg/dia.
Crises de ausências simples e complexas: a dose inicial de divalproato de sódio
recomendada é de 15 mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia em
intervalos de 1 semana até o controle das crises ou que os efeitos colaterais
impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de 60
mg/kg/dia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Não foi
estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito
terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas para a maioria dos
pacientes com crises de ausência têm variado entre 50 a 100 mcg/ml. Alguns
pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou menores (ver
Farmacologia clínica). Uma vez que a dosagem do divalproato de sódio é titulada
de forma crescente, as concentrações sangüíneas de fenobarbital e/ou fenitoína
podem ser afetadas (ver Interações medicamentosas).
Os medicamentos anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente
nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir crises
tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado epiléptico,
com subseqüente hipóxia e risco de vida.
Conversão de ácido valpróico para divalproato de sódio: em pacientes recebendo
previamente ácido valpróico (DEPAKENE), o divalproato de sódio (DEPAKOTE
SPRINKLE) deverá ser iniciado na mesma dose diária e no mesmo esquema,
podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses
diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
Recomendações gerais de dosagem
Pacientes idosos: devido um decréscimo na depuração do valproato não ligado e
possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial
deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais
lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos,
desidratação, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em
pacientes com menor consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com
sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base
tanto na tolerabilidade quanto na resposta clínica (ver Precauções e
advertências).
Efeitos adversos relacionados à dose: a freqüência de efeitos adversos
(particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar
relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar
significativamente em concentrações totais de valproato >= 110mcg/ml (mulheres) e
135 mcg/ml (homens) (ver Precauções e advertências ). O benefício de um melhor
efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado em relação à
possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.
Irritação gastrintestinal: pacientes que apresentam irritação gastrointestinal
podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de
dose inicial.Superdosagem
Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em
sonolência, bloqueio cardíaco e coma profundo. Fatalidades foram relatadas; no
entanto os pacientes se recuperaram com níveis plasmáticos de divalproato de
sódio tão altos quanto 2120 mcg/ml. Em situações de doses muito elevadas, a
fração do medicamento não ligado à proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise
mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção do medicamento.
O benefício da lavagem gástrica ou emese, varia conforme o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a
manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os
efeitos depressores de elevadas doses de divalproato de sódio sobre o SNC.
Entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos
do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.Informações
O divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de sódio e ácido
valpróico em uma relação molar de 1:1 e formado durante a neutralização parcial do
ácido valpróico com 0,5 equivalente de hidróxido de sódio. O divalproato de sódio é
um pó branco com odor característico, quimicamente designado como hidrogênio
bis (2-propilpentanoato) sódico, tem um peso molecular de 310,41 e sua fórmula
empírica é C16H31NaO4.
As cápsulas (divalproato de sódio) contêm partículas
de divalproato de sódio especialmente revestidas, equivalente a 125 mg de ácido
valpróico, preparadas para administração oral.
Farmacodinâmica
O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrintestinal. O
mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está
estabelecido. Sugere-se que sua atividade na epilepsia esteja relacionada ao
aumento das concentrações de ácido gama-aminobutírico (GABA) no SNC.
Farmacocinética
Absorção/biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos
Depakote Sprinkle (divalproato de sódio) e DEPAKENE cápsulas (ácido
valpróico) liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente.
Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de acordo com a
formulação administrada (líquida, sólida ou SPRINKLE), condições de uso (isto é,
jejum ou pós-prandial) e métodos de administração (o conteúdo da cápsula pode ser
misturado nos alimentos ou a cápsula pode ser ingerida intacta), estas diferenças
poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio
alcançado no uso crônico no tratamento da epilepsia. No entanto, é possível que as
diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx sejam importantes
no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos
alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento
em TMÁX de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas SPRINKLE (aumento
em TMÁX de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção no trato gastrintestinal
e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e forma farmacêutica, é improvável que a eficácia do valproato como
anticonvulsivante de uso crônico seja afetada. Experiências empregando regimes de
doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos de epilepsia utilizando
primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade
sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle
da crise e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as
formulações de valproato não têm conseqüências conhecidas do ponto de vista
clínico. A co-administração de produtos contendo valproato com alimentos e a
substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido
valpróico, provavelmente, não causam problemas clínicos no manejo de pacientes
com epilepsia (ver Posologia e modo de usar). No entanto, algumas mudanças na
dosagem, adição ou descontinuação de medicamentos concomitantes, devem ser
habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização tanto das condições
clínicas como das concentrações de valproato plasmático.
Distribuição: Ligação às proteínas: a ligação do valproato a proteínas plasmáticas
é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10%
com concentração de 40 mcg/ml para 18,5% com concentração de 130 mcg/ml. A
ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças
hepáticas crônicas, em pacientes com insuficiência renal e na presença de outros
medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo: fenitoína,
carbamazepina, varfarina e tolbutamina) (ver Interações medicamentosas).
Distribuição no SNC: as concentrações de valproato no líquor aproximam-se das
concentrações de valproato não ligado às proteínas no plasma (aproximadamente
10% da concentração total).
Metabolismo: o valproato é metabolizado quase que totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada
aparece na urina como conjugado glicuronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra
via metabólica importante, contribuindo tipicamente para mais de 40% da dose.
Usualmente, menos de 15-20% da dose é eliminada por outros mecanismos
oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada
pela urina. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a
concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas, aumenta numa
extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do fármaco não ligado é linear.
Eliminação: as médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o
valproato total são de 0,56 l/h/1,73 m2 e 11 l/1,73 m2, respectivamente. A média da
depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6
l/h/1,73 m2 e 92 l/1,73 m2, respectivamente. A meia-vida para a monoterapia com
valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg.
As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão
recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas
hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores
de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais
rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a
monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa
sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.tes que não estão
recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas
hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores
de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais
rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a
monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa
sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.
