As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
AbbottReferência
Acido ValpróicoApresentação
cáps. gelatinosa 125 mg fr. c/ 30 un.
compr. 250 mg fr. c/ 20 un.
compr. 500 mg fr. c/ 20 un.Indicações
Epilepsia: Depakote? (divalproato de sódio) está indicado como monoterápico ou
como terapia adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas,
que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.
Depakote? (divalproato de sódio) está também indicado como monoterápico ou
como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa.
Está indicado em esquemas terapêuticos associados nos casos de múltiplos tipos
de crises, que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como uma
breve confusão do sensório ou perda de consciência, acompanhada de um certo
número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos
detectáveis. A ausência complexa é um termo usado quando outros sinais também
estão presentes.
Mania: Depakote? (divalproato de sódio) está indicado para o tratamento de
episódios de mania associados com transtornos bipolares. Um episódio de mania é
um período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo,
ou irritável. Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora,
redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, prejuízo da
crítica, agressividade e possível hostilidade. A segurança e eficácia do divalproato
de sódio foram estabelecidas em estudos de três semanas com pacientes que se
enquadravam nos critérios da DSM-III para transtorno bipolar que foram
hospitalizados com diagnóstico de mania. A segurança e eficácia de divalproato de
sódio durante uso prolongado em mania, isto é, mais do que 3 semanas, não foram
sistematicamente avaliadas nos estudos clínicos controlados. Portanto, os médicos
que optam pelo uso de divalproato de sódio por períodos extensos deverão reavaliar
continuamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.
Enxaqueca: Depakote? (divalproato de sódio) em comprimidos está indicado
para profilaxia de enxaquecas. Não existe evidência de que o divalproato de sódio
seja útil no tratamento agudo da enxaqueca.
Uma vez que o ácido valpróico pode ser maléfico para o feto, Depakote®
(divalproato de sódio) deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente após discussão do risco com a paciente e consideração dos
potenciais benefícios do tratamento (Ver USO DURANTE A GRAVIDEZ E
LACTAÇÃO).Contra-indicações
Depakote (divalproato de sódio) não deve ser administrado a pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. Divalproato de sódio é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta medicação.Advertências
DISFUNÇÃO HEPÁTICA: VER CONTRA INDICAÇÕES E ADVERTÊNCIAS
PANCREATITE: VER ADVERTÊNCIAS.
Hiperamonemia: hiperamonemia foi relatada em associação com a terapia com
valproato e pode estar presente apesar dos testes de função hepática
normais. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicada e vômito ou
mudanças no status mental, a encefalopatia hiperamonêmica deve ser
considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Se a amônia estiver
elevada, a terapia com valproato deve ser descontinuada. Intervenções
apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os
pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens
do ciclo da uréia (ver terapia) e serem avaliados para determinação das
desordens do ciclo da uréia.
Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presente,
requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma. Se a
elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato deve ser
considerada.
HIPERAMONEMIA ENCEFALOPATIA ASSOCIADAS COM O USO
CONCOMITANTE DE TOPIRAMATO: administração concomitante de
topiramato e de ácido valpróico foi associada com hiperamonemia, com ou
sem encefalopatia, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga
isoladamente. Os sintomas clínicos de encefalopatia por hiperamonemia
incluem frequentemente alterações agudas no nível e/ou na função cognitiva,
com letargia ou vômitos. Na maioria dos casos, os sintomas e sinais são
diminuídos com descontinuidade de uma ou outra droga. Este evento adverso
não é devido a uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia
com topiramato está associada a hiperamonemia.
Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou atividade mitocondrial
hepática reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia,
com ou sem encefalopatia. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valpróico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em
pessoas suscetíveis (veja contra-indicações e advertências – distúrbios do
ciclo da uréia e precauções - hiperamonemia).
Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase
secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos
parâmetros da coagulação (ex. Fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem
de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o
tratamento e depois, periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias
eletivas devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas e
testes de coagulação antes da cirurgia. Uma vez que o divalproato de sódio
pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes
de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de
valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a
terapia inicial (ver Interações Medicamentosas). O valproato é eliminado
parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a
interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Foram
relatadas alterações nos testes da função da tireóide associadas ao uso de
valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Ideação suicida
pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode
persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Supervisão de
pacientes de alto risco deve acompanhar a terapia medicamentosa inicial. Há
estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus
HIV e CMV em certas condições experimentais. A conseqüência clínica, se
houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in
vitro é incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva
máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se
interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes
infectados pelo hiv recebendo valproato ou no acompanhamento clínico de
pacientes infectados por CMV.
Reação de hipersensibilidade de múltiplos orgãos: reações de
hipersensibilidade de múltiplos orgãos foram raramente relatadas com
associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em
adultos e em pacientes pediátricos. Embora houvesse um número limitado de
relatórios, muitos destes casos resultaram em hospitalização. Os sinais e os
sintomas deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente,
embora não exclusivamente, apresentaram febre e erupções cutâneas, com
envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas
podem incluir linfoadenopatia, hepatite, anormalidade de testes de função do
fígado, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia,
trombocitopenia, neutropenia), prurido, nefrite, oligúria, síndrome hepatorenal,
artralgia e astenia. Como o distúrbio é variável em sua expressão,
sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se
houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um
tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade
cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome não seja clara, a experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos
indicaria que isso é possível.Advertências
Hepatotoxicidade: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade
ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes
usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento.
Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não
específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e
vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também
pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto
ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser
realizados antes do início do tratamento e em intervalos freqüentes após
iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os
médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que
estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto,
fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos
cuidadosos. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for
administrado em pacientes com história pregressa de doença hepática.
Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com
doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave associada a
retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco
particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos
de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver
hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente
mencionadas. Quando o divalproato de sódio for usado neste grupo de
pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente
único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. A
experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade
fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais
velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença
de disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a
disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.
Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados
tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses
casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos
sintomas iniciais a óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso,
mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados
excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos,
ocorreram 2 casos de pacreatite em 2416 pacientes sem etiologia alternativa,
representando 1044 pacientes-anos. Pacientes e responsáveis devem ser
advertidos que dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser
sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for
diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado
conforme clinicamente indicado (ver Precauções e Advertências).
Trombocitopenia: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas
hepáticas elevadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num
estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com
epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia,
em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas = 75 x 109 /l.
Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento
descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos
pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo
com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de
trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações
totais de valproato = 110 mcg/ml (mulheres) ou = 135 mcg/ml (homens). O
benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá,
portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de
eventos adversos.
Distúrbios do ciclo da uréia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica,
algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes
com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas
incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de
iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de
DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história
de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada a sobrecarga
protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo
mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2)
aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema,
ataxia, baixos níveis de nitrogênio de uréia sangüínea, evacuação protéica; 3)
aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis
inexplicáveis (particularmente meninos). 4) aqueles com outros sinais ou
sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de
encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com
valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do
tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um
distúrbio do ciclo da uréia subjacente. (ver Precauções).
Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: o ácido valpróico foi administrado
por via oral a ratos sprague dawley e camundongos ICR (HA/ICR) em doses de
80 e 170 mg/kg/dia (aproximadamente 10 e 50% da dose diária máxima humana
na base de mg/m2) durante dois anos. Em ambas as espécies foram
observadas uma variedade de tumores. Os principais achados foram aumento
estatisticamente significante da incidência de fibrossarcomas subcutâneos
em ratos sprague-dawley que receberam altas doses de valproato por dois
anos e adenomas pulmonares benignos, relacionados com a dose, em
camundongos machos. O significado desses achados para o homem não é
conhecido até o momento. Estudos com valproato, usando sistemas
bacterianos in vitro (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico,
efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na freqüência de
aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo em ratos. Aumento na freqüência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado
em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta
associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve
algumas evidências de que a freqüência de SCE poderia estar associada com
epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido. Estudos de
toxicidade crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram
redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses orais de 400
mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a
dose diária máxima em humanos na base de mg/m2), e 150 mg/kg/dia ou mais
em cães (aproximadamente 1,4 vezes maior do que a dose diária máxima em
humanos na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento em ratos
mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à
dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não
afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na
produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.Uso na gravidez
Uso durante a gravidez e lactação: há dados que sugerem uma incidência
aumentada de malformações congênitas associadas com o uso do ácido
valpróico durante a gravidez, quando comparada com algumas outras drogas
antiepilepticas. Conseqüentemente, o ácido valpróico deve ser considerado
para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos
forem discutidos extensamente com a paciente e pesados de encontro aos
benefícios potenciais do tratamento.
Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de
medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um
aumento da incidência de defeitos congênitos no feto. Portanto, os
anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial
para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento
de suas crises convulsivas. Os dados descritos abaixo foram obtidos quase
que exclusivamente de mulheres que receberam valproato para tratar a
epilepsia. Relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido
valpróico pode produzir efeitos teratogênicos, tais como defeitos no canal
neural (exemplo, espinha bífida) nos fetos de mulheres recebendo o
medicamento durante a gravidez. A incidência de defeitos no canal neural no
feto pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o
primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças (CDC) dos
estados unidos estimaram em aproximadamente 1 a 2% o risco de crianças
nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico apresentarem espinha
bífida. Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais,
malformações cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas
corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não
existem dados suficientes para determinar a incidência destas anormalidades
congênitas. A maior incidência de anomalias congênitas em mulheres com
distúrbios convulsivos, tratadas com medicamentos antiepilépticos, não
estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos
intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade do
medicamento em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da
epilepsia podem ser mais importantes na contribuição de anomalias congênitas do que o tratamento medicamentoso. Houve relatos de atraso de
desenvolvimento nos filhos das mulheres que receberam ácido valpróico
durante a gravidez. Pacientes recebendo valproato podem desenvolver
anormalidades de coagulação. Uma paciente que apresentava baixo
fibrinogênio, quando recebeu múltiplos anticonvulsivantes, incluindo
valproato, deu à luz a uma criança com afibrinogenemia e subseqüente morte
por hemorragia. Portanto, se o valproato for usado durante a gravidez, os
parâmetros de coagulação deverão ser monitorizados cuidadosamente.
Insuficiência hepática resultando em morte de um recém-nascido e de um
lactente foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez. Estudos
em animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Foi
observado em camundongos, ratos, coelhos e macacos, freqüências
aumentadas de malformações, bem como de atraso do crescimento intrauterino
e óbito, após exposição pré-natal ao valproato. Malformações do
sistema esquelético são as anomalias estruturais mais comumente produzidas
em animais de experimentação, mas os defeitos do fechamento do tubo neural
foram observados em camundongos expostos a concentrações de valproato
no plasma materno acima de 230 mcg/ml (2,3 vezes maior que o limite superior
de doses recomendadas a humanos) durante períodos suscetíveis de
desenvolvimento embrionário. A administração de uma dose oral de 200
mg/kg/dia ou mais (50% da dose diária máxima humana, ou maior na base de
mg/m2) a ratas prenhes durante a organogênese produziu malformações
(esqueleto, coração e urogenitais) e atraso no crescimento das crias. Essas
doses resultaram em níveis plasmáticos de picos maternos de
aproximadamente 340 mcg/ml ou mais (3,4 vezes o limite superior da variação
terapêutica em humanos, ou mais). Nas crias de ratas recebendo dose de 200
mg/kg/dia durante quase toda a gravidez, foram relatadas alterações do
comportamento. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (duas vezes a dose diária
máxima humana na base de mg/m2) produziu malformações no esqueleto e
vísceras em coelhos expostos durante a organogênese. Após administração
de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária máxima humana na
base de mg/m2) durante a organogênese, foram observadas malformações
esqueléticas, atraso do crescimento, e óbito, em macacos rhesus. Esta dose
resultou em níveis plasmáticos maternos de pico de aproximadamente 280
mcg/ml (2,8 vezes maior que o limite superior da variação terapêutica
humana). Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados
abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para
prevenir convulsões do tipo grande mal devido à alta possibilidade de
desenvolvimento de estado de mal epiléptico com hipóxia concomitante e
risco de vida. Em casos individuais onde a gravidade e freqüência de crises
são tais que a retirada do medicamento não represente um risco grave para o
paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e
durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado para crises
menores. Como para todo medicamento anticonvulsivante, antes de
determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de
gravidez, o médico deverá ponderar os possíveis riscos diante dos benefícios
proporcionados pela medicação e avaliar se a gravidade e a freqüência dos distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o
feto. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente
engravidar durante a administração do medicamento, a paciente deverá ser
avaliada em relação ao potencial risco para o feto. Testes para detectar
defeitos do canal neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos
deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em
idade fértil recebendo valproato.Uso na amamentação: o valproato é excretado no leite materno. As
concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das
concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê
lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação
quando o divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante.Interações medicamentosas
A. Efeitos de medicamentos co-administrados na depuração do valproato
Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas,
particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases, podem
aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e
fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim,
pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e
concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com
medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das
isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo os antidepressivos, deverão ter
pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por
microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente
não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas
alterações na depuração de valproato, a monitorização de suas concentrações e de
medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos
indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece
informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos
comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato.
Medicamentos com importante potencial de interação
Ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a co-administração de ácido
acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6)
revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do
valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido
acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como
monoterapia. A via da ß-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido
valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos
excretados quando o valproato foi administrado sozinho, para 8,3% quando na
presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e
ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.
Felbamato: um estudo envolvendo a co-administração de 1200 mg/dia de
felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no
pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/mL)
comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de
felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato
para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de
valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.Meropenem: foram relatados níveis subterapêuticos de ácido valpróico quando
meropenem foi co-administrado.
Rifampicina: um estudo de co-administração de dose única de valproato (7 mg/kg),
36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas,
revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de
valproato deve ser ajustada, quando necessário.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com
interação sem importância clínica
Antiácido: um estudo envolvendo a co-administração de 500 mg de valproato com
antiácidos comumente usados (ex: Hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de
160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.
Clorpromazina: um estudo de administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina
a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas
vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.
Haloperidol: um estudo com a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a
pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não
revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos (concentração
de vale) de valproato.
Cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.
B. Efeitos do valproato em outros medicamentos
O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do sistema citocromo P450,
epoxidrase, e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito
da influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de
medicamentos mais comumente prescritos.
Medicamentos com importante potencial de interação
Amitriptilina / nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de
amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam
valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na
depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina.
Há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram
em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina
raramente foi associado com toxicidade. A monitorização dos níveis de amitriptilina
deve ser considerada para pacientes recebendo valproato concomitantemente com
amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na
presença de valproato.
Carbamazepina (CBZ) / carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de
CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% na coadministração
de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.
Clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir
estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
Diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina
plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500mg
diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários
sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre
foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de
valproato.
Etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração
de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a
voluntários sãos foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de
eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total
quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes
recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros
anticonvulsivantes, devem ser monitorizados em relação às alterações das
concentrações séricas de ambas as substâncias.
Lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de
eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas
quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a
dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos.
Fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração
de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos
normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30%
na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de
fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há
evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das
concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo
tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados
quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de
barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando
necessário.
Fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina
plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400
mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada
com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o
volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de
valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de
valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a
dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
Primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida
em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.
Tolbutamida: em experimentos in vitro, a fração livre de tolbutamida foi aumentada
de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes
tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.
Topiramato: administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi
associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia (veja CONTRA -
INDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS - distúrbios do ciclo de Uréia e - Hiperamonemia e
Encefalopatia associados com o uso concomitante de Topiramato).
Varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de
varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida;
entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados se o
tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando
anticoagulantes.Zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina
(100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250
ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com
interação sem importância clínica
Acetaminofeno: o valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros
farmacocinéticos do acetaminofeno quando administrado concomitantemente à três
pacientes com epilepsia.
Clozapina: Em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações
quando o valproato foi administrado concomitantemente com clozapina.
Lítio: a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg
três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou
efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.
Lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, uma vez ao dia) concomitante
com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi
acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.
Contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de
etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com
valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação
farmacocinética.Reações adversas / Efeitos colaterais
Mania: A incidência dos eventos emergentes foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania associada a desordem bipolar. O eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram sérios o suficiente para o tratamento ser interrompido. Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância na foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbona)o de lítio. Um total de 4 % , 8 % e 11 % dos pacientes respectivamente, descontinuaram o tratamento devido ã terapia. Os seguinte efeitos colaterais tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo: náuseas, sonolência, tontura, vômitos, astenia, lesões acidentais, dor abdominal, dispnéia e erupção cutânea. Os efeitos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência maio que 1 % , porém não mais do que 5 % em 89 pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos clínicos controlados. Gerais-Dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção dor e rigidez no pescoço. Cardiovasculares-hipertensão, hiportensão, palpitação, hipotensão postural, taquicardia, anomalias vasculares, vasodilatação. Digestivas: Anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastoenterite, glossite e abscesso penodontal. Hemáticas e linfáticas - Equimoses. Desordens metabólicas nutricionais - Edema e edema periférico. Músculo-esqueléticas - Astralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares. SNC - Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, ataxia, reação catatõnica, confusão, depressão, diplopia disartria, alucinações hipertonia. Hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamento e vertigens. Respiratórias- Dispnéia e rinite. Pele e anexos -Alopécia, lupus eritematoso discóide, pele seca furunculose, erupção máculo-papular e seborréia. Sentidos - Visão anormal, ambliopa, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, alterações auditivas, dor nos olhos, dor de ouvido e zumbidos. Urogenitais - Dismenorréia, disúria e incontinência urinária.Posologia
Os comprimidos de divalproato de sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados. Mania: A dosagem inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses divididas. A dose dev ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa que produz, o efeito clínico desejado ou a faixa de concentraçãó plasmática desejada. Em estudos clínicos de mania aguda controlados com placebo, c pacientes foram dosados para uma resposta clínica com um vale de concentração plasmática entre 50 e 125 mcg/ml. Concentrações plasmáticas fpram geralmente atingidas em 14 dias. A dose máxima recomendada é de 60 mg/Kg/dia. Embor não existam dados de eficácia antimania específicos para tratamento a longo prazo com divalproato de sódio, a sua segurança em uso prolongado está suioortada por dados a partir de revisão de registros de aproximadamente 360 pacientes tratado com divalproato de sódio por mais de 3 meses. Recomendações gerais de dosagem: Pacientes idosos: Devido ao decréscimo da depuração de divalproato não ligado, a dose inicial deve ser reduzida; a dose terapêutica final deverá ser atingiu baseada na resposta clínica. Efeitos adversos relacionados a dose: Afreqüéncia de efeitos adversos pode estar relacionada à dose (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia). O benefício do aumento de efeito terapéutic com doses maiores deve ser avaliado em relação a possibilidade de um grande aumento da incidência de reações adversas. Irritação gastrointestinal: Pacientes que experimentarem irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com administração da medicação justamente com a alimentação ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um nível baixo de dose inicial.Superdosagem
Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em
sonolência, bloqueio cardíaco e coma profundo. Fatalidades foram relatadas. No
entanto os pacientes se recuperaram a partir de níveis plasmáticos de divalproato
de sódio tão altos quanto 2120 mcg/mL. Em situações de doses muito elevadas, a
fração do medicamento não ligado a proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise
mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção do medicamento.
O benefício da lavagem gástrica ou emese varia conforme o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a
manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os
efeitos depressores de elevadas doses de divalproato de sódio sobre o SNC.
Entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos
do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.Características farmacológicas
Descrição
Divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de sódio e ácido
valpróico em uma relação molar de 1:1 e formado durante a neutralização parcial do
ácido valpróico com 0,5 equivalente de hidróxido de sódio. Divalproato de sódio é
um pó branco com odor característico, quimicamente designado como hidrogênio
bis (2-propilpentanoato) sódico, tem um peso molecular de 310,41 e sua fórmula
empírica é C16H31NaO4. Os comprimidos de divalproato de sódio são preparados
para administração oral.
Farmacologia clínica
Farmacodinâmica
O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrintestinal. O
mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está bem
estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na epilepsia está relacionada ao
aumento das concentrações cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA).
Farmacocinética
Absorção/biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos
Depakote? (divalproato de sódio) e DEPAKENE? cápsulas (ácido valpróico)
liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente. Embora a taxa
de absorção do íon valproato possa variar de acordo com a formulação
administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições de uso (jejum ou pósprandial)
e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsulas é
espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças
poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio
alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No entanto, é possível que as
diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx possam ser
importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o
efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido
(aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle
(aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrintestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato
variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como
anticonvulsivante em uso crônico não é afetada. Experiências empregando regimes
de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de
epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a
biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal
determinante do controle da convulsão e que as diferenças nas taxas de pico-vale
plasmático entre as formulações de valproato não têm conseqüências conhecidas
do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a
eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca. A coadministração
de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre
as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valpróico
provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com
epilepsia (ver Posologia e modo de usar). No entanto, algumas mudanças na
administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos
concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa
monitorização.
Distribuição: Ligação às proteínas: a ligação do valproato a proteínas plasmáticas
é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10%
com concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130 mcg/mL. A
ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças
hepáticas crônicas, em pacientes com insuficiência renal e na presença de outros
medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo: fenitoína,
carbamazepina, varfarina e tolbutamida) (ver Interações medicamentosas).
Distribuição no SNC: as concentrações de valproato no líquor aproximam-se das
concentrações de valproato não ligado às proteínas no plasma (aproximadamente
10% da concentração total).
Metabolismo: valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada
aparece na urina como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra
via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose.
Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos
oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada
pela urina. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a
concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa
extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do medicamento não ligado é linear.
Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos ocorre
principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado.
Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina.
A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total
são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente. A média da depuração
plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2
e 92 L/1,73 m2, respectivamente. A meia vida terminal média para a monoterapia
com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg.
As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão
recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores
de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais
rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a
monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa
sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.
Populações especiais:
Neonatos: crianças nos dois primeiros meses de vida têm uma marcada diminuição
na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais
velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao
desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas
envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de
distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação plasmáticas).
Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças abaixo de dez dias variou de
10 a 67 horas em comparação com uma variação de 7 a 13 horas em crianças
maiores que dois meses.
Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) têm depurações 50%
mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, mL/min/kg). Acima
dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se
aproximam dos adultos.
Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) têm uma capacidade diminuída de
eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26
anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato
aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos (ver
Posologia e modo de usar).
Sexo : não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área
de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m2,
respectivamente).
Etnia: os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram estudados.
Doenças hepáticas: doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de
valproato (ver Contra-indicações e Precauções e advertências). Em um estudo, a
depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e
em 16% em quatro pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos
normais. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 para 18
horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o decréscimo das
concentrações de albumina e com grandes frações não-ligadas de valproato
(aumento de 2 a 2,6 vezes). A monitorização das concentrações totais pode ser
enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente
elevadas nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações totais
podem parecer normais.
Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado
foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 10
mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente reduz as concentrações de
valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em
pacientes com insuficiência renal. A ligação protéica nestes pacientes está
substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode
ser enganosa.
Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e
resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração não linear de valproato ligado a proteína, o qual afeta a depuração da
substância. Então, a monitorização do valproato sérico total não pode estabelecer
um índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em
vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas de ligação
plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para
18% em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer em
idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas e renais.
Epilepsia: o intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado entre 50 e
100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados
com menores ou maiores concentrações plasmáticas.
Mania: em estudos controlados com placebo em mania aguda, pacientes receberam
doses que resultaram em resposta clínica com concentrações plasmáticas entre 50
e 125 mcg/mL (ver Posologia e modo de usar).Resultados de eficácia
Depakote? (divalproato de sódio) é um
medicamento indicado para o tratamento de epilepsias, tratamento de episódios de
mania e na prevenção de enxaquecas. O tratamento com Depakote? (divalproato
de sódio), em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias
de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se obter os
efeitos benéficos. Seu médico fará a orientação no seu caso.Modo de usar
Pacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado
e, possivelmente, a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial
deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais
lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos,
desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou
descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor
consumo de alimentos ou fluidos e em pacientes com sonolência excessiva. A
melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica (ver
Precauções e advertências).
Eventos adversos relacionados à dose: a freqüência de eventos adversos
(particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar
relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar
significativamente em concentrações totais de valproato = 110mcg/mL (mulheres) e
135 mcg/mL (homens) (ver Precauções e advertências). O benefício de um melhor
efeito terapêutico com doses mais altas deve ser pesado contra a possibilidade de
uma maior incidência de eventos adversos.
Irritação gastrintestinal: pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem
ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de
dose inicial.Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
A dose inicial deverá ser reduzida nestes pacientes e reduções de dosagem ou
descontinuação deverão ser consideradas para pacientes com sonolência excessiva
(ver Posologia e modo de usar).
Não há informação disponível suficiente para reconhecer a segurança e a eficácia
do divalproato de sódio na profilaxia da enxaqueca em pacientes com idade superior
a 65 anos.
Num estudo duplo-cego, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com
demência (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125
mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais
alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao
placebo e, embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de
pacientes com desidratação. Descontinuações devidas à sonolência foram também
significativamente mais altas do que com placebo. Em alguns pacientes com
sonolência (aproximadamente a metade) houve consumo nutricional reduzido
associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram
esses eventos de ter menor concentração basal de albumina, menor depuração de
valproato e maior uréia sangüínea. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser
aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e
alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose
ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor
consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva (ver
Posologia e modo de usar).Armazenagem
conservar em temperatura ambiente (15-30ºC) e
proteger da luz e umidade. Guardado nessas condições, o medicamento se manterá
próprio para consumo pelo prazo de validade indicado na embalagem.Informações
Composições
Cada comprimido revestido contém:
Divalproato de sódio (equivalente a 250 mg de ácido valpróico)................. 269,1 mg
Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica, talco, dióxido de titânio,
ftalato de hipromelose, monoglicerídeos diacetilados, corante amarelo FD&C nº 6,
vanilina.
Cada comprimido revestido contém:
Divalproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valpróico)................. 538,2 mg
Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica, talco, dióxido de titânio,
ftalato de hipromelose, monoglicerídeos diacetilados, corante vermelho 4R, corante
azul FD&C nº 2, vanilina.Dizeres legais
MS: 1.0553.0203
Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva
CRF-RJ nº 9277
Fabricado por: Abbott Laboratories Argentina S.A.
Partido de Florencio Varela - Provincia de Buenos Aires
Argentina
Importado e embalado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79
INDÚSTRIA BRASILEIRA
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Nº do lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho.400 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79
INDÚSTRIA BRASILEIRA
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Nº do lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho.
