Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Bayer

Apresentação

Cartucho contendo blíster com 21 drágeas (11 brancas e 10 pardo-avermelhadas).

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada drágea branca de Cicloprimogyna® contém 2 mg de valerato de estradiol. Excipientes: lactose, amido, povidona, talco, estearato de magnésio, sacarose, macrogol, carbonato de cálcio, cera montanglicol.

Cada drágea pardo-avermelhada de Cicloprimogyna® contém 2 mg de valerato de estradiol e 0,25 mg de levonorgestrel.

Excipientes: lactose, amido, povidona, talco, estearato de magnésio, sacarose, macrogol, carbonato de cálcio, cera montanglicol, glicerol, dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro amarelo, pigmento de óxido de ferro vermelho.

Indicações

Cicloprimogyna® é indicado para terapia de reposição hormonal (TRH) para o tratamento de sinais e sintomas da deficiência estrogênica, devido à menopausa natural ou hipogonadismo, ooforectomia ou falência ovariana primária em mulheres com útero intacto, controle de irregularidades do ciclo menstrual, tratamento da amenorreia primária e secundária.

Contra-indicações

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentem qualquer uma das seguintes condições abaixo:
–gravidez e lactação;
–sangramento vaginal não-diagnosticado;
–diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
–diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas, dependentes de esteroides sexuais;
–presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
–doença hepática grave;
–tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
–presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
–hipertrigliceridemia grave;
–hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento.
Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Advertências

“Atenção: este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.”
Cicloprimogyna® não pode ser usado como contraceptivo.
Quando necessária, a contracepção deve ser realizada com métodos não-hormonais, com exceção dos métodos de ritmo e da temperatura. Se houver suspeita de ocorrência de gravidez, a terapia deve ser interrompida, até que essa possibilidade seja excluída (vide item “Gravidez e lactação”).
Antes de iniciar a terapia, todas as condições/fatores de riscos mencionados a seguir devem ser considerados quando se determina o risco/benefício do tratamento para cada paciente.
Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra qualquer uma das condições citadas no item Contraindicações, assim como das seguintes condições:
-enxaqueca ou cefaleias frequentes com intensidade fora do habitual que ocorram pela primeira vez ou se houver quaisquer outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de oclusão cerebrovascular;
-recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático, os quais tenham surgido inicialmente durante uma gravidez ou durante o uso anterior de esteroides sexuais;
-sintomas ou suspeita de um evento trombótico.
No caso de ocorrência ou agravamento das condições ou fatores de riscos descritos a seguir, a análise individual do risco/benefício deve ser realizada novamente, levando- se em consideração a possível necessidade de descontinuação da terapia.

Tromboembolismo venoso
Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugerem um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV.
Os fatores de risco geralmente reconhecidos incluem histórico pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau, em idade relativamente precoce, pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.
O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática de grande porte ou traumatismo extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve- se considerar a interrupção temporária da TRH.

Tromboembolismo arterial
Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, indicaram um possível aumento do risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um estudo clínico abrangente, realizado com EEC administrados isoladamente, indicou um potencial para redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral na população total estudada.
Como resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados com EEC administrados isoladamente ou em combinação com AMP. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros medicamentos para TRH ou para vias de administração não-oral.

Doença da vesícula biliar
É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

Demência
Existe evidência limitada, observada em estudos clínicos realizados com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado no princípio da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Tumores
- Câncer de mama
Estudos observacionais e estudos clínicos relataram aumento no risco de se ter câncer de mama diagnosticado em mulheres que usaram TRH por vários anos. Estes resultados podem ser devido ao diagnóstico precoce, aos efeitos da promoção do crescimento de tumores preexistentes ou à combinação de ambos.
A estimativa para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecida em mais de 50 estudos epidemiológicos variou entre 1 e 2, na maioria dos estudos.
O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser menor ou possivelmente neutro com medicamentos contendo somente estrogênios.
Dois extensos estudos clínicos randomizados, realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) administrados isoladamente ou em combinação com AMP em uso contínuo, apresentaram riscos estimados de 0,77 (IC 95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC 95%: 1,01 – 1,54) após aproximadamente 6 anos de TRH. Não se sabe se o risco aumentado também se aplica a outros medicamentos para TRH.
Aumentos similares em diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de bebida alcoólica ou adiposidade.
O aumento do risco desaparece dentro de poucos anos após a descontinuação do uso da TRH.
A maioria dos estudos têm relatado que tumores diagnosticados em usuárias atuais ou recentes de TRH tendem a ser melhor diferenciados do que os verificados em não-usuárias. Dados referentes à localização fora da área da mama não são conclusivos.
A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

- Câncer endometrial
A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma endometrial. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno na terapia elimina esse aumento no risco.

- Tumor hepático
Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados à TRH foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Se ocorrer dor no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal, deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

Outras condições
Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados pequenos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, deve- se considerar a descontinuação do tratamento em casos individuais de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante a TRH.
Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias, tais como as síndromes de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada periodicamente. Em caso de alteração nos indicadores da função hepática, deve-se descontinuar a TRH.
Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional do nível de triglicérides levando ao risco de pancreatite aguda.
Embora a TRH possa ter efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH. Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia.
Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma frequente ou persistente, recomenda-se avaliação endometrial.
Se o tratamento de irregularidades do ciclo menstrual não obtiver resposta satisfatória, deve-se pesquisar possíveis causas orgânicas através de medidas diagnósticas adequadas.
Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.
Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação do tratamento.
Havendo suspeita de prolactinoma, deve-se excluir esta possibilidade antes de iniciar o tratamento.
Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem em tratamento.
A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso de TRH. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem em terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas.
-epilepsia;
-doença benigna da mama;
-asma;
-enxaqueca;
-porfiria;
-otosclerose;
-lúpus eritematoso sistêmico;
-coreia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

Gravidez e lactação
A TRH é contraindicada durante a gravidez ou lactação. Se ocorrer gravidez durante a utilização de Cicloprimogyna®, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.
Estudos epidemiológicos abrangentes realizados com hormônios esteroides utilizados em contracepção e em terapia de reposição hormonal não revelaram risco aumentado de malformação congênita em crianças cujas mães utilizaram hormônios sexuais antes da gravidez, nem efeitos teratogênicos quando hormônios sexuais foram tomados de forma inadvertida durante a fase inicial da gestação.
Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o leite materno.

Consultas / exames médicos
Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter o histórico clínico detalhado e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da TRH. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas em condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical de rotina.

Interações medicamentosas

A contracepção hormonal deve ser descontinuada quando for iniciada a TRH e a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não-hormonais, se necessário.

Interações com outros medicamentos
Tratamentos prolongados com fármacos indutores de enzimas hepáticas como, por exemplo, vários anticonvulsivantes e antimicrobianos, podem aumentar a depuração de hormônios sexuais e reduzir a eficácia clínica. Tais propriedades de indução de enzimas hepáticas foram estabelecidas para hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina e rifampicina, assim como suspeita-se da existência dessas propriedades também para oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. A indução enzimática máxima geralmente não ocorre antes da segunda ou terceira semana, mas pode ser mantida por, no mínimo, 4 semanas após o término da terapia com algum desses fármacos.
Não há informação específica disponível sobre interações de Cicloprimogyna® com amitriptilina e arginina, entretanto os estrogênios podem inibir o metabolismo hepático de tricíclicos (por exemplo, imipramina e amitriptilina).
Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso concomitante de certos antibióticos (por exemplo, penicilinas e tetraciclina).
Substâncias que sofrem conjugação substancial como, por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.
Em casos individuais, as necessidades de hipoglicemiantes orais ou insulina podem ser alteradas como resultado do efeito sobre a tolerância à glicose.

Interação com bebidas alcoólicas
A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.

Alterações em exames laboratoriais
O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram observados efeitos.

Reações adversas / Efeitos colaterais

As reações adversas mais graves que estão associadas à utilização da terapia de reposição hormonal estão citadas no item “Advertências e precauções”.
Outras reações adversas que foram reportadas em usuárias da terapia de reposição hormonal (dados pós-comercialização), mas para as quais a associação com Cicloprimogyna® não foi confirmada e nem descartada são:

Classificação por sistema corpóreo MedDRA v. 8.0	Comum (≥1/100, <1/10)	Incomum (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Distúrbios no sistema imunológico		Reação de hipersensibilidade
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Aumento ou diminuição do peso corporal
Distúrbios psiquiátricos		Estados depressivos	Ansiedade, diminuição ou aumento da libido
Distúrbios no sistema nervoso	Cefaleia	Tontura	Enxaqueca
Distúrbios nos olhos		Distúrbios visuais	Intolerância às lentes de contato
Distúrbios cardíacos		Palpitações
Distúrbios gastrintestinais	Dor abdominal, náusea	Dispepsia	Distensão abdominal, vômito
Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos	Erupção cutânea, prurido	Eritema nodoso, urticária	Acne, hirsutismo
Distúrbios no sistema músculoesquelético e tecido conectivo			Cãibras musculares
Distúrbios no sistema reprodutivo e nas mamas	Sangramento uterino/vaginal, incluindo gotejamento (as irregularidades do sangramento geralmente desaparecem com a continuação do tratamento)	Dor e sensibilidade nas mamas	Dismenorreia, secreção vaginal, síndrome semelhante a prémenstrual, aumento das mamas
Distúrbios e condições gerais do local da administração		Edema	Fadiga

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 8.0) para descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema (vide item “Advertências e precauções”).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br , ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”

Posologia

Como iniciar Cicloprimogyna®
Se a paciente ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado no 5o dia do ciclo (1o dia do sangramento menstrual = 1o dia do ciclo).
Pacientes com amenorreia, períodos menstruais muito pouco frequentes, ou que se encontram na pós-menopausa podem iniciar em qualquer dia do mês, desde que a existência de gravidez tenha sido excluída (vide item “Gravidez e lactação”).

Dose
A cartela de Cicloprimogyna contém 21 drágeas (11 brancas + 10 pardo-avermelhadas),dispostas em sequência numérica. Tomar 1 drágea diariamente, começando pela drágea (branca) de número 1 marcada abaixo da palavra "Início" e continuar ingerindo uma drágea diariamente, seguindo a direção das setas até a ingestão da última drágea (pardo- avermelhada). Completados os 21 dias, faça um intervalo de pausa de 7 dias.

Administração
Cada cartela contém o tratamento para 21 dias. Uma nova cartela de Cicloprimogyna deve ser iniciada após o intervalo de pausa de 7 dias, no mesmo dia da semana que a cartela anterior. As drágeas devem ser ingeridas inteiras, com pequena quantidade de líquido, sem mastigar.
As drágeas devem ser ingeridas todos os dias, preferencialmente no mesmo horário.

Drágeas esquecidas
Se ocorrer o esquecimento de uma drágea, deve-se ingeri-la o quanto antes. Se o atraso for de mais de 24 horas, nenhuma drágea adicional deve ser ingerida. Pode ocorrer sangramento se houver o esquecimento de várias drágeas.
Normalmente, ocorre sangramento durante o intervalo de pausa de 7 dias, dentro de alguns dias após a ingestão da última drágea.
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

Superdosagem

Estudos de toxicidade aguda não indicaram risco de reações adversas agudas em caso de ingestão acidental de um múltiplo da dose terapêutica diária.
“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Características farmacológicas

Farmacodinâmica
Cicloprimogyna® contém o estrogênio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17-beta-estradiol natural humano. O outro princípio ativo, levonorgestrel, é um progestógeno sintético.
Com a composição e o regime sequencial de Cicloprimogyna®, incluindo uma monofase estrogênica de 11 dias, uma fase com associação estrogênio-progestógeno de 10 dias e um intervalo de pausa de 7 dias, um ciclo menstrual é estabelecido na mulher com útero intacto, desde que o medicamento seja tomado regularmente.
A TRH com uma dose estrogênica adequada, como a encontrada em Cicloprimogyna , reduz a reabsorção óssea e retarda ou detém a perda óssea na pós-menopausa. O tratamento prolongado com TRH tem demonstrado reduzir o risco de ocorrência de fraturas periféricas em mulheres na pós-menopausa. Quando a TRH é descontinuada, a massa óssea reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da pós- menopausa imediata. Não há evidências de que a TRH restaure a massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A TRH também tem efeito positivo sobre o conteúdo de colágeno e a espessura da pele, assim pode retardar o processo de formação de rugas na pele.
A TRH altera o perfil lipídico. Reduz as taxas de colesterol total e de LDL-colesterole pode aumentar as taxas de HDL-colesterol e de triglicérides. Os efeitos metabólicos podem ser parcialmente neutralizados pela adição de um progestógeno, como o
encontrado em Cicloprimogyna.

Farmacocinética
valerato de estradiol
- Absorção:
O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. A clivagem do éster esteroidal forma estradiol e ácido valérico durante a absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Simultaneamente, o estradiol passa por um metabolismo intenso até transformar-se em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente cerca de 3% de estradiol torna-se biodisponível após a administração oral de valerato de estradiol. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol.

- Distribuição:
As concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente 30 pg/ml, geralmente são alcançadas entre 4 e 9 horas após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da drágea, os níveis séricos de estradiol diminuem até concentrações de cerca de 15 pg/ml.
O estradiol liga-se à albumina e às proteínas de ligação a hormônios sexuais (SHBG). Porém, sua ligação a SHBG é menor que a do levonorgestrel. A fração de estradiol sérico não-ligada é de cerca de 1 a 1,5% e a fração ligada às proteínas de ligação a hormônios sexuais é de aproximadamente 30 a 40%.
O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

- Metabolismo:
Após a clivagem do éster do valerato de estradiol administrado exogenamente, o metabolismo do fármaco segue as vias de biotransformação do estradiol endógeno: é metabolizado principalmente pelo fígado, mas também por vias extra-hepáticas como, por exemplo, nos intestinos, rins, músculos esqueléticos e órgãos-alvo. Estes processos envolvem a formação da estrona, estriol, catecolestrogênios e sulfatos e glicuronídeos conjugados destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos ou mesmo não-estrogênicos em relação ao estradiol.

- Eliminação:
A depuração sérica total do estradiol, após dose única administrada por via intravenosa, mostra grande variabilidade em um intervalo de 10 a 30 ml/min/kg. Uma parte dos metabólitos do estradiol é excretada com a bile e passa pela circulação êntero-hepática. No final, os metabólitos do estradiol são excretados principalmente com a urina, como sulfatos e glicuronídios.

- Condições no estado de equilíbrio:
Após múltiplas administrações, os níveis séricos de estradiol são aproximadamente duas vezes mais elevados em relação à administração única. Na média, a concentração de estradiol varia entre 30 pg/ml (nível mínimo) e 60 pg/ml (nível máximo). A estrona, como metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas aproximadamente 8 vezes maiores. O sulfato de estrona alcança, aproximadamente, concentrações 150 vezes mais elevadas. Após a descontinuação do tratamento com Cicloprimogyna , os níveis de pré- tratamento de estradiol e estrona são atingidos dentro de 2 a 3 dias. Nenhuma diferença distinta nos níveis de estrogênio foi observada entre a fase de tratamento com valerato de estradiol isolado ou combinado com levonorgestrel.

levonorgestrel
- Absorção:
Após ingestão, o levonorgestrel é rápida e completamente absorvido.

- Distribuição:
Em média, concentrações séricas máximas de levonorgestrel de 7 – 8 ng/ml são alcançadas dentro de 1 – 1,5 horas após uma única administração de Cicloprimogyna . Em seguida, os níveis séricos de levonorgestrel declinam em duas fases, com uma meia- vida terminal média de 27 horas e alcançam concentrações mínimas de cerca de 1 ng/ml 24 horas após a administração.
O levonorgestrel liga-se à albumina e à SHBG. Apenas cerca de 1 – 1,5 % da concentração sérica total de levonorgestrel encontra-se na forma livre. As frações relativas de levonorgestrel na forma livre, ligado à albumina e à SHBG são fortemente dependentes da concentração sérica de SHBG. Após indução das proteínas de ligação, a fração ligada à SHBG aumenta enquanto as frações livre e ligada à albumina diminuem. Ao final da monofase estrogênica do ciclo de tratamento com Cicloprimogyna , a concentração de SHBG alcança seus níveis séricos mais elevados, os quais, então, diminuem aos seus níveis mais baixos ao final da fase combinada. Desta forma, a fração livre de levonorgestrel alcança cerca de 1% no começo e de 1,5% ao final da fase combinada. As frações correspondentes de levonorgestrel ligado à SHBG são de 70 e 65%, respectivamente.

- Biotransformação:
O levonorgestrel é completamente metabolizado. A biotransformação do levonorgestrel segue as vias conhecidas do metabolismo de esteroides. Metabólitos farmacologicamente ativos são desconhecidos.

- Eliminação:
A taxa de depuração total do levonorgestrel a partir do soro é de 1 ml/min/kg.
Com uma meia-vida de cerca de um dia, aproximadamente as mesmas proporções de metabólitos são excretadas na urina e na bile.

- Condições no estado de equilíbrio:
Baseado na meia-vida de eliminação sérica do levonorgestrel, de cerca de 24 horas, um acúmulo do princípio ativo no soro seria esperado. Desta forma, níveis basais elevados de cerca de 1 ng/ml são observados após repetidas administrações. Entretanto, devido às alterações simultâneas na capacidade de ligação das proteínas durante o tratamento (diminuição da concentração de SHBG), a área sob a curva “níveis séricos x tempo” de levonorgestrel realmente não difere entre o início e o fim da fase de tratamento de 10 dias com a combinação estrogênio/progestógeno. Assim sendo, nenhum acúmulo sérico de levonorgestrel é observado após administração múltipla de Cicloprimogyna.

Dados de segurança pré-clínicos
- Carcinogenicidade
Os resultados dos estudos de toxicidade com administração repetida, incluindo estudos de tumorigenicidade com os dois princípios ativos, não sugeriram risco particular para uso em humanos. Entretanto, é importante ter em mente que os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores hormônio-dependentes.

- Embriotoxicidade / Teratogenicidade
Estudos de toxicidade reprodutiva com levonorgestrel não indicaram potencial teratogênico nem risco de virilização dos fetos do sexo feminino relacionado ao efeito androgênico parcial do levonorgestrel em doses terapêuticas. Entretanto, o uso de Cicloprimogyna é contraindicado na gravidez. Não há evidência que o valerato de estradiol apresente risco ao feto visto que sua administração não produz concentrações séricas não fisiológicas de estradiol.

- Mutagenicidade
Estudos in vitro e in vivo com o 17-beta-estradiol ou com o levonorgestrel não indicaram potencial mutagênico.

Resultados de eficácia

A ovulação não é inibida durante o uso de Cicloprimogyna® e a produção endógena de hormônios dificilmente é afetada. Devido a sua composição sequencial, Cicloprimogyna pode ser administrado a mulheres mais jovens com intuito de desenvolver e regular o ciclo, assim como para mulheres na perimenopausa para tratar o sangramento uterino irregular.
Durante o climáterio, a redução e, no final, a perda da secreção ovariana de estradiol pode resultar em instabilidade na termorregulação, ocasionando fogachos associados a distúrbios do sono e sudorese excessiva, atrofia urogenital com sintomas de secura vaginal, dispareunia e incontinência urinária. Menos específicos, mas mencionados frequentemente como parte da síndrome climatérica, são os sintomas como queixas anginosas, palpitações, irritabilidade, nervosismo, falta de energia e de capacidade de concentração, esquecimento, perda da libido e dores musculares e nas articulações. A terapia de reposição hormonal (TRH) alivia muitos desses sintomas decorrentes da deficiência de estradiol em mulheres na menopausa.
A adição de um progestógeno a um regime de reposição estrogênica por, no mínimo 10 dias por ciclo, como em Cicloprimogyna , reduz o risco de hiperplasia endometrial e, consequentemente, o risco de ocorrência de adenocarcinoma em mulheres com o útero intacto. A adição de um progestógeno ao regime de reposição estrogênica não mostrou qualquer interferência na eficácia do estrogênio para as indicações propostas.
Estudos observacionais e o estudo “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausaque utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.

Armazenagem

Cicloprimogyna® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.
O prazo de validade de Cicloprimogyna® é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

Características organolépticas
Apresenta-se na forma de drágeas brancas ou pardo-avermelhadas.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Dizeres legais

MS - 1.7056.0054
Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Schering do Brasil, Química e Farmacêutica Ltda.
São Paulo – SP

Registrado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100 – Socorro
04779-900 – São Paulo – SP
C.N.P.J. 18.459.628/0001-15
www.bayerhealthcare.com.br
Indústria Brasileira

SAC 0800 7021241
sac@bayer.com

Venda sob prescrição médica

Bula para o Paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Cicloprimogyna é um medicamento destinado à terapia de reposição hormonal (TRH), para alívio dos sintomas associados à menopausa. Também é utilizado para tratamento das alterações do ciclo menstrual. Converse com seu médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Cicloprimogyna® contém dois tipos de hormônio, o valerato de estradiol e um progestógeno (levonorgestrel). Desta forma, este medicamento repõe os hormônios que o organismo não produz mais. O estradiol previne e/ou alivia os sintomas desagradáveis da menopausa, como fogachos, sudorese, alterações no sono, nervosismo, irritabilidade, tontura, dor de cabeça, incontinência urinária, ressecamento vaginal e queimação e dor durante a relação sexual. O levonorgestrel evita o espessamento da camada de revestimento do útero. Converse com seu médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Cicloprimogyna é contraindicado em caso de gravidez ou amamentação;
sangramento vaginal de causa desconhecida; presença ou suspeita de câncer de mama; presença ou suspeita de câncer que pode se desenvolver sob a influência de hormônios sexuais; presença ou história de tumor de fígado (benigno ou maligno); doença grave de fígado; história recente de ataque cardíaco e/ou derrame; história atual ou anterior de trombose (formação de coágulo sanguíneo) nos vasos sanguíneos das pernas (trombose venosa profunda) ou dos pulmões (embolia pulmonar); níveis muito elevados de um tipo especial de gordura (triglicérides) no sangue; hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Cicloprimogyna .
Se qualquer uma dessas condições surgir pela primeira vez durante a terapia de reposição hormonal, descontinue o uso imediatamente e consulte seu médico.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Advertências e Precauções
“Atenção: este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.”
Antes de iniciar ou reiniciar o tratamento, seu médico poderá solicitar a realização de exames clínico geral e ginecológico detalhados, além de uma avaliação do seu histórico clínico e familiar.
Durante o tratamento, consulte o seu médico em intervalos regulares para submeter- se a exames de controle.
Em caso de suspeita ou presença de doença no fígado, seu médico irá monitorar sua função hepática regularmente.
Em caso de suspeita de adenoma no lóbulo anterior da glândula pituitária (hipófise), deve-se descartar a suspeita antes de iniciar o tratamento.
Cicloprimogyna não é um contraceptivo oral. Se necessário, devem ser utilizadas medidas adequadas não-hormonais para evitar a possibilidade de gravidez, com exceção dos métodos de ritmo (tabelinha) e da temperatura.
Comunique a seu médico, caso a ocorrência de sangramentos irregulares persista mesmo após os primeiros meses de tratamento, ou se os mesmos surgirem após você permanecer vários meses sem apresentar sangramentos.
Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), hormônios utilizados na terapia de reposição hormonal (TRH), sugerem que o risco de ocorrência de ataque cardíaco (infarto do miocárdio) pode aumentar discretamente no primeiro ano de uso destas substâncias. Este risco não foi observado em um grande estudo clínico realizado somente com estrogênios equinos conjugados (EEC). Em dois outros grandes estudos clínicos realizados com estes hormônios, o risco de ocorrer derrame aumentou em 30 a 40%.
Embora estes estudos não tenham sido feitos com Cicloprimogyna®, não se deve usar este medicamento para prevenir doença cardíaca e/ou derrame.
Se a TRH for utilizada na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo, deve-se manter cuidadosa supervisão, portanto, certifique-se com o seu médico se você tem:
-risco aumentado de trombose (formação de coágulo sanguíneo). Este risco aumenta com a idade podendo ser maior nos seguintes casos: se você ou algum familiar direto já teve trombose nos vasos sanguíneos das pernas ou dos pulmões, se você está acima do peso e se você tem veias varicosas. Se você já usa Cicloprimogyna®, informe seu médico com antecedência sobre qualquer hospitalização ou cirurgia programada devido ao risco de trombose venosa profunda que pode aumentar temporariamente como resultado de uma operação, ferimentos graves ou imobilização.
-miomas uterinos;
-presença ou história de endometriose (presença de tecido de revestimento do útero, onde normalmente não seria encontrado);
-doença do fígado ou da vesícula biliar;
-icterícia durante a gravidez ou durante o uso prévio de esteroides sexuais;
-diabetes;
-níveis elevados de triglicérides (um tipo especial de gordura do sangue);
-pressão alta;
-presença ou história de cloasma (pigmentação marrom-amarelada na pele). Neste caso, evite a exposição excessiva ao sol ou à radiação ultravioleta;
-epilepsia;
-dor nas mamas ou mamas com nódulos (doença benigna da mama);
-asma;
-enxaqueca;
-porfiria (doença hereditária);
-surdez hereditária (otosclerose);
-lúpus eritematoso sistêmico (doença inflamatória crônica);
-presença ou história de coreia menor (doença que provoca movimentos incomuns);
-episódios de inchaço em partes do corpo como nas mãos, pés, face, vias aéreas, causados por angioedema hereditário. O hormônio valerato de estradiol do Cicloprimogyna® pode induzir ou intensificar os sintomas de angioedema hereditário;
-65 anos ou mais se a TRH estiver sendo iniciada, pois há evidências limitadas de estudos clínicos que mostram que o tratamento hormonal pode aumentar o risco de perda significativa de habilidades intelectuais como capacidade de memória (demência).

TRH e o câncer
- Câncer endometrial
O risco de câncer na camada de revestimento do útero (câncer endometrial) aumenta quando estrogênios são utilizados isoladamente por períodos prolongados. O progestógeno de Cicloprimogyna® opõe-se a esse risco.
Informe seu médico se você tiver frequentemente sangramentos irregulares ou persistentes durante o tratamento com Cicloprimogyna®.

- Câncer de mama
O câncer de mama tem sido diagnosticado com frequência um pouco maior entre usuárias de TRH por vários anos. O risco aumenta com a duração do tratamento e pode ser menor ou até neutro com produtos contendo somente estrogênio. Quando se interrompe o uso de TRH, este risco aumentado desaparece em poucos anos.
Aumentos similares em diagnósticos de câncer de mama são observados, por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de bebidas alcóolicas ou obesidade.
A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas. Isto pode dificultar a detecção mamográfica de câncer de mama em alguns casos. Desta maneira, seu médico pode optar pelo uso de outras técnicas de exame para detecção de câncer de mama.

- Tumor no fígado
Em casos raros foram observados tumores benignos de fígado e, mais raramente, tumores malignos de fígado durante ou após o uso de hormônios como os contidos em Cicloprimogyna®. Em casos isolados, estes tumores causaram sangramento com risco para a vida da paciente. Embora esses eventos sejam extremamente improváveis, informe seu médico se ocorrer quaisquer distúrbios abdominais incomuns que não desapareçam em um curto espaço de tempo.
Avise imediatamente ao médico, pois podem ser motivos para descontinuação do tratamento: aparecimento pela primeira vez de dores de cabeça do tipo enxaqueca, piora de enxaqueca preexistente ou dores de cabeça com frequência e intensidade não habituais; perturbações repentinas dos sentidos (por exemplo, da visão ou da audição) e inflamação das veias (flebite).
Durante a terapia com Cicloprimogyna®, descontinue o tratamento imediatamente e avise seu médico se você apresentar: falta de ar e tosse com sangue, dores incomuns ou inchaço nos braços ou pernas, dificuldade respiratória repentina e desmaio, que podem ser sinais indicativos de coágulo.
O tratamento com Cicloprimogyna® também deve ser interrompido em casos de ocorrência de gravidez ou desenvolvimento de icterícia.

Gravidez e lactação
Este medicamento é contraindicado para mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Se ocorrer gravidez durante a utilização de Cicloprimogyna®, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Ingestão concomitante com outras substâncias
Não utilize contraceptivos hormonais. Consulte seu médico quanto a métodos contraceptivos, se necessário.
Alguns medicamentos podem interferir com a terapia de reposição hormonal (TRH). Incluem-se aqueles usados para o tratamento da epilepsia (por exemplo, hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina), tuberculose (por exemplo, rifampicina), alguns antibióticos para outros tipos de infecção (por exemplo, penicilinas e tetraciclinas) e analgésico (por exemplo, paracetamol). É possível que ocorra interação também com oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina.
Não há informação específica disponível sobre interações de Cicloprimogyna® com amitriptilina e arginina, entretanto os estrogênios podem inibir o metabolismo hepático de tricíclicos (por exemplo, imipramina e amitriptilina).
Em pacientes diabéticas, pode ser necessário alterar a dose da medicação antidiabética.
A ingestão excessiva de bebidas alcoólicas durante a terapia de reposição hormonal pode interferir com o tratamento.
O uso de terapia de reposição hormonal (TRH) pode afetar os resultados de certos exames laboratoriais. Informe ao seu médico ou à equipe do laboratório que você está utilizando TRH.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram observados efeitos.
“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.”
“Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.”

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Cicloprimogyna® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original”.

Características organolépticas
Apresenta-se na forma de drágeas brancas ou pardo-avermelhadas.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Siga rigorosamente o procedimento indicado, pois o não cumprimento pode ocasionar falhas na obtenção dos resultados.
Se você ainda estiver menstruando, deve começar o tratamento com Cicloprimogyna no 5º dia do ciclo menstrual, observando que o 1º dia do ciclo corresponde ao 1º dia de sangramento menstrual. Se não estiver menstruando, ou se os ciclos menstruais forem muito irregulares, siga a recomendação médica para o início do tratamento.
A cartela de Cicloprimogyna contém 21 drágeas (11 brancas + 10 pardo-avermelhadas),dispostas em sequência numérica. Tome 1 drágea diariamente, começando pela drágea (branca) de número 1 marcada abaixo da palavra "Início" e continue ingerindo uma drágea diariamente, seguindo a direção das setas até a ingestão da última drágea (pardo- avermelhada). Completados os 21 dias, faça um intervalo de pausa de 7 dias.
Tome as drágeas inteiras, com pequena quantidade de líquido, sem mastigar e de preferência sempre à mesma hora do dia.
Durante o intervalo de pausa, alguns dias após a ingestão da última drágea, geralmente ocorre sangramento semelhante à menstruação. Após este intervalo de 7 dias, reinicie o tratamento com uma nova cartela de Cicloprimogyna , independentemente do sangramento ter cessado ou não.
Note que o início de cada nova cartela será feito sempre no mesmo dia da semana que a cartela anterior.
“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se ocorrer o esquecimento da tomada de uma drágea, deve-se ingeri-la o quanto antes. Se o atraso for de mais de 24 horas, nenhuma drágea adicional deve ser ingerida. Pode ocorrer sangramento se houver o esquecimento de várias drágeas.
"Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista."

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
As reações adversas mais graves que estão associadas à utilização da terapia de reposição hormonal estão citadas no item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
Outros sintomas, que podem ou não serem causados pela TRH, e que em alguns casos são provavelmente sintomas do climatério, foram reportados em usuárias submetidas a diferentes produtos para TRH:
-Reações adversas comuns (entre 1 e 9 pessoas a cada 100 podem apresentar estas reações): aumento ou diminuição de peso corporal, dor de cabeça, dor abdominal, náusea, erupção cutânea, coceira, sangramento uterino/vaginal incluindo gotejamento (sangramentos irregulares normalmente desaparecem com a continuação do tratamento).
-Reações adversas incomuns (entre 1 e 9 pessoas a cada 1.000 podem apresentar estas reações): reação alérgica, estados depressivos, tontura, distúrbios visuais, palpitação, má digestão, eritema nodoso, urticária, dor e hipersensibilidade dolorosa nas mamas, edema.
-Reações adversas raras (entre 1 e 9 pessoas a cada 10.000 podem apresentar estas reações): ansiedade, aumento ou diminuição do desejo sexual (libido), enxaqueca, intolerância às lentes de contato, distensão abdominal, vômito, crescimento excessivo de pelos, acne, cãibras musculares, dismenorreia, secreção vaginal, síndrome semelhante à pré-menstrual, aumento das mamas, fadiga.
Reações semelhantes ou condições relacionadas não foram listadas, mas também devem ser considerados.
Em mulheres com episódios de inchaço em partes do corpo como nas mãos, pés, face, vias aéreas, causados por angioedema hereditário, o hormônio valerato de estradiol do Cicloprimogyna® pode induzir ou intensificar estes sinais e sintomas (Veja o item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
“Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.”

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Não há relatos de efeitos adversos relacionados à superdose. A superdose pode causar náuseas, vômitos e sangramento irregular. Não é necessário tratamento específico, mas caso você esteja insegura, consulte o seu médico.

“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

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