Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.



Celsentri

Laboratório

Pfizer

Apresentação

Celsentri* 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60 comprimidos revestidos.

Indicações

Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e infectados somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide Posologia). Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a tratamento (vide Propriedades Farmacodinâmicas). Tropismo Na maioria dos casos, a falha no tratamento com maraviroque foi associada à detecção de vírus CXCR4-trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4-trópico foi detectado em aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque, e em 6% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo. Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4-trópico no tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no braço com maraviroque e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da seqüência do aminoácido e dos dados de filogenética, o vírus CXCR4-trópico nos pacientes surgiu de um reservatório não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do vírus CCR5-trópico presente no início. A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de resposta virológica ao maraviroque. Além disso, os pacientes que falharam no tratamento com maraviroque 2 vezes ao dia com vírus CXCR4-trópico tiveram um aumento médio menor na contagem de células CD4+ do basal (+22 células/mm3) que aqueles pacientes que falharam com vírus CCR5-trópico (+149 células/mm3). O aumento médio na contagem das células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +5 células/mm3.

Contra-indicações

Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.

Advertências

Celsentri* (maraviroque) deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral combinado. Celsentri* deve ser combinado da forma mais otimizada possível com outros anti-retrovirais aos quais o vírus do paciente é sensível (vide Propriedades Farmacodinâmicas). Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é, CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não detectado) conforme determinado por um método de detecção validado e sensível (vide Indicações, Posologia e Propriedades Farmacodinâmicas). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou análise de amostras armazenadas. Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo. dose* quando este é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (vide Posologia e Interações Medicamentosas). Por favor, também verifique as bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação. Informações para os Pacientes: Os pacientes devem ser informados que as terapias antiretrovirais, incluindo Celsentri*, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV para os outros através de contato sexual ou contaminação sangüínea. Eles devem continuar a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que Celsentri* não é uma cura para infecção por HIV-1. Eventos Cardiovasculares: Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares. Onze pacientes (1,3%) que receberam Celsentri* apresentaram eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas incluindo isquemia miocárdica e/ou infarto durante os estudos de fase 3 em pacientes CCR5-trópicos [exposição total de 609 pacientes-ano (309 pacientes-ano duas vezes ao dia + 300 pacientes-ano uma vez ao dia), enquanto nenhum paciente que recebeu placebo apresentou tais eventos (exposição total de 111 pacientes-ano). Estes pacientes geralmente apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de Celsentri*, e a contribuição relativa* para esses eventos não é conhecida. Em estudos com voluntários sadios, a administração* em doses maiores que as doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma freqüência maior do que com placebo. No entanto, quando Celsentri* foi administrado na dose recomendada em pacientes com HIV nos estudos de fase 3, a hipotensão postural foi observada em taxas similares às do grupo placebo (aproximadamente 0,5%). Deve-se ter cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com histórico de hipotensão postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sangüínea. Síndrome da Reconstituição Imunológica: Em pacientes infectados com HIV com deficiência imune grave no momento da instituição da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes pode aparecer e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes. Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário. Segurança Hepática: A segurança e eficácia* não foram especificamente estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos. Um caso de hepatotoxicidade possivelmente induzida por Celsentri* com quadro alérgico foi reportado em um estudo com voluntários sadios. Adicionalmente, aumento dos eventos adversos hepáticos com Celsentri* foi observado durante os estudos em pacientes com infecção por HIV experientes no tratamento, embora não tenha existido aumento nas anormalidades definidas como Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática (vide Reações Adversas). Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar um aumento na freqüência de anormalidades da função hepática durante o tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. A descontinuação* deve ser considerada em pacientes com sinais ou sintomas de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex. rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado). Uma vez que existem poucos dados em pacientes co-infectados com hepatite B/C, deve-se ter cautela ao prescrever e monitorar o tratamento com Celsentri*. Nos casos de terapia antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes medicamentos. Existe experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, portanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela nesta população (vide Posologia e Propriedades Farmacocinéticas). Insuficiência Renal: A segurança e eficácia de maraviroque não foram especificamente estudadas em pacientes com insuficiência renal, portanto maraviroque deve ser usado com cautela nesta população. Na ausência de inibidores metabólicos, o clearance renal é responsável por aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque e por esta razão não se espera que a insuficiência renal possa alterar a exposição ao maraviroque. Entretanto, na presença de inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável por até 70% do clearance total de maraviroque, e por esta razão a insuficiência renal pode resultar em aumento da exposição de maraviroque nestes casos. Portanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80 mL/min) que também estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. A tabela 8 (do item Posologia) fornece um guia para ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência renal progressiva em pacientes recebendo inibidores potentes da CYP3A4. A segurança e eficácia destes ajustes de intervalos de dose devem ser cuidadosamente monitorados nestes pacientes (vide Posologia e Propriedades Farmacocinéticas). Risco Potencial de Infecção: Celsentri* antagoniza o co-receptor CCR5 localizado em algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o risco de desenvolver infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de tratamento durante os estudos de fase 3*. Embora houvesse uma taxa mais alta de certas infecções do trato respiratório superior relatado no braço Celsentri* comparada ao placebo (20.0% versus 11.5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2.1 % vs 4.8%) em pacientes recebendo Celsentri*. Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100 pacientes-ano) também foi relatada no braço do Celsentri* quando ajustada para exposição comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo Celsentri*. Risco Potencial de Malignidade: Por enquanto nenhum aumento na incidência de malignidades foi observado com Celsentri*. Dado o mecanismo de ação do medicamento, a vigilância imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade. Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja melhor avaliado.

Uso na gravidez

Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Os estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação a gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal (vide Dados de Segurança Pré-Clínicos). Celsentri* deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto. Celsentri* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Uso durante a Lactação Estudos em ratas lactantes indicaram que maraviroque é extensivamente secretado no leite das ratas. Não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. As mães devem ser instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri* devido ao potencial de transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do lactente.

Interações medicamentosas

Maraviroque é substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de Celsentri* (maraviroque) com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode reduzir as concentrações de maraviroque e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração concomitante* com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de maraviroque. O ajuste de dose* é recomendado quando Celsentri* é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4 concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros medicamentos são apresentados a seguir (vide Tabela 9 e item Posologia - Tabela 7). Estudos com sistemas enzimáticos recombinantes e microssomas hepáticos demonstraram que maraviroque não inibe qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Maraviroque não apresenta efeito clinicamente relevante na farmacocinética do midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonogestrel, ou na taxa do 6beta- hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in vivo. Em alta exposição ao maraviroque, inibição potencial do CYP2D6 não pode ser excluída. Com base nos dados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de maraviroque em afetar a farmacocinética de medicamentos co-administrados é baixa. O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque quando Celsentri* é administrado sem inibidores do CYP3A4. Uma vez que os processos ativos e passivos estão envolvidos, existe o potencial de competição para eliminação com outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, a co-administração de Celsentri* com tenofovir (substrato para eliminação renal) e co-trimoxazol (contém trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na farmacocinética do maraviroque. Além disso, a co-administração* com a lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de maraviroque na farmacocinética da lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (metabolismo não P450 e clearance renal). O maraviroque inibe a glicoproteína-P in vitro (o IC50 é 183 µM). Os efeitos sistêmicos na glicoproteína-P são improváveis de serem relevantes. O maraviroque pode inibir a glicoproteína-P no intestino e portanto, pode afetar a biodisponibilidade de certos medicamentos. Tabela 9 - Interações e doses recomendadas com outros medicamentos (vide bula original)

Reações adversas / Efeitos colaterais

O perfil de segurança* (maraviroque) é baseado em 964 pacientes infectados com HIV-1 que receberam pelo menos uma dose* durante os estudos clínicos. Isto inclui 426 pacientes que receberam a dose recomendada de 300 mg a cada 12 horas e mais 414 pacientes que receberam 300 mg uma vez ao dia por 48 semanas. A avaliação das reações adversas relacionadas ao tratamento é baseada nos dados combinados de dois estudos de fase 3 com a dose recomendada (MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2) em pacientes experientes no tratamento, infectados com HIV-1 CCR5-trópico. As taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram similares nos pacientes recebendo Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO (4,5%) comparado com àqueles recebendo TBO isoladamente (5,3%). As reações adversas são listadas pela classificação de órgãos e sistemas e pela freqüência. Em cada grupo de freqüência as reações adversas são apresentadas na seqüência decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como comum (>= 1/100 a < 1/10) e incomum (>= 1/1000 a < 1/100). A seguinte tabela apresenta as reações adversas que ocorreram em taxas numericamente maiores entre os pacientes recebendo 300 mg* a cada 12 horas + TBO que nos pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com evento por 100 pacientes-ano . Tabela 10 - Reações adversas que ocorreram em taxas numericamente maiores entre os pacientes recebendo 300 mg* a cada 12 horas + TBO do que nos pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com evento por 100 pacientes-ano. Estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, análise combinada, 48 semanas). Órgãos e Sistemas / Reações Adversas / Freqüência (vide bula original)

Posologia

O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV. Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*: - O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso de Celsentri*. - O uso* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos de fase 2. - Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomendase que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo. - A segurança e a eficácia* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens de tratamento. - Não há estudos demonstrando o efeito* na progressão clínica de HIV-1 Adultos: Como o maraviroque é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias. A dose padrão recomendada* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das interações com outros medicamentos administrados concomitantemente (vide Tabela 7 e item Interações Medicamentosas). Celsentri* pode ser administrado com ou sem alimentos. Tabela 7 - Posologia Recomendada Medicações Concomitantes Dose Recomendada* Inibidores do CYP3A4 (com ou sem indutor da CYP3A): • inibidores de protease (exceto tipranavir/ritonavir) • delavirdina • cetoconazol, itraconazol, claritromicina, • outros potentes inibidores de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina) 150 mg a cada 12 horas Indutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo: • efavirenz • rifampicina • carbamazepina, fenobarbital e fenitoína 600 mg a cada 12 horas Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir, nevirapina, todos ITRNs e enfuvirtida 300 mg a cada 12 horas Crianças: A segurança e a eficácia* em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado (vide Propriedades Farmacocinéticas). Idosos: Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Celsentri* a pacientes idosos (vide Propriedades Farmacocinéticas). Insuficiência Renal: É recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como: - inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir) - delavirdina - cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina Celsentri* deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80 mL/min) que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. Além disso, os pacientes com clearance da creatinina menor que 50 mL/min devem receber maraviroque e um inibidor de CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e eles devem ter os eventos adversos monitorados (vide Advertências e Propriedades Farmacocinéticas). A tabela 8 a seguir mostra as diretrizes para ajuste do intervalo de dose baseada em simulações de insuficiência renal progressiva em pacientes que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4 concomitantemente. A segurança e eficácia deste ajuste do intervalo de dose não foram avaliadas clinicamente. Por este motivo, a resposta clínica ao tratamento deve ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes. Tabela 8 - Ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência renal progressiva (para recomendações de dose, vide Interações Medicamentosas e Tabela 9) Insuficiência hepática: Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada demonstraram um pequeno aumento na Cmáx média de maraviroque, sugerindo que não é necessário ajuste de dose. Entretanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática (vide Advertências e Propriedades Farmacocinéticas). Raça: Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça (vide Propriedades Farmacocinéticas). Sexo: Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo (vide Propriedades Farmacocinéticas). Dose Omitida Caso o paciente esqueça de administrar Celsentri* no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Superdosagem

A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose limitante foi hipotensão postural. Embora a dose recomendada para Celsentri* (maraviroque) em pacientes recebendo um indutor de CYP3A4 sem um inibidor de CYP3A4 seja de 600 mg duas vezes ao dia, esta dose é apropriada devido ao metabolismo aumentado. O prolongamento do intervalo QT foi observado em cachorros e macacos em concentrações plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, daquelas esperadas em humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. No entanto, não foi observado prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo, quando comparado à TBO isoladamente, nos estudos de fase 3 utilizando a dose máxima recomendada de maraviroque ou, em estudo farmacocinético específico para avaliar o potencial* em prolongar o intervalo QT. Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão arterial e ECG. Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida através da emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste medicamento.

Informações

Mecanismo de Ação Celsentri* (maraviroque) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. O maraviroque é membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas do co-receptor CCR5. Portanto, o maraviroque liga-se seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5, impedindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo maraviroque. Atividade antiviral em cultura celular O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng/mL sem alterações significativas entre os diferentes subtipos testados. Em cultura de células, maraviroque não apresenta atividade contra os vírus que podem utilizar o CXCR4 como co-receptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4- trópicos . A atividade do maraviroque contra HIV-2 não foi avaliada. Em cultura de células, a combinação do maraviroque com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica. Resistência Durante o uso do maraviroque, o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que utilizam o CXCR4 como co-receptor de entrada (vírus CXCR4 trópicos) ou seleção de vírus que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos). Resistência em cultura de células As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroque foram selecionadas em cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados clinicamente (CC1/85 e RU570). Os vírus resistentes ao maraviroque permaneceram como CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus utilizador de CXCR4. Resistência fenotípica A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao maraviroque foi caracterizada pelas curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de maraviroque. A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para medir a resistência fenotípica ao maraviroque, considerando que este valor permaneceu inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade. Resistência genotípica Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 - proteína viral que se liga ao co-receptor CCR5). Entretanto, as posições destas mutações não foram destas mutações na suscetibilidade ao maraviroque em outros vírus. Resistência cruzada Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos (ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao maraviroque em cultura de células. Os vírus resistentes ao maraviroque que surgiram em cultura de células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease saquinavir. Resistência em pacientes Pacientes virgens de tratamento: o perfil de resistência em pacientes virgens de tratamento não foi caracterizado. Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do tratamento (período de 4-6 semanas). Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4-trópico Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO (Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo). Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos, representativos daqueles onde foi detectado o vírus CXCR4-trópico (16 indivíduos no braço do maraviroque e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início. Análise do tropismo, após falha da terapia com maraviroque, nos indivíduos nos quais houve aparecimento de vírus CXCR4-trópicos demonstrou que a população de vírus reverte-se a CCR5-trópico na maioria dos pacientes após a descontinuação do maraviroque. Dados de acompanhamento de período maior que 35 dias após descontinuação de maraviroque estavam disponíveis em 38 indivíduos dentre todos os pacientes cujos vírus inicialmente eram CCR5-trópicos e falharam devido ao aparecimento de vírus CXCR4. Destes, apenas 3 não tiveram a reversão para o vírus CCR5-trópico na última avaliação. No momento da falha terapêutica com devido ao surgimento de vírus que utilizam o CXCR4, o padrão de resistência aos outros anti-retrovirais foi semelhante ao previamente observado. Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada. Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico Resistência fenotípica: No momento da falha terapêutica com maraviroque, 22 de 58 pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Nos 36 pacientes restantes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo apresentou evidências de baixa adesão (níveis baixos e variáveis do fármaco e alto grau de sensibilidade residual à TBO). Em pacientes com vírus R5 que falharam à terapia, maraviroque ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for >= 95% (Phenosense Entry assay). Atividade residual in vivo para vírus com valor de PIM < 95% ainda não foi determinada. Resistência genotípica: Mutações primárias (V3-loop) ainda não podem ser definidas devido à elevada variabilidade da seqüência V3 e devido ao pequeno número de amostras analisadas.

reduzida ao mesmo. Nos 36 pacientes restantes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo apresentou evidências de baixa adesão (níveis baixos e variáveis do fármaco e alto grau de sensibilidade residual à TBO). Em pacientes com vírus R5 que falharam à terapia, maraviroque ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for >= 95% (Phenosense Entry assay). Atividade residual in vivo para vírus com valor de PIM < 95% ainda não foi determinada. Resistência genotípica: Mutações primárias (V3-loop) ainda não podem ser definidas devido à elevada variabilidade da seqüência V3 e devido ao pequeno número de amostras analisadas.