As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Apresentação
MAXCEF 500 mg, 1 g ou 2 g pó para solução injetável é apresentado em embalagens com 1
frasco-ampola. MAXCEF 500 mg e 1 g são acompanhados de ampola com 1,5 mL e 3,0 mL de
diluente, respectivamente.Indicações
Adultos
MAXCEF é indicado no tratamento, em adultos, das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:
- Infecções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia e bronquite;
- Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite e infecções não complicadas;
- Infecções da pele e estruturas cutâneas;
- Infecções intra-abdominais, incluindo peritonite e infecções do trato biliar;
- Infecções ginecológicas;
- Septicemia;
- Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris;
MAXCEF também está indicado para a profilaxia cirúrgica em pacientes submetidos à cirurgia de cólon e reto.
Pediátricos
MAXCEF é indicado no tratamento, em pacientes pediátricos, das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:
- Pneumonia;
- Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite e infecções não complicadas;
- Infecções da pele e estruturas cutâneas;
- Septicemia;
- Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris;
- Meningite bacteriana;
Devem ser realizados testes de cultura e sensibilidade quando apropriados para se determinar a sensibilidade do patógeno à cefepima. A terapia empírica com MAXCEF pode ser instituída antes de se conhecer os resultados dos testes de sensibilidade; entretanto, a antibioticoterapia deverá ser ajustada de acordo com os resultados, assim que estiverem disponíveis.
Devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, MAXCEF pode ser usado como monoterapia antes da identificação do(s) patógeno(s). Em pacientes sob risco de infecções mistas de aeróbios-anaeróbios, particularmente se bactérias não-sensíveis à cefepima estiverem presentes (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLËGICAS/Microbiologia), terapia inicial concomitante com um agente antianaeróbio é recomendada antes que o patógeno seja conhecido. Uma vez que estes resultados estiverem disponíveis, a terapia concomitante com MAXCEF e outros agentes antiinfecciosos pode ou não ser necessária, dependendo da sensibilidade do microrganismo.Contra-indicações
MAXCEF é contra-indicado para pacientes que tenham demonstrado reações prévias de hipersensibilidade a algum componente da formulação, a antibióticos da classe das cefalosporinas, a penicilinas ou a outros antibióticos beta-lactâmicos.Advertências
Em pacientes com disfunção renal, como a redução do débito urinário por causa de insuficiência renal ( clearance da creatinina <= 50 ml/min) ou outras condições que possam comprometer a função renal, a dose de MAXCEF deve ser ajustada para compensar o índice menor de eliminação renal. Como concentrações séricas altas e prolongadas de antibióticos podem ocorrer com doses usuais em pacientes com disfunção renal ou outras condições que podem comprometer a função renal, a dose de manutenção deve ser reduzida quando cefepima é administrada em tais pacientes. Doses contínuas devem ser determinadas pelo grau da disfunção renal, gravidade da infecção e sensibilidade dos agentes patógenos (vide POSOLOGIA e CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS-Farmacocinética).
Durante a farmacovigilância, os seguintes eventos adversos sérios foram reportados: encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinações, torpor e coma), mioclonia, convulsões (incluindo estado epiléptico não convulsivo), e/ou insuficiência renal (vide REAÇÕES ADVERSAS- Experiência de pós-comercialização – Farmacovigilância). A maioria dos casos ocorreu em pacientes com problemas renais que receberam doses de MAXCEF que excederam as recomendações. Em geral, sintomas neurotóxicos foram resolvidos após a descontinuação de cefepima e/ou após a hemodiálise, entretanto, alguns destes casos tiveram efeito fatal.
Os antibióticos devem ser administrados com cautela a qualquer paciente que tenha demonstrado alguma forma de alergia, principalmente a medicamentos. Se ocorrer reação alérgica com MAXCEF, descontinuar o medicamento e tratar o paciente adequadamente. Reações graves de hipersensibilidade podem exigir a administração de epinefrina ou outra terapia de suporte.
Diarréia associada ao Clostridium difficile (DACD) foi descrito com o uso de praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo MAXCEF, e pode variar quanto ao grau de gravidade, desde diarréia leve até colite fatal. DACD deve ser considerada em todos os pacientes que apresentem diarréia após o uso do antibiótico. É necessário cuidado com o histórico médico, já que foi reportada a ocorrência de DACD até dois meses depois da administração de agentes antibacterianos. Se há suspeita ou confirmação de DACD, o uso contínuo de antibióticos que não ajam diretamente contra C. Difficile pode ter que ser descontinuado.
Antes que a terapia com MAXCEF seja instituída, deve ser feita uma análise cuidadosa para determinar se o paciente teve reações imediatas de hipersensibilidade prévias a cefepima, cefalosporinas, penicilinas, ou outras drogas. Se o produto for prescrito a pacientes sensíveis a penicilinas, deve-se fazê-lo com cautela, pois foi relatada hipersensibilidade cruzada com antibióticos beta-lactâmicos pode ocorrer em mais de 10% dos pacientes com histórico de alergia a penicilina. Se uma reação alérgica a MAXCEF ocorrer, a droga deve ser descontinuada. Reações sérias de hipersensibilidade aguda podem necessitar de tratamento com epinefrina e outras medidas de emergências, incluindo oxigênio, corticosteróides, fluidos intravenosos, anti-histamínicos intravenosos, aminopressores, e monitoração das vias aéreas, indicados clinicamente.
A função renal deve ser cuidadosamente monitorada, se drogas com potencial nefrotóxico, como aminoglicósideos e potentes diuréticos, forem administrados com MAXCEF.
Como ocorre com outros antibióticos, o uso de MAXCEF pode resultar em supercrescimento de organismos não sensíveis. Na ocorrência de superinfecção durante a terapia, devem ser tomadas medidas apropriadas.
O efeito de MAXCEF sobre pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas não foi estudado.Uso na gravidez
Estudos de reprodução em camundongos, ratos e coelhos não mostraram evidências de dano fetal; no entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Pelo fato de os estudos de reprodução em animais não serem sempre preditivos da resposta humana, esta droga deverá ser usada durante a gravidez somente se claramente necessário.
Categoria de risco na gravidez: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação
A cefepima é excretada no leite humano em concentrações muito baixas. A administração de cefepima deve ser feita com muita cautela a lactantes.Interações medicamentosas
A função renal deve ser cuidadosamente monitorada se altas doses de aminoglicosídeos forem administradas com MAXCEF, devido ao aumento do potencial nefrotóxico e ototóxico dos antibióticos aminoglicosídeos. Foi relatada nefrotoxicidade após administração concomitante de outras cefalosporinas com diuréticos potentes como a furosemida.
Testes Laboratoriais
As anormalidades nos testes laboratoriais que ocorreram durante estudos clínicos em pacientes com valores basais normais foram transitórias. Aquelas que ocorreram com incidência entre 1% e 2% foram: elevações na alanina aminotransferase (3,6%), aspartato aminotransferase (2,5%), fosfatase alcalina, bilirrubina total, anemia, eosinofilia, tempo de protrombina prolongado, tempo de tromboplastina parcial (2,8%) e teste de Coombs positivo sem hemólise (18,7%). Elevações transitórias de nitrogênio uréico plasmático e/ou creatinina sérica e trombocitopenia transitória foram observadas em 0,5% a 1% dos pacientes. Leucopenia transitória e neutropenia também foram constatadas (<0,5%).
Foram relatados testes falso-positivos para glicose urinária.Reações adversas / Efeitos colaterais
Os seguintes eventos adversos foram relatados para os antibióticos da classe das cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, nefropatia tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica e hemorragia
Experiência clínica
MAXCEF é geralmente bem tolerado. Em estudos clínicos (n=5598), os eventos adversos mais comuns foram sintomas gastrintestinais e as reações de hipersensibilidade. Eventos adversos considerados como certo, provável ou possível em relação ao MAXCEF estão relacionados a seguir.
Os eventos adversos que ocorreram a uma incidência de >0,1 a 1% foram:
Hipersensibilidade: erupções da pele (1,8%), prurido, urticária.
Gastrintestinais: náuseas, vômitos, candidíase oral, diarréia (1,2%), colite (inclusive colite pseudomembranosa).
Sistema nervoso central: cefaléia.
Outros: febre, vaginite, eritema.
Eventos que ocorreram entre 0,05% — 0,1% foram: dor abdominal, constipação, vasodilatação, dispnéia, tontura, parestesia, prurido genital, alteração de paladar, calafrios e candidíase inespecífica.
Eventos de significância clínica que ocorreram com incidência inferior a 0,05% incluem anafilaxia e convulsões.
Reações no local da administração da infusão IV ocorreram em 5,2% dos pacientes; estas reações foram: flebite (2,9%) e inflamação (0,1%). A administração intramuscular de MAXCEF foi muito bem tolerada; apenas 2,6% dos pacientes apresentaram dor ou inflamação no local da aplicação.
O perfil de segurança de MAXCEF em crianças e lactentes é similiar ao dos adultos. O evento adverso mais freqüentemente relatado e considerado relacionado a MAXCEF, em estudos clínicos, foi erupção cutânea.
Experiência de pós-comercialização – Farmacovigilância
Em adição aos eventos relatados durante os estudos clínicos na América do Norte com cefepima, os seguintes eventos adversos foram relatados durante a experiência de comercialização em todo o mundo. Devido a natureza não controlada desses relatos espontâneos, não foi determinada uma relação causal ao MAXCEF.
Assim como outras drogas desta classe, foram relatados encefalopatia (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinação, torpor e coma), convulsões, mioclonia, e/ou insuficiência renal. A maioria dos casos ocorreu em pacientes com problemas renais que receberam doses de MAXCEF que excederam as recomendações (vide USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO).
Assim como outras cefalosporinas, foram relatadas reações anafiláticas, incluindo choque anafilático, leucopenia transitória, neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia.Posologia
MAXCEF pode ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. A dose e a via de administração variam de acordo com a sensibilidade do patógeno, com a gravidade da infecção, com a função renal e com a condição geral do paciente.
- Adultos e Pacientes Pediátricos > 40 kg
Um guia para as doses de MAXCEF em adultos e pacientes pediátricos com peso corpóreo > 40 kg com função renal normal é apresentado na Tabela 7.
Tabela 7
Esquema de Dosagem Recomendada para Adultos e Pacientes pediátricos
> 40 kg com Função Renal Normal*
Gravidade da Infecção Dose e Via de Administração Intervalo da dose
Infecções leves a moderadas do trato urinário 500 mg a 1 g IV ou IM A cada 12 horas
Outras infecções leves a moderadas, diferentes das infecções do trato urinário 1 g IV ou IM A cada 12 horas
Infecções graves 2 g IV A cada 12 horas
Infecções muito graves ou com risco de morte 2 g IV A cada 8 horas
* A duração normal do tratamento é de 7 a 10 dias; porém, infecções mais graves podem necessitar de tratamento mais prolongado. Para o tratamento específico de neutropenia febril, a duração prevista da terapia é de 7 dias ou até a resolução da neutropenia
- Profilaxia Cirúrgica (Adultos)
A dose recomendada para a profilaxia de pacientes submetidos a cirurgia de cólon e reto segue abaixo:
- Uma dose única de 2 g IV de MAXCEF (infusão com duração de 30 min, ver MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO APËS ABERTO/Preparação das soluções e Administração) iniciando 60 min antes da incisão cirúrgica inicial. Uma dose única de 500 mg IV de metronidazol deve ser administrada imediatamente após o término da infusão de MAXCEF. O metronidazol deve ser preparado e administrado de acordo com a bula oficial do produto. Devido à incompatibilidade, MAXCEF e metronidazol não devem ser misturados no mesmo recipiente (ver MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO APËS ABERTO/Compatibilidade e Estabilidade); recomenda-se enxaguar o equipo de administração intravenosa com um líquido compatível antes da infusão do metronidazol.
- Caso o procedimento cirúrgico se prolongue por mais de 12 horas a partir da dose profilática inicial, uma segunda dose de MAXCEF seguida por metronidazol deve ser administrada 12 horas após a dose profilática inicial.
- Pacientes pediátricos com função renal normal (2 meses de idade ou mais)
Doses comumente recomendadas:
1. Pneumonia, infecções do trato urinário, infecções da pele e estruturas cutâneas :
Pacientes pediátricos com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo <= 40kg: 50 mg/kg a cada 12 horas durante 10 dias. Para infecções mais graves pode ser usado um intervalo de 8 horas entre as doses.
2. Septicemia, meningite bacteriana e tratamento empírico da neutropenia febril:
Pacientes pediátricos com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo <= 40kg: 50 mg/kg a cada 8 horas durante 7 - 10 dias.
A experiência com o uso de MAXCEF em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade é limitada. Embora esta experiência tenha sido alcançada usando-se a dose de 50 mg/kg, os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes com mais de 2 meses de idade sugerem que a dose de 30 mg/kg a cada 8 ou 12 horas pode ser considerada para pacientes entre 1 e 2 meses de idade. As doses de 50 mg/kg para pacientes com mais de 2 meses de idade e de 30 mg/kg para pacientes entre 1 e 2 meses de idades são comparáveis à dose de 2 g para adultos. A administração de MAXCEF nestes pacientes deverá ser cuidadosamente monitorada.
Para pacientes pediátricos com peso corpóreo acima de 40 kg, aplicam-se as doses recomendadas para adultos (ver Tabela 7). A dose recomendada para pacientes pediátricos não deve exceder a dose máxima recomendada para adultos (2 g a cada 8 horas). A experiência com a administração intramuscular em pacientes pediátricos é limitada.
- Pacientes com disfunção renal:
Em pacientes com disfunção renal, a dose de cefepima deve ser ajustada para compensar o índice menor de eliminação renal . A dose inicial recomendada de cefepima em pacientes com disfunção renal leve a moderada deve ser a mesma que em pacientes com função renal normal. As doses de manutenção recomendadas de cefepima em pacientes adultos com disfunção renal estão presentes na tabela próxima tabela.
Quando somente uma medida da creatinina sérica está disponível, a seguinte fórmula (equação de Cockcroft e Gault) pode ser usada para estimar o clearance da creatinina. A creatinina sérica deve representar uma condição normal da função renal:
homens: clearance da creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140-idade)
72 x creatinina sérica (mg/dL)
Mulheres: 0,85 x valor calculado usando a fórmula para homens.
Tabela 8
Esquema de doses de manutenção recomendada em pacientes adultos com disfunção renal*
clearance de CREATININA (mL/min) DOSE DE MANUTENÇÃO RECOMENDADA (Dose usual, sem ajuste necessário)
>50 2g a cada 8 horas 2g a cada 12 horas 1g a cada 12 horas 500mg a cada 12 horas
30-50 2g a cada 12 horas 2g a cada 24 horas 1g a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas
nov/29 2g a cada 24 horas 1g a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas
?10 1g a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 250mg a cada 24 horas 250mg a cada 24 horas
Hemodiálise* 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas
*O modelo farmacocinético indica que a redução de dose é necessária para estes pacientes.
Pacientes que estão submetidos a hemodiálise e concomitantemente recebendo cefepima, a
dose de cefepima deve ser como segue: 1g de cefepima como dose de ataque no primeiro dia
de tratamento e 500mg por dia a partir do 2o dia.
Nos dias de diálise, cefepima deve ser administrado após a diálise. Sempre que possível cefepima
deve ser administrado na mesma hora a cada dia.
- Pacientes submetidos à diálise:
Em pacientes submetidos à hemodiálise, aproximadamente 68% da quantidade total de cefepima presente no organismo no início da diálise será removida durante um período de 3 horas de diálise. Em pacientes submetidos à diálise peritoneal contínua em ambulatório, a cefepima pode ser administrada nas mesmas doses recomendadas para pacientes com função renal normal, isto é, 500 mg, 1 g ou 2 g, dependendo da gravidade da infecção, porém com intervalo entre as doses de 48 horas.
- Pacientes pediátricos com disfunção renal:
Uma vez que a excreção urinária é a principal via de eliminação da cefepima em pacientes pediátricos (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLËGICAS), o ajuste das doses de MAXCEF deve ser considerado nesta população.
Como recomendado anteriormente na Tabela 5, os mesmos aumentos nos intervalos das doses e/ou reduções de doses devem ser usados. Quando somente o valor da creatinina sérica estiver disponível, o clearance de creatinina pode ser estimado utilizando-se os seguintes métodos:
clearance de creatinina (mL/min/1,73m2)= 0,55 x altura (centímetros)
creatinina sérica (mg/dL)
ou
clearance de creatinina (mL/min/1,73m2) = 0,52 x altura (centímetros) - 3,6
creatinina sérica (mg/dL)
- Disfunção hepática:
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com alterações da função hepática.Superdosagem
No caso de superdose grave, especialmente em pacientes com a função renal comprometida, a hemodiálise ajudará na remoção da cefepima do organismo; diálise peritoneal não é indicada nestes casos. Superdose acidental ocorreu quando grandes doses foram administradas a pacientes com insuficiência renal (vide POSOLOGIA e ADVERTÊNCIAS). Sintomas de superdose incluem: encefalopatia (distúrbio de consciência, incluindo confusão, alucinações, torpor e coma) mioclonia, convulsões e excitabilidade neuromuscular.Características farmacológicas
Descrição
MAXCEF (cloridrato de cefepima) pó para solução injetável é um antibiótico cefalosporínico de amplo espectro para administração intramuscular ou intravenosa.
MAXCEF é uma mistura estéril de cloridrato de cefepima e L-arginina. A L-arginina, em uma concentração aproximada de 725 mg/g de cefepima, é adicionada para controlar o pH da solução reconstituída entre 4,0 e 6,0. O cloridrato de cefepima é um pó branco a amarelo claro, e é altamente solúvel em água; a cor da solução reconstituída de MAXCEF pode variar de incolor a âmbar.
Farmacocinética
- Adultos
As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos sadios do sexo masculino em vários momentos após infusões intravenosas ou injeções intramusculares únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na Tabela 1. Após administração intramuscular, a cefepima é completamente absorvida.
TABELA 1
Concentrações plasmáticas médias de cefepima (Ág/mL)
em pacientes adultos sadios do sexo masculino
Dose de cefepima 0,5h 1h 2h 4h 8h 12h
500mg IV 38,2 21,6 11,6 5 1,4 0,2
1g IV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6
2g IV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1
500mg IM 8,2 12,5 12 6,9 1,9 0,7
1g IM 14,8 25,9 26,3 46 4,5 1,4
2g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3
As concentrações de cefepima em tecidos e nas secreções corpóreas específicas estão apresentadas na Tabela 2:
Tabela 2
Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (Ág/mL) e tecidos (Ág/g)
em pacientes adultos sadios do sexo masculino
Tecido ou Fluido Dose IV Tempo médio da amostra após a dose (h) Concentração média
urina 500mg 0-4 292
1g 0-4 926
2g 0-4 3120
Bile 2g 9,4 17,8
Fluido Peritoneal 2g 4,4 18,3
Fluido Pustular 2g 1,5 81,4
Mucosa Brônquica 2g 4,8 24,1
Escarro 2g 4 7,4
Próstata 2g 1 31,5
Apêndice 2g 5,7 5,2
Vesícula Biliuar 2g 8,9 11,9
A cefepima é metabolizada a N-metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa aproximadamente 85% da dose administrada; altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero da cefepima. A ligação da cefepima às proteínas séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro.
A meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação à dose entre 250 mg a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses de até 2 g IV a cada 8 horas por um período de 9 dias. O clearance corpóreo total médio é de 120 mL/min. O clearance renal médio da cefepima é de 110 mL/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.
Pacientes idosos
Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que receberam dose única de 1 g IV de MAXCEF, tiveram valores de área sob a curva (AUC) maiores e de clearance renal menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal estiver comprometida (ver ADVERTÊNCIAS e POSOLOGIA).
A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática que receberam dose única de 1 g, e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de MAXCEF nesta população de pacientes.
Em pacientes com vários graus de insuficiência renal, a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o clearance corpóreo total e o clearance da creatinina. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (ver POSOLOGIA). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise, é de 13 horas para hemodiálise e de 19 horas para diálise peritoneal contínua de ambulatório.
Pediátrico
A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2,1 meses a 11,2 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão IV ou injeção IM; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.
Após dose única IV, a média do clearance corpóreo total foi de 3,3 mL/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 L/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o clearance renal foi a principal via de eliminação com média de 2,0 mL/min/kg.
Após múltiplas doses IV, as concentrações plasmáticas médias de cefepima no estado de equilíbrio foram similares às concentrações após a primeira dose, com discreto acúmulo após repetidas doses.
Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.
Após injeção IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68Ág /mL foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção IM em estado de equilíbrio foi de 6,0 Ág/mL em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção IM.
Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano e plasmático são apresentadas na Tabela 3:
Tabela 3
Média (desvio padrão - DP) das concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) e
plasmático (PL), e índice LCR/PL da cefepima em lactentes e crianças.*
Horário da Coleta (h) N Concentração Plasmática (Ág/mL) Concentração no LCR (Ág/mL) Índice LCR/PL
0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14)
1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04)
2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09)
4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56)
8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64)
* Pacientes com idades entre 3,1 meses a 12 anos, com média de idade (DP) de 2,6 (3,0) anos. Pacientes com suspeita de infecção no Sistema Nervoso Central (SNC) foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima.
Foi observada melhora clínica com o uso de MAXCEF no tratamento da exacerbação de infecções pulmonares agudas em pacientes com fibrose cística (N=24, idade média de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística.
Insuficiência renal
A farmacocinética de cefepima foi observada em pacientes com insuficiência renal em graus variados. A meia-vida média em pacientes necessitando de hemodiálise foi de 13,5 (¦ 2,7) horas e em pacientes necessitando de hemodiálise peritoneal contínua foi de 19 (¦ 2) horas. O clearance corpóreo total de cefepima reduziu proporcionalmente com clearance de creatinina em pacientes com função renal anormal, que serve de base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes. (ver POSOLOGIA)
Insuficiência hepática
A farmacocinética de cefepima não alterou em pacientes com insuficiência hepática que receberam dose única de 1g.
Microbiologia
A cefepima é um agente bactericida que age por inibição da síntese da parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra uma grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das beta-lactamases e tem baixa afinidade por beta-lactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células bacterianas Gram-negativas.
Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou máxima afinidade pela proteína de ligação à penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLPs 1a e 1b. A ligação à PLP 2 ocorre com afinidade significantemente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLPs 1a e 1b também pode contribuir para sua atividade bactericida total.
A cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das concentrações bactericidas mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (concentração inibitória mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Gram-positivas e Gram-negativas analisadas. Foi demonstrado sinergismo com os aminoglicosídeos in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa.
A cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos:
Gram-positivos aeróbios:
Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus.
Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas de resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1 Ág/mL), outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D) e estreptococos Viridans.
NOTA: A maioria das cepas de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à meticilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à cefepima.
Gram-negativos aeróbios:
Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri
Escherichia coli
Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae
Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes e E. sakazakii
Pantoea agglomerans (anteriormente conhecido como Enterobacter agglomerans)
Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris
Aeromonas hydrophila
Capnocytophaga sp.
Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii
Campylobacter jejuni
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Morganella morganii
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase)
Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), Neisseria meningitidis
Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii
Salmonella sp., Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens
Shigella sp.
Yersinia enterocolitica.
NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp.
Anaeróbios:
Bacteroides sp.
Clostridium perfringens
Fusobacterium sp.
Mobiluncus sp.
Peptostreptococcus sp.
Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus)
Veillonella sp..
NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.
Testes de sensibilidade
- Técnicas de difusão:
Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando-se discos de 30Ág de cefepima, conforme determinação do National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
Diâmetro do halo (mm)
Microorganismo Suscetível Intermediário Resistente
(S) (I) (R)
Microorganismos que não sejam Haemophilus sp. E S. pneumoniae 3 18 15-17 ú 14
Haemophilus sp. 3 26 - -
NOTA: Isolados destas espécies devem ser testados quanto a sensibilidade usando métodos de teste especializados. Isolados de Haemophilus sp. com halos <26 mm devem ser considerados equivocados e devem ser avaliados adicionalmente. Isolados de S. pneumoniae devem ser testados novamente contra um disco de 1Ág de oxacilina; isolados com halos de oxacilina >= 20 mm podem ser considerados sensíveis à cefepima.
Sensível indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.
Intermediário indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção está confinada a tecidos e fluidos (p. ex.: fluido intersticial e urina), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.
Resistente indica que é improvável que a concentração de antibiótico alcançável seja inibitória e outra terapia deve ser instituída.
A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, porque esta tem-se mostrado ativa in vitro contra certas cepas resistentes a outros discos de beta-lactamase. O disco de cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente a outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas controle.
- Técnicas de diluição
Usando-se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.: E-test), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
CIM (Ág/mL)
Microorganismo Suscetível Intermediário Resistente
(S) (I) (R)
Microorganismos que não sejam Haemophilus sp. e S. pneumoniae. < 8 16 > 32
Haemophilus sp. 2 - -
Streptococcus pneumoniae < 0,5 1 2
NOTA: isolados destas espécies devem ser testados quanto à sensibilidade usando métodos de testes de diluição especializados. Cepas de Haemophilus sp. com CIMs maiores que 2 Ág/mL devem ser consideradas equivocadas e devem ser avaliadas adicionalmente. Se o isolado de S. pneumoniae não for recuperado de um paciente com meningite, cepas de pneumococos com CIMs intermediárias podem responder à terapia com cefepima.
Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas controle.Resultados de eficácia
Pacientes Neutropênicos Febris
A segurança e eficácia da monoterapia empírica com cefepima para pacientes neutropênicos febris foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, randomizados, comparando monoterapia com cefepima (dose de 2g a cada 8 horas, IV) à monoterapia com ceftazidima (dose de 2g a cada 8 horas, IV). Esses estudos foram realizados com 317 pacientes. A Tabela 4 descreve as características da população de pacientes avaliáveis.
Tabela 4:
Demografia dos pacientes avaliáveis (apenas primeiros episódios)
cefepima (n=164)
ceftazidima (n=153)
Idade média
56 (faixa 18-82)
55 (faixa 16-84)
Homens
86 (52%)
85 (56%)
Mulheres
78 (48%)
68 (44%)
Leucemia
65 (40%)
52 (34%)
Outras malignidades hematológicas
43 (26%)
36 (24%)
Tumor sólido
54 (33%)
56 (37%)
CAN nadir médio (céls/µL)
20,0 (faixa 0-500)
20,0 (faixa 0-500)
Duração média da neutropenia (dias)
6,0 (faixa 0-39)
6,0 (faixa 0-32)
Catéter venoso de demora
97 (59%)
86 (56%)
Profilaxia com antibiótico
62 (38%)
64 (42%)
Corrupção da medula
9 (5%)
7 (5%)
PAS < 90 mm Hg na entrada
7 (4%)
2 (1%)
CAN = contagem absoluta de neutrófilos; PAS = pressão arterial sistólica
A Tabela 5 descreve as taxas das respostas clínicas observadas Para todos os resultados medidos, a cefepima mostrou-se terapeuticamente equivalente a ceftazimida.
TABELA 5
Taxas de respostas conjuntas para terapia empírica em pacientes neutropênicos febris
% Resposta
Resultados medidos
cefepima (n=164)
ceftazidima (n=153)
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, não houve novos episódios febris ou infecção, e o uso de antibióticos orais foram permitidos para
51 55
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, não houve novos episódios febris ou infecção, e antibióticos orais não foram utilizados no pós-tratamento
34
39
Sobrevivência, com permissão de qualquer modificação no tratamento
93
97
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento e antibióticos orais foram permitidos para complementar o tratamento
62
67
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, e antibióticos orais não foram utilizados no pós-tratamento
46
51
Não existem dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com cefepima em pacientes com alto risco de infecções severas (incluindo pacientes com histórico de recente transplante de medula, com hipotensão desde o início do quadro, com malignidade hematológica subjacente, ou com neutropenia grave ou prolongada). Não há dados sobre pacientes com choque séptico.
Profilaxia Cirúrgica
Esta indicação está baseada em um estudo clínico randomizado, aberto, multicêntrico com pacientes com 19 anos de idade ou mais (média de idade de 66 anos) submetidos à cirurgia colo-retal, nos quais uma administração pré-cirúrgica IV de uma dose única de 2 g de MAXCEF seguida de uma dose única IV de 500 mg de metronidazol (N=307) foi comparada com uma dose única IV de 2 g de ceftriaxona seguida por metronidazol (N=308).
A administração da dose variou de 0 a 3 horas antes da incisão cirúrgica inicial. As taxas de sucesso clínico (ausência de infecções intra-abdominais e na região cirúrgica durante as 6 semanas após a cirurgia) foram de 75% em cada grupo de tratamento. (vide POSOLOGIA).Modo de usar
MAXCEF pode ser administrado por via intramuscular ou intravenosa.
* Preparação das soluções e administração
MAXCEF pó deve ser reconstituído utilizando-se os volumes de diluentes descritos na Tabela 5; os diluentes a serem utilizados são identificados após a tabela a seguir.
TABELA 5
Preparo das soluções de MAXCEF
Administração (frasco-ampola) Volume de diluente a ser adicionado (mL) Volume aproximado no frasco-ampola (mL) Concentração aproximada de cefepima (mg/mL)
Intravenosa
500mg 5 5,7 90
1g 10 11,4 90
2g 10 12,8 160
Intramuscular
500mg 1,5 2,2 230
1g 3 4,4 230
1) Administração intravenosa (IV)
É a via de administração preferencial para pacientes com infecções graves ou com risco de morte, principalmente se existe a possibilidade de choque.
Para a administração IV direta, reconstituir MAXCEF com água estéril para injeção, solução injetável de glicose a 5% ou soro fisiológico a 0,9%, utilizando-se os volumes de diluente descritos na Tabela 5. A solução resultante deve ser injetada diretamente na veia por período de três a cinco minutos ou injetada no tubo do equipo de administração, enquanto o paciente estiver recebendo líquido intravenoso compatível (ver Compatibilidade e Estabilidade).
Para infusão IV, reconstituir a dose de 500 mg, 1 g ou 2 g, como descrito anteriormente para administração IV direta e adicionar a quantidade apropriada da solução resultante em um recipiente com um dos líquidos intravenosos compatíveis (ver Compatibilidade e Estabilidade). A solução resultante deve ser administrada por um período de aproximadamente 30 minutos.
2) Administração intramuscular (IM)
MAXCEF deve ser reconstituído com um dos seguintes diluentes (utilizando-se os volumes descritos na Tabela 4): água estéril para injeção, soro fisiológico a 0,9%, solução injetável de glicose a 5% ou água bacteriostática para injeção com parabenos ou álcool benzílico; então administrado por injeção IM profunda em uma grande massa muscular (como o quadrante superior externo da região glútea). Em um estudo farmacocinético, doses de 1 g (volume < 3,1 mL) foram administradas em injeção local única; a dose máxima IM (2 g/6,2 mL) foi administrada em dois locais. Embora MAXCEF possa ser reconstituído com cloridrato de lidocaína a 0,5 ou 1,0%, esta normalmente não é necessária, pois MAXCEF causa pouca ou nenhuma dor na administração IM.
- Compatibilidade e estabilidade:
a. Intravenosa:
MAXCEF é compatível em concentrações entre 1 e 40 mg/mL com os seguintes líquidos para infusão IV: soro fisiológico a 0,9%, solução injetável de glicose a 5% ou 10%, injeção de lactato de sódio M/6, solução injetável de glicose a 5% e soro fisiológico a 0,9%, solução injetável de Ringer Lactato e solução injetável de glicose a 5%. Estas soluções são estáveis por 24 horas à temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).
Informações sobre a estabilidade e compatibilidade de MAXCEF em associações estão resumidas na Tabela 6:
TABELA 6
Estabilidade da cefepima em associações
Tempo de Estabilidade
Concentração de Maxcef Droga Associada e Concentração Solução para Infusão IV Temp. Ambiente (20oC-25oC) e iluminação Refrigeração
40 mg/mL Amicacina 6 mg/mL SF ou SG5% 24 horas 7 dias
40 mg/mL Ampicilina 1 mg/mL SG5% 8 horas 8 horas
40 mg/mL Ampicilina 10mg/mL SG5% 2 horas 8 horas
40 mg/mL Ampicilina 1 mg/mL SF 24 horas 48 horas
40 mg/mL Ampicilina 10mg/mL SF 8 horas 48 horas
4 mg/mL Ampicilina 40mg/mL SF 8 horas 8 horas
4-40 mg/mL Clindamicina 0,25-6 mg/mL SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/mL Heparina 10-50 unidades/mL SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/mL Cloreto de potássio 10-40 mEq/L SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/mL Teofilina 0,8 mg/mL SG5% 24 horas 7 dias
1-4 mg/mL NA Solução para nutrição parenteral (a) 8 horas 3 dias
0,125-0,25 mg/mL NA Solução para diálise peritoneal (b) 24 horas à 1 temp. ambiente e iluminação ou 37oC 7 dias
(a) = Aminosina(r) II 4,25% em glicose 25% com eletrólitos e cálcio.
(b) = Inpersol(r) com 4,25% de glicose.
SF = Solução fisiológica a 0,9% para injeção.
SG5% = Solução injetável de glicose a 5%
NA = não aplicável
As soluções de MAXCEF, assim como a maioria dos antibióticos beta-lactâmicos, não devem ser associadas com soluções de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina ou sulfato de netilmicina, devido à incompatibilidade física e química. Entretanto, caso a terapia concomitante com MAXCEF seja indicada, cada um desses antibióticos poderá ser administrado separadamente.
b. Intramuscular:
MAXCEF reconstituído como descrito (Tabela 5) é estável por 24 horas à temperatura ambiente (20ºC e 25ºC) ou por 7 dias sob refrigeração (2ºC a 8ºC) quando são usados os seguintes diluentes: água estéril para injeção, soro fisiológico a 0,9%, solução injetável de glicose a 5%, água bacteriostática para injeção com parabenos ou álcool benzílico, ou cloridrato de lidocaína a 0,5 ou 1,0%.
NOTA: Os medicamentos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes da administração com relação a materiais estranhos, e não devem ser utilizados se estes estiverem presentes.
Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de MAXCEF pó e da solução reconstituída pode escurecer durante a armazenagem, porém a potência do produto permanece inalterada.Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Uso pediátrico
A segurança de MAXCEF em lactentes e crianças é similar à observada em adultos. O evento adverso mais freqüentemente relatado e considerado relacionado a MAXCEF, em estudos clínicos, foi erupção cutânea.
Uso geriátrico
Dos mais de 6400 adultos tratados com MAXCEF em estudos clínicos, 35% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto 16% tinham 75 anos de idade ou mais.
Nos estudos clínicos, os pacientes geriátricos que receberam a dose comumente recomendada para adultos mostraram eficácia clínica e segurança comparáveis à eficácia clínica e segurança em pacientes adultos não-geriátricos, a não ser que estes pacientes tivessem insuficiência renal. Houve discreto aumento da meia-vida de eliminação e menor valor do clearance renal, quando comparados com os de pessoas mais jovens. Ajustes de dose são recomendados se a função renal estiver comprometida (ver POSOLOGIA).
Sabe-se que a cefepima é substancialmente excretada pelos rins e o risco de reações tóxicas a esta droga pode ser maior em pacientes com função renal prejudicada. Como os pacientes geriátricos têm maior probabilidade de terem função renal diminuída, cuidados devem ser tomados na escolha da dose e a função renal deve ser monitorizada (ver ADVERTÊNCIAS, REAÇÕES ADVERSAS e CARACTERÍSTICAS FARMACOLËGICAS). Eventos adversos sérios, incluindo encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinações, torpor e coma), mioclonia, convulsões (incluindo estado epiléptico não convulsivo) e/ou insuficiência renal ocorreram em pacientes geriátricos com insuficiência renal com doses usuais de cefepima (ver ADVERTÊNCIAS e REAÇÕES ADVERSAS).Armazenagem
MAXCEF pó para solução injetável, antes da reconstituição, deve ser conservado em temperatura ambiente até 30ºC. Manter protegido da luz.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.Dizeres legais
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS. – 1.0180.0253
Farm. Bioq. Resp. : Dra. Tathiane Aoqui de Souza
CRF-SP no 26.655
Frasco-ampola e diluente fabricados por: Bristol-Myers Squibb Ecuador Cía. Ltda.
Guayaquil – Guayas – Equador
Importado e Distribuído por: Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.
Rua Carlos Gomes, 924 - Santo Amaro - São Paulo - SP
CNPJ 56.998.982/0001-07 - Indústria Brasileiraportado e Distribuído por: Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.
Rua Carlos Gomes, 924 - Santo Amaro - São Paulo - SP
CNPJ 56.998.982/0001-07 - Indústria Brasileira
