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Laboratório
UnitedApresentação
Amp. de 50 mg.Indicações
O Ambisome está indicado no tratamento de micoses graves sistêmicas e profundas em:
* Doentes que não respondem à anfotericina B convencional;
* Doentes que desenvolvem nefrotoxicidade após tratamento com anfotericina B convencional;
* Doentes em que a anfotericina B convencional está contra-indicada devido a alteração da função renal.Reações adversas / Efeitos colaterais
Os efeitos adversos clinicamente significativos estão apresentados no Tabela 6. Não se verificou nenhum óbito resultante da terapêutica com Ambisome. Não houveram casos de sonolência. Os dois pacientes com arritmias (um com taquicardia, o outro com bradicardia) estavam sendo monitorados em unidades de cuidados intensivos e as arritmias estariam provavelmente relacionadas com a hipóxia e a doença subjacente, e não com a terapêutica com Ambisome. O paciente, que se apresentou confuso e com cefaléias, tinha uma leucemia aguda e foi tratado sem efeitos colaterais durante vários dias, com uma dose de 3 mg/kg/dia. Os efeitos colaterais tiveram início quando se aumentou a dose para 4 mg/kg/dia e desapareceram quando se reduziu novamente para 3 mg/kg/dia (29).
Tabela 6. Efeitos adversos em 126 doentes (133 ciclos terapêuticos)
» Adverse Effect Nº %
Nausea, vomiting 3 2.3
Arrhythmia 2 1.5
Confusion, headache 1 0.75
Peripheral neuropathy (diabetes) 1 0.75
Pancreatitis 1 0.75
Fever 1 0.75
Chills, rigors 1 0.75
Injection site pain 1 0.75
Back pain 1 0.75
Weakness 1 0.75
Total 13 9.8
Um paciente cada: confusão e cefaléias; neuropatia periférica num doente diabético; pancreatite; febre; calafrios e tremores; dores no local da injeção; dorsalgias; astenia transitória.Nenhum doente necessitou qualquer tipo de pré-medicação antes de iniciar a terapêutica com Ambisome. Dos 87 pacientes previamente tratados com anfotericina B convencional, apenas um (doente com vômitos incoercíveis, mencionado acima) apresentou uma reação aguda ao Ambisome.
Alterações Laboratoriais
Muitos pacientes estavam gravemente debilitados, com a conseqüente elevada incidência de alterações laboratoriais, tanto antes como após o tratamento. Em 59 episódios, o tratamento foi simultâneo com a administração de outros fármacos nefrotóxicos. Porém, todas as alterações, exceto aquelas com alteração causal direta com a doença ou com as outras terapêuticas, foram consideradas como sendo atribuíveis ao Ambisome (29).
Função Renal
Registraram-se efeitos relacionados com a função renal em 61 dos 121 episódios documentados. Porém, apenas em 11 destes casos se considerou normal o valor de creatinina sérica antes do tratamento e elevado acima dos níveis normais após o mesmo. Os níveis de creatinina estavam inicialmente elevados, e regressaram a valores normais no decurso do tratamento. Em 33 pacientes, os níveis de creatinina permaneceram normais durante e após o tratamento. Não se estabeleceu qualquer relação entre a dose cumulativa e os níveis elevados de creatinina sérica ou entre elevações da creatinina sérica e a administração simultânea de outros fármacos nefrotóxicos. Assim, mesmo que a administração se acompanhe de alterações da função renal, a eficácia clínica não fica obrigatoriamente comprometida.
Função Hepática
Os testes de função hepática e outros exames hematológicos foram realizados para investigar a possibilidade de efeitos adversos do Ambisome. Muitos pacientes apresentavam no início alterações dos testes de função hepática devido a doença subjacente e/ou terapêutica concomitante. Em alguns pacientes, a função hepática melhorou, em outros deteriorou-se. Não se verificou qualquer tendência que sugira toxicidade hepática relacionada com a administração.
Suspensões das Terapêuticas
Oito pacientes foram retirados do estudo pelos investigadores por vários fatores, incluindo um óbito devido a doença subjacente, transferência para outro hospital com impossibilidade de continuar o folow-up, ou outras alterações significativas da doença de base.Posologia
A dose - anfotericina B liposomal - terá que ser ajustada às necessidades específicas de cada paciente. Os resultados dos ensaios não são ainda conclusivos para definir um esquema posológico ideal ou a duração do tratamento necessário para conseguir a resolução das infecções fúngicas sistêmicas graves. Porém, inicia-se geralmente a terapêutica com Ambisome numa dose diária de 1,0 mg/kg, podendo aumentar-se progressivamente até atingir uma dose de 3,0 mg/kg, se necessário. Habitualmente, os doentes fazem uma dose cumulativa de 1,0 a 3,0 g, num periodo de 2 a 4 semanas; porém, em alguns casos tem sido necessário prolongar a administração até 3 meses, alcançando-se assim uma dose cumulativa de 16,8 g, sem toxicidade significativa.
Administração
O Ambisome tem sido administrado por infusão endovenosa a correr em 30 a 60 minutos. A concentração recomendada da infusão endovenosa é de 0,4 mg/ml de anfotericina B na forma.
Incompatibilidade
O Ambisome não é fisicamente compatível com soluções salinas e não deverá ser administrado juntamente com outros fármacos ou eletrólitos. No caso de existir uma via endovenosa prévia, deverá ser lavada com uma injeção de dextrose a 5% antes da infusão. Se isto não for possível, o Ambisome deverá ser administrado por uma via alternativa.
Reconstituição
Por favor leia atentamente as instruções para reconstituição. Não existem conservantes ou agentes bacteriostáticos no Ambisome ou nos materiais especificados para reconstituição e diluição; deste modo, as técnicas assépticas devem ser rigorosamente observadas ao longo do manuseio. A utilização de qualquer solução que não seja a recomendada ou a presença de agente bacteriostático (por exemplo, álcool benzílico) na solução poderá provocar a precipitação do Ambisome.Informações
O Ambisome, uma formulação liposomal única de anfotericina B, desenvolvida pela Gilead Sciences,Inc., é o primeiro fármaco liposomal comercializado para administração endovenosa. Esta monografia resume as informações disponíveis sobre Ambisome, e compara este produto à anfotericina B convencional. O Ambisome é muito eficaz em doentes com infecção fúngica profunda ou sistêmica, nos quais não esteja indicado o tratamento com a apresentação tradicional de anfotericina B.
Liposomas
Observados pela primeira vez por Bangham et al, em 1964 (1,2), rapidamente se estabeleceu que os liposomas eram vesículas membranosas, protegendo no seu interior uma pequena quantidade de meio aquoso³. Na década de 1970 a 1980, os liposomas atraíram as atenções da comunidade científica, médica e até dos cidadãos, como potenciais sistemas de distribuição de fármacos em determinados alvos, tendo inclusive um número reduzido de doentes sido tratados com preparações experimentais de liposomas. Porém, problemas de ordem técnica atrasaram a administração endovenosa generalizada de liposomas em seres humanos na década de 1980.
Têm-se multiplicado os esforços no campo da pesquisa sobre esta abordagem terapêutica, tendo muitas destas dificuldades iniciais sido ultrapassadas. A utilização médica de formulações endovenosas de liposomas alcançou um novo estágio com a experiência desta nova alternativa terapêutica.
Anfotericina B
O agente antifúngico padrão de largo espectro - anfotericina B - é geralmente considerado fármaco de primeira escolha no tratamento das infeções fúngicas sistêmicas graves. Porém, a sua administração em doentes já gravemente debilitados, é seguida geralmente de reações adversas, incluindo arrepios, febre, cefaléias, náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, mal-estar geral, mialgias ou artralgias, flebite no local da infusão, anemia hemolítica e nefrotoxicidade. De todas estas reações, a nefrotoxicidade é de longe a mais grave, uma vez que a deterioração da função renal limita freqüentemente a dose ou o tratamento, reduzindo a probabilidade de um resultado clínico satisfatório.
A necessidade de minorar os efeitos tóxicos da anfotericina B veio estimular uma grande variedade de abordagens experimentais. As tentativas iniciais, envolvendo formulações microcristalinas, administração conjunta com outros fármacos e utilização de ésteres hidrossolúveis da anfotericina constituíram insucessos. Porém, em 1982, dois trabalhos demonstraram que vesículas contendo ergosterol - liposomas - e encapsulando anfotericina B, eram muito menos tóxicas do que a apresentação convencional, o que permitia a utilização de doses mais elevadas e mais eficazes da formulação liposomal em ratinhos com infecções fúngicas (4,5). Lopez-Berestein et al demonstraram subseqüentemente que tanto os ratinhos normais como os neutropênicos infectados com Candida albicans apresentavam maiores períodos de sobrevivência quando tratados com anfotericina B liposomal do que quando tratados com uma dose mais baixa, tolerável, de anfotericina B livre. Estes autores demonstraram também que em 21 doentes com patologia oncológica, nos quais a anfotericina B falhara, 17 (81%) manifestaram uma resposta completa ou parcial à formulação liposomal (8,9).
O tamanho considerável (até 6 nm de diâmetro) (6) dos liposomas multilamelares constituía uma desvantagem, aumentando o potencial de embolização do produto após infusão endovenosa. Para minimizar este risco, Tremblay et al (10) injetaram liposomas unilamelares (0,06 a 0,1 nm de diâmetro), contendo anfotericina B, em ratinhos com candidíase disseminada. As taxas de sobrevivência foram superiores às verificadas em animais tratados com anfotericina B convencional e as doses administradas superiores às toleráveis com o fármaco convencional. Szoka et al (11) demonstraram posteriormente que pequenos liposomas unilamelares , contendo anfotericina B, eram menos tóxicos do que vesículas maiores com a mesma composição; a menos tóxica das formulações testadas era constituída por uma proporção molar de 5:4 de fosfatidilcolina de ovo e colesterol, com um diâmetro de 0,06 a 0,14 nm.
Em meados da década de 80, a NeXstar Pharmaceuticals, Inc., após vários anos de investigação em biotecnologia, convicta que o encapsulamento liposomal da anfotericina B era a melhor forma de aumentar a utilidade clínica deste importante agente antifúngico, iniciou então um programa de pesquisa e desenvolvimento, que culminou no desenvolvimento do Ambisome, uma preparação liposomal unilamelar, homogênea, altamente estável, com um perfil de segurança e eficácia que tem sido evidenciado em numerosos ensaios pré-clínicos e clínicos.na B era a melhor forma de aumentar a utilidade clínica deste importante agente antifúngico, iniciou então um programa de pesquisa e desenvolvimento, que culminou no desenvolvimento do Ambisome, uma preparação liposomal unilamelar, homogênea, altamente estável, com um perfil de segurança e eficácia que tem sido evidenciado em numerosos ensaios pré-clínicos e clínicos.
