Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

USO ADULTO PEGINTRON é apresentado na forma de pó liofilizado para injeção para administração subcutânea. PEGINTRON 80 mcg possui cartucho com 1 frasco-ampola contendo 118,4 mcg, acompanhado de ampola com 0,7 mL de diluente (concentração após restituição de 80 mcg/ 0,5 mL). PEGINTRON 100 mcg possui cartucho com 1 frasco-ampola contendo 148 mcg, acompanhado de ampola com 0,7 mL de diluente (concentração após restituição de 100 mcg/ 0,5 mL). PEGINTRON 120 mcg possui cartucho com 1 frasco-ampola contendo 177,6 mcg, acompanhado de ampola com 0,7 mL de diluente (concentração após restituição de 120 mcg/ 0,5 mL). Cada frasco de PEGINTRON 80 mcg contém 118,4 mcg. Cada frasco de PEGINTRON 100 mcg contém 148 mcg. Cada frasco de PEGINTRON 120 mcg contém 177,6 mcg. Componentes inativos para todas as apresentações são: fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico diidratado, sacarose, polissorbato 80 Composição do diluente: água estéril para injeção.

Indicações

PEGINTRON é indicado para o tratamento da hepatite C crônica. Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais, e apresentar hepatopatia compensada. Considera-se o tratamento ideal para a hepatite C crônica a administração da combinação com ribavirina. Quando PEGINTRON for usado em combinação com ribavirina, por favor verifique também as informações contidas na bula da ribavirina utilizada.

Contra-indicações

PEGINTRON é contra-indicado em pacientes com: - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; - Hipersensibilidade a qualquer interferona; - Hepatite auto-imune ou histórico de doença auto-imune; - Condição psiquiátrica grave preexistente ou histórico de distúrbio psiquiátrico grave; - Anormalidades preexistentes da tireóide nas quais a função tireoidiana não possa ser mantida no valor normal mediante medicação; - Hepatopatia descompensada; - Disfunção renal grave (depuração de creatinina menor que 50 mL/min); - Epilepsia e/ou comprometimento da função do sistema nervoso central; - Gravidez - o tratamento de PEGINTRON em combinação com ribavirina não deve ser iniciado antes de um exame comprovando a não existência de gravidez. - Homens cujas parceiras estejam grávidas não devem ser tratados com PEGINTRON em associação com ribavirina.

Advertências

Alterações Psiquiátricas e do Sistema Nervoso Central (SNC) Efeitos intensos sobre o SNC, principalmente depressão, idéias suicidas e tentativa de suicídio e suicídio, foram raramente observados durante a terapia com PEGINTRON. Outros efeitos sobre o SNC, manifestados por comportamento agressivo, confusão e outras alterações do nível de consciência, foram observados com a alfainterferona. Se os pacientes desenvolverem alterações psiquiátricas ou do SNC, inclusive depressão clínica, é recomendável que eles sejam acompanhados cuidadosamente por causa da gravidade potencial desses efeitos indesejáveis. Se os sintomas persistirem ou piorarem, descontinuar a terapia com PEGINTRON. Sistema Cardiovascular Como com a alfainterferona 2b, pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e/ou arritmias cardíacas anteriores ou atuais recebendo PEGINTRON exigem acompanhamento cuidadoso, recomenda-se que pacientes com anormalidades cardíacas preexistentes sejam submetidos a eletrocardiogramas antes e durante o tratamento. Arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) geralmente respondem à terapia convencional, mas podem exigir a descontinuação de PEGINTRON. Hipersensibilidade aguda Reações de hipersensibilidade aguda (p. ex. urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) à alfainterferona 2b foram observadas raramente durante sua administração. Se uma dessas reações se desenvolver durante o tratamento com PEGINTRON, descontinuar o tratamento e introduzir a terapia clinicamente indicada imediatamente. Erupções cutâneas transitórias não necessitam interrupção do tratamento. Função hepática Assim como nos tratamentos com interferona, descontinuar o tratamento com PEGINTRON em pacientes que desenvolverem prolongamento dos marcadores de coagulação que possam indicar descompensação hepática. Função renal Pacientes com comprometimento da função renal devem ser acompanhados de perto em relação a sinais e sintomas de toxicidade. PEGINTRON não deve ser usado por pacientes com insuficiência renal crônica ou depuração de creatinina menor que 50 mL/ min (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Febre Embora a febre possa estar associada à síndrome do tipo gripe, descrita comumente durante tratamento com interferona, outras causas de febre persistente precisam ser excluídas. Hidratação Deve-se manter hidratação adequada em pacientes tratados com PEGINTRON, porque, em alguns pacientes tratados com alfainterferonas, observou-se hipotensão relacionada à redução hídrica. Pode haver necessidade de reposição hídrica. Afecções clínicas debilitantes PEGINTRON deve ser usado com cuidado em pacientes com afecções clínicas debilitantes, como os que apresentam histórico de doença pulmonar (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) ou diabetes melito propenso ao desenvolvimento de cetoacidose. Também se deve ter cuidado em pacientes com distúrbios de coagulação (por exemplo, tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave. Alterações pulmonares Raramente se observaram infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia e até mesmo óbito, em pacientes tratados com a alfainterferona. Devem-se fazer radiografias torácicas de qualquer paciente que desenvolva febre, tosse, dispnéia ou outros sintomas respiratórios. Se a radiografia torácica mostrar infiltrações pulmonares ou se houver evidência de comprometimento de função pulmonar, o paciente deverá ser monitorizado cuidadosamente e, se necessário, o tratamento com PEGINTRON deverá ser interrompido. A interrupção imediata da terapia e o tratamento com corticosteróides estão associados à melhora dos efeitos adversos pulmonares. Doenças auto-imunes O desenvolvimento de auto-anticorpos foi relatado durante o tratamento com a alfainterferona. As manifestações clínicas da doença auto-imune durante terapia com interferona podem ocorrer mais freqüentemente em pacientes com predisposição ao desenvolvimento de distúrbios auto-imunes. Alterações oculares Distúrbios oftalmológicos, inclusive hemorragias de retina, exsudatos algodonosos e obstrução de artéria ou veia da retina foram descritos em raras circunstâncias, depois do tratamento com alfainterferona (veja REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS). Todos os pacientes devem realizar exames oftalmológicos. Qualquer paciente que se queixe de sintomas oculares, como perda da acuidade visual ou do campo visual, deve ser submetido a um imediato e completo exame oftalmológico. Como esses eventos oculares podem ocorrer em conjunto com outras doenças, são recomendados exames oftalmológicos periódicos durante o tratamento com PEGINTRON em pacientes com desordens que podem ser associadas com retinopatia, como diabetes melito ou hipertensão. Deve-se considerar a descontinuação do tratamento em pacientes que desenvolverem novos distúrbios oftalmológicos ou agravamento dos já existentes. Alterações tireoidianas Raramente os pacientes tratados de hepatite C crônica com alfainterferona 2b desenvolveram anormalidades tireoidianas, quer hipotireoidismo ou hipertireoidismo. Determinar os níveis de TSH se, durante o curso da terapia, o paciente desenvolver sintomas de uma possível disfunção da tireóide. Na presença da disfunção tireoidiana, o tratamento com PEGINTRON poderá ser continuado. Se for possível manter os níveis de TSH dentro dos limites normais através de medicação. Distúrbios metabólicos Foram observados hipertrigliceridemia e agravamento da hipertrigliceridemia, às vezes graves. Portanto, é recomendada a monitorização dos níveis lipídicos. Outras Em virtude de relatos de alfainterferona 2b que exacerbaram casos de doença psoriática preexistente e sarcoidose, o uso de PEGINTRON em pacientes com psoríase ou sarcoidose é recomendado apenas se o benefício justificar o risco. Exames laboratoriais Exames hematológicos-padrão, bioquímica sangüínea e provas de função tireoidiana são recomendados para todos os pacientes antes do tratamento com PEGINTRON. Valores basais aceitáveis, que podem ser considerados como orientação, são: - Plaquetas maior que 100.000/ mm3 ; - Número absoluto de neutrófilos maior e igual a 1.500/ mm3; - Nível de Hormônio Tireoestimulante (TSH) deve estar nos limites normais. Os exames laboratoriais devem ser feitos na 2a e 4a semanas da terapia e periodicamente durante o tratamento de maneira clinicamente apropriada. Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas Pacientes que desenvolvam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento com PEGINTRON devem ser orientados a evitar dirigir ou operar máquinas. Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Uso na gravidez

Monoterapia com PEGINTRON A alfainterferona mostrou-se abortiva em primatas. PEGINTRON provavelmente também provoca esses efeitos. Como não existem dados sobre o uso de PEGINTRON em gestantes, seu uso não é recomendado durante a gravidez. PEGINTRON será recomendado para uso em mulheres em idade fértil somente se estas estiverem realizando contracepção eficaz durante o período de tratamento. Não se sabe se os componentes deste produto são excretados no leite humano. Portanto, deve-se optar entre interromper o tratamento ou o aleitamento materno, considerando a importância do medicamento para a mãe. Terapia combinada de PEGINTRON com ribavirina A terapia combinada de PEGINTRON com ribavirina não deve ser utilizada durante a gravidez. Teratogenia significativa e/ou potencial embriocida foram demonstrados para a ribavirina em todas as espécies animais em que se conduziram estudos adequados, ocorrendo em doses tão baixas quanto 1/ 20 da dose humana recomendada. Foram observadas más-formações no crânio, palato, olhos, maxila, membros, esqueleto e trato gastrointestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogênicos aumentam de acordo com o aumento da dose de ribavirina. A sobrevivência dos fetos e da prole foi reduzida. Pacientes do sexo feminino: A ribavirina não deve ser utilizada por mulheres grávidas (ver CONTRA-INDICAÇÕES); portanto, pacientes femininas devem evitar a gravidez durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão do mesmo, com efetivo método contraceptivo, para a mulher e seu parceiro. A terapia com ribavirina não deve ser iniciada até o resultado negativo do teste de gravidez, e durante o tratamento é necessária a realização de uma rotina mensal de testes de gravidez. Se uma gravidez ocorrer durante o tratamento ou nos 6 meses posteriores à conclusão do mesmo, a paciente deve ser avisada sobre o risco significativo de teratogênese no feto devido à ribavirina.

Interações medicamentosas

Não foram notadas interações farmacocinéticas entre PEGINTRON e a ribavirina em estudo farmacocinético de doses múltiplas. Resultados de um estudo de dose única de PEGINTRON não demonstraram efeito sobre a atividade das isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 E CYP3A4 ou N-acetil transferase hepática. Todavia, a literatura relata uma redução de mais de 50% na depuração dos substratos da CYP 1A2 (ex: teofilina) quando administrado com outras formas de alfainterferona e, por isso, deve-se tomar cuidado quando PEGINTRON for usado em associação com medicamentos metabolizados pela CYP 1A2. Interações em testes laboratoriais Recomenda-se avaliação hematológica, bioquímica e provas da função tireoidiana antes do início de tratamento, na 2a e 4a semanas do mesmo, e periodicamente seguindo orientação clínica, para detalhes veja item ADVERTÊNCIAS.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Monoterapia com PEGINTRON A maioria dos efeitos indesejáveis foi de intensidade leve a moderada e não limitou o tratamento. Na maioria dos pacientes foram relatadas cefaléia e mialgia. Efeitos adversos relatados muito freqüentemente (mais que 10% dos pacientes) foram inflamação/dor no local da injeção, fadiga, calafrios, febre, depressão, artralgia, náuseas, alopécia, dor músculo-esquelética, irritabilidade, sintomas do tipo gripe, insônia, diarréia, dor abdominal, astenia, faringite, perda de peso, anorexia, ansiedade, dificuldade de concentração, tontura e reação no local da injeção. Efeitos comumente relatados (mais que 2% dos pacientes) foram prurido, pele seca, mal-estar, sudorese aumentada, dor no quadrante superior direito, neutropenia, leucopenia, anemia, erupção cutânea, vômitos, boca seca, labilidade emocional, nervosismo, dispnéia, infecção viral, sonolência, distúrbios da tireóide, dor torácica, dispepsia, rubor, parestesia, tosse, agitação, sinusite, hipertonia, hiperestesia, borramento da visão, confusão, flatulência, redução da libido, eritema, dor ocular, apatia, hipoestesia, fezes amolecidas, conjuntivite, congestão nasal, obstipação, vertigem, menorragia e distúrbio menstrual. Em pacientes tratados com PEGINTRON nos estudos clínicos, eventos psiquiátricos graves foram incomuns. Eventos psiquiátricos com risco de morte ocorreram raramente. Esses eventos incluíram suicídio, tentativas de suicídio, idéias de suicídio e psicose incluindo alucinações. Granulocitopenia (menos que 0,75 x 109/L) ocorreu em 4 % e 7 % e trombocitopenia (menos que 70 x 109/ L) em 1 % e 3 %, respectivamente, dos pacientes recebendo 0,5 ou 1,0 mg/ kg de PEGINTRON. Terapia combinada de PEGINTRON com ribavirina Em adição às reações adversas para a monoterapia com PEGINTRON, as reações adversas a seguir foram relatadas com a terapia combinada de PEGINTRON mais ribavirina: * Efeitos adversos relatados entre 5 a 10%: taquicardia, rinite e perda do paladar; * Efeitos adversos relatados entre 2% e 5%: hipotensão, síncope, hipertensão, doenças na glândula lacrimal, tremor, sangramento da gengiva, glossite, estomatite, estomatite ulcerativa, perda/comprometimento de audição, zumbido, palpitações, sede, agressividade, infecção fúngica, prostatite, otite média, bronquite, doença respiratória, rinorréia, eczema, alteração na textura dos cabelos, fotossensibilidade e linfoadenopatia; * Efeitos adversos raramente relatados com a alfainterferona 2b incluem convulsões, pancreatite, hipertrigliceridemia, arritmia, diabete e neuropatia periférica. Muito raramente a combinação de ribavirina com alfainterferona 2b pode estar associada com anemia aplástica. Outros efeitos adversos relatados que podem estar associados à monoterapia com PEGINTRONou à terapia combinada de PEGINTRON com ribavirina: Outras doenças oftálmicas que têm sido raramente relatadas com alfainterferonas incluem retinopatias (incluindo edema macular), hemorragias na retina, obstrução da artéria ou veia da retina, exsudatos algodonosos, perda da acuidade ou campo visual, neurite óptica e papiledema (veja ADVERTÊNCIAS). Após a comercialização de PEGINTRON, têm havido raríssimos relatos de isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, sarcoidose ou exacerbação da sarcoidose, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson, necrólise epidérmica tóxica e necrose do local da injeção. Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.

Posologia

Monoterapia com PEGINTRON A monoterapia com PEGINTRON é administrada por via subcutânea em dose de 0,5 ou 1,0 mcg/ kg uma vez por semana, durante pelo menos 6 meses. A dose deve ser selecionada com base na eficácia e segurança previstas. O tratamento com PEGINTRON deverá ser iniciado e acompanhado apenas por médicos com experiência no tratamento de pacientes com hepatite C. Em pacientes que apresentarem ausência de HCV/RNA em 6 meses, o tratamento será mantido por mais 6 meses, isto é, um total de 1 ano de tratamento. Quando se recomenda a auto-administração, o paciente deverá ser orientado a variar o local da injeção a cada administração. Em pacientes que não apresentarem ausência de HCV-RNA em 6 meses, o tratamento com PEGINTRON deverá ser interrompido. Terapia combinada de PEGINTRON com ribavirina - PEGINTRON 1,5 mcg/ kg/ semana subcutâneo em combinação com ribavirina. A dose de ribavirina a ser usada em combinação com PEGINTRON é baseada no peso corpóreo do paciente (Tabela 3). A ribavirina oral deve ser administrada diariamente em duas doses durante as refeições (pela manhã e à noite). Tabela 3: Dose diária de ribavirina baseada no peso corpóreo Peso do paciente (kg) Dose diária de ribavirina Número de cápsulas de 200 mg. menor que 65 800 mg 4 (2 pela manhã e 2 à noite). 65 - 85 1.000 mg 5 (2 pela manhã e 3 à noite) maior que 85 1.200 mg 6 (3 pela manhã e 3 à noite) Duração do tratamento: Baseado nos resultados de estudos clínicos, é recomendado que os pacientes sejam tratados por no mínimo 6 meses. Durante esses estudos clínicos em que os pacientes foram tratados por 1 ano, os pacientes que não apresentaram resposta virológica após 6 meses de tratamento (HCV-RNA abaixo do limite mínimo de detecção) tiveram menor chance de se tornarem respondedores virológicos sustentados (HCV-RNA abaixo do limite mínimo de detecção 6 meses após a retirada do tratamento). - Genótipo 1: tratamento deve ser continuado por um período adicional de 6 meses (ou seja: total de 1 ano de tratamento) em pacientes que apresentaram resultado negativo de HCV-RNA após 6 meses de tratamento. - Genótipos não 1: a decisão de estender a terapia para 1 ano nos pacientes que apresentaram resultado negativo de HCV-RNA, após 6 meses de tratamento, deve ser baseada em outros fatores (por exemplo, idade maior que 40 anos, sexo masculino, presença de fibrose em ponte). Para os pacientes que apresentarem resposta virológica na 12a semana, o tratamento deve continuar por outro período de nove meses (ou seja: total de 1 ano de tratamento). No caso de esquecimento de alguma dose, oriente seu paciente a tomar a medicação assim que possível e a procurá-lo. Modificação de dose para todos os pacientes Se reações adversas severas ou anormalidades laboratoriais aparecerem durante o tratamento com PEGINTRON ou PEGINTRON mais ribavirina, modificar apropriadamente a dose de cada um dos produtos até que oreações adversas desapareçam. Roteiros foram desenvolvidos em estudos clínicos para modificação de doses (veja Roteiro de modificação de doses, Tabela 4a para PEGINTRON e a Tabela 4b para PEGINTRON com ribavirina). Tabela 4a: Roteiro de modificação de dose para PEGINTRON(monoterapia) Valores laboratoriais Redução para metade da dose de PEGINTRON se: Descontinuação da terapia com PEGINTRONse: Neutrófilos < 0,75 x 109 /L < 0,5 x 109 /L Plaquetas < 50 x 109 /L < 25 x 109 /L Tabela 4b: Roteiro de modificação de dose para terapia combinada de PEGINTRON mais ribavirina Valores laboratoriais Redução de dose de ribavirina para 600mg/dia* se: Redução para metade da dose de PEGINTRON se: Descontinuação da terapia combinada com PEGINTRON se: Hemoglobina < 10g/dL - < 8,5 g/dL Hemoglobina em: pacientes com histórico de doença cardíaca estável Redução ¦ 2g/dL na hemoglobina durante qualquer período de 4 semanas durante o tratamento (redução de dose permanente) < 12g/dL após 4 semanas de redução de dose Leucócitos - < 1,5 x 109/L < 1,0 x 109 /L Neutrófilos - < 0,75 x 109/L < 0,5 x 109/L Plaquetas - < 50 x 109/L < 25 x 109/L Bilirrubina direta - - 2,5 x LSN** Bilirrubina indireta > 5mg/dL - > 4 mg/dL (por > 4 semanas) Creatinina - - > 2,0 mg/dL ALT/AST - - 2 x basal e > 10 x LSN** * Pacientes cuja dose de ribavirina foi reduzida para 600 mg por dia, recebendo 200 mg pela manhã e 2 x 200 mg à noite. ** Limite superior normal. Uso em insuficiência renal Pacientes com insuficiência renal grave ou com depuração de creatinina maior que 50 mL/ min não deverão ser tratados com PEGINTRON (veja CONTRA-INDICAÇÕES e Farmacocinética). É recomendado que a função renal seja avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com PEGINTRON. Recomenda-se que pacientes com comprometimento significativo da função renal sejam acompanhados cuidadosamente e que a dose semanal de PEGINTRON seja reduzida, se clinicamente indicado. Se o nível de creatinina sérica aumentar para mais que 2 mg/ dL (veja Tabela 3), a terapia com PEGINTRON deverá ser descontinuada (veja CONTRA-INDICAÇÕES e Farmacocinética). Uso em insuficiência hepática A segurança e a eficácia da terapia com PEGINTRON não foram avaliadas em pacientes com disfunção hepática grave e, portanto, PEGINTRON não deve ser usado por esses pacientes. Uso em pacientes idosos (com 65 anos de idade ou mais) Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de PEGINTRON. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de PEGINTRON. Uso em pacientes abaixo dos 18 anos de idade PEGINTRON não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade, uma vez que a segurança e a eficácia não foram avaliadas nesses grupos (veja INDICAÇÕES).

Superdosagem

A experiência com casos de superdose é limitada. Em estudos clínicos foram descritos casos de superdose acidental, com duas vezes a dose prescrita. Não houve reação grave atribuída à superdose.

Características farmacológicas

Ações Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da Alfapeginterferona 2b é conseqüência de seu componente alfainterferona 2b. As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular. Estudos com outras interferonas demonstraram especificidade por espécie. No entanto, certas espécies de macacos, p. ex. o macacos Rhesus, são suscetíveis à estimulação farmacológica quando expostos a interferonas humanas do tipo 1. Depois de ligada a seus receptores na membrana celular, a interferona inicia uma seqüência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de determinadas enzimas. Considera-se que este processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo. Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona. A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vivo e in vitro. Embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido, parece que a alfainterferona 2b recombinante altera o metabolismo celular do hospedeiro. Essa atividade inibe a replicação viral ou, se a replicação ocorrer, os vírions descendentes serão incapazes de deixar a célula. Toxicologia Pré-clínica Os eventos adversos não observados nos estudos clínicos também não ocorreram nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos antiinterferona na maioria dos macacos. Estudos de reprodução com Alfapeginterferona 2b não foram realizados, uma vez que a alfainterferona 2b mostrou-se abortiva em primatas. A Alfapeginterferona 2b provavelmente provoca também esse efeito. Efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. Alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico. A relativa falta de toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da Alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro. Terapia combinada de PEGINTRONcom ribavirina A Alfapeginterferona 2b, quando usada em combinação com ribavirina, não causou nenhum efeito não observado previamente com outra substância ativa ou mesmo isoladamente. A maioria dos eventos relacionados ao tratamento foi de anemia reversível de leve a moderada, e a gravidade desses efeitos foi maior do que quando o tratamento foi realizado com a substância ativa isoladamente. Farmacologia Clínica A Alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxi-polietilenoglicol. O peso molecular médio da molécula é de aproximadamente 31.300 dáltons. Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica do PEGINTRON é derivada da molécula de alfainterferona 2b. A alfainterferona 2b recombinante é obtida a partir de um clone de E. coli que abriga um plasmídio híbrido construído por engenharia genética que contém o gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos. Farmacodinâmica A farmacodinâmica da Alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica e do número de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com Alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações de temperatura corporal e níveis de neopterina, e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionadas à dose. Farmacocinética A Alfapeginterferona 2b é um polietilenoglicol modificado (peguilado) derivado da alfainterferona 2b, e é composto predominantemente por formas monopeguiladas. A meia-vida plasmática da Alfapeginterferona 2b é prolongada em comparação com a da alfainterferona 2b. Os níveis de Cmáx e ASC (AUC) da Alfapeginterferona 2b aumentam conforme a dose. Depois da administração subcutânea, as concentrações séricas máximas ocorrem entre 15 e 44 horas após a administração, e são mantidas por até 48 a 72 horas após a administração. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99 L/kg. Com administração múltipla, existe um acúmulo de interferonas imunorreativas. A meia-vida média de eliminação da Alfapeginterferona 2b é de aproximadamente 40 horas, com depuração aparente de 22,0 mL/h.kg. Os mecanismos envolvidos na depuração das interferonas no homem ainda não foram completamente elucidados. No entanto, a eliminação renal pode ser responsável pela menor parte (aproximadamente 30%) da depuração aparente da Alfapeginterferona 2b. Fatores neutralizantes de interferona Ensaios com fatores neutralizantes de interferona foram realizados em amostras de soro de pacientes que receberam Alfapeginterferona 2b no estudo clínico. Fatores neutralizantes de interferona são anticorpos que neutralizam a atividade antiviral da interferona. A incidência clínica de fatores neutralizantes em pacientes que receberam Alfapeginterferona 2b na dose de 0,5 mcg/kg foi de 1,1% e na dose de 1,5 mcg /kg foi de 2 a 3%. Populações Especiais Função renal A depuração renal parece ser responsável por 30% da depuração total. Em estudo com dose única (1,0 mcg/kg) em pacientes com função renal comprometida, a Cmáx , a ASC e a meia-vida aumentaram conforme o grau de comprometimento renal (veja CONTRA-INDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS). Baseados nos dados da depuração da creatinina não é recomendado alterações na dose. Entretanto, devido à variabilidade individual de cada paciente na farmacocinética da interferona, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Alfapeginterferona 2b. Pacientes com disfunção renal grave ou depuração de creatinina menor que 50 ml/min não devem ser tratados com Alfapeginterferona 2b (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Função hepática A farmacocinética não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática grave. Portanto, PEGINTRON não deve ser administrado nesses pacientes. Pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de PEGINTRON. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de PEGINTRON. Pacientes com menos de 18 anos Não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas nesses pacientes. PEGINTRON é indicado para o tratamento da hepatite C crônica em pacientes com 18 anos de idade ou mais.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos Monoterapia com PEGINTRON Os resultados de um grande estudo clínico de Fase III, multicêntrico, randomizado, demonstraram a eficácia e a segurança de PEGINTRON para o tratamento de hepatite C crônica. Os objetivos desse estudo, incluindo 1.219 pacientes, foram avaliar a segurança e a eficácia em 48 semanas de tratamento com 3 doses de PEGINTRON (0,5; 1,0; 1,5 mcg/kg administradas uma vez por semana por via subcutânea) em relação ao Intron A (alfainterferona 2b 3 milhões de UIs administradas por via subcutânea, três vezes por semana). Pacientes elegíveis para esses estudos apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (maior que 100 cópias/mL), por biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa para a hepatite crônica, bem como por ALT sérica anormal. As medidas primárias de eficácia no estudo clínico foram ausência de HCV-RNA (menor que 100 cópias/mL) (resposta virológica sustentada) e normalização da ALT (resposta bioquímica) 6 meses depois de completar 1 ano de tratamento. Usando-se a avaliação virológica, todas as doses de PEGINTRON no estudo clínico foram estatisticamente superiores a INTRON A (alfainterferona 2b) (Tabela 1). Tabela 1 Proporção de Pacientes com Ausência Sustentada de HCV # (%) de Pacientes ** VIDE TABELA NA BULA ORIGINAL ** * O RNA de HCV sérico é medido por reação em cadeia de polimerase quantitativa com um limite inferior de detecção de 100 cópias/mL (National Genetics Institute, Culver City, CA) ** Teste do qui-quadrado. A qualidade de vida foi menos afetada com a dose de 0,5 mcg/kg de PEGINTRON do que com a dose de 1,0 mcg/kg, uma vez por semana, ou 3 milhões de UIs de INTRON A, três vezes por semana. Terapia combinada de PEGINTRON com ribavirina: Um estudo clínico randomizado (C/ I98-580) foi feito com a combinação de PEGINTRON e ribavirina. Nesse estudo, dois regimes de tratamento foram comparados com a combinação de alfainterferona 2b + ribavirina. Pacientes elegíveis para esses estudos apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (maior que 100 cópias/mL), por biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa para a hepatite crônica, bem como por ALT sérica anormal. Nesse estudo, 1.530 pacientes virgens de tratamento, submeteram-se por um ano a um dos seguintes regimes: - PEGINTRON (1,5 mcg/kg/semana) + ribavirina (800 mg/dia) (n igual a 511); - PEGINTRON (1,5 mcg/kg/semana no período de um mês, seguido por 0,5 mcg/kg/semana por mais 11 meses) + ribavirina (1.000/ 1.200 mg/dia) (n igual a 514); - Alfainterferona 2b (3 MIU 3 vezes por semana) + ribavirina (1.000/ 1.200 mg/dia) (n igual a 505) PEGINTRON com ribavirina foi significativamente mais efetivo do que a combinação de alfainterferona 2b e ribavirina, particularmente em pacientes infectados com o genótipo 1 (Tabela 2). A resposta virológica sustentada foi analisada como sendo a taxa de resposta após 6 meses do final do tratamento. O genótipo do vírus da hepatite C (HCV) e a carga viral basal são fatores conhecidos que afetam a taxa de resposta. Entretanto, as taxas de resposta desse estudo mostraram ser dependentes também da dose de ribavirina administrada na combinação. As taxas de resposta naqueles pacientes que receberam mais que 10,6 mg/kg de ribavirina (dose de 800 mg em um paciente típico de 75 kg), independentemente da carga viral ou do genótipo, foram maiores do que naqueles pacientes que receberam menos ou igual a 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabela 1). As taxas de resposta nos pacientes que receberam mais que 13,2 mg/kg de ribavirina foram ainda maiores. O benefício do PEGINTRON em combinação com ribavirina foi evidente nos pacientes com cirrose em desenvolvimento, cirrose estabelecida ou fibrose (55%), e para aqueles com fibrose mínima (61%). Em pacientes com cirrose em desenvolvimento, cirrose estabelecida ou fibrose, a taxa de resposta virológica sustentada foi maior com PEGINTRON em combinação com ribavirina do que com alfainterferona 2b em combinação com ribavirina (55% vs 43%). As taxas de resposta nesse estudo foram maiores nos pacientes aderentes ao tratamento. Independentemente do genótipo, os pacientes que receberam a combinação de tratamento recomendada, durante um período maior e igual a 80% do tempo total de tratamento com Alfapeginterferona 2b e ribavirina, tiveram uma maior resposta sustentada, 6 meses após o final do tratamento de 1 ano de duração, do que aqueles que receberam menos que 80% do seu tratamento (72% vs 46%). Tabela 2 Taxas de respostas sustentadas com tratamento combinado por dose de ribavirina (mg/kg) GENËTIPO DO HCV ** VIDE TABELA NA BULA ORIGINAL ** PEGINTRON combinado com ribavirina (Alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg + ribavirina 800 mg) P 0,5/ R PEGINTRON combinado com ribavirina (Alfapeginterferona 2b 1,5 a 0,5 mcg/kg + ribavirina 1.000/ 1.200 mg) I/ R alfainterferona 2b 3 MIU + ribavirina 1.000/ 1.200 mg

Modo de usar

Preparação e Administração PEGINTRON é apresentado da seguinte forma: Apresentação concentração em 0,5 mL* quantidade/ frasco-ampola* PEGINTRON 80 Ág 80 Ág 118,4 Ág PEGINTRON 100 Ág 100 Ág 148 Ág PEGINTRON 120 Ág 120 Ág 177,6 Ág *Cada frasco-ampola deve ser reconstituído com 0,7mL de diluente (água estéril para injeção) sendo que o volume total reconstituído será de 0,74 ml.O volume não utilizado deve ser desprezado. Antes da reconstituição, PEGINTRON poderá se apresentar como um pó branco ou como um sólido compactado, que pode estar inteiro ou fragmentado. Para reconstituir PEGINTRON: Usando seringa de 1mL para injeção esterilizada, injete LENTAMENTE 0,7mL de diluente, fazendo com que o jato escorra pela parede de vidro do frasco. É aconselhável não direcionar o jato diretamente no pó branco (compactado ou não), ou injetar o diluente rapidamente, uma vez que isso produzirá uma quantidade maior de bolhas. Remova a seringa e a agulha do frasco com a solução reconstituída. A solução poderá se apresentar opaca ou borbulhante durante alguns minutos. Gire o frasco suavemente com movimentos de rotação para completar a dissolução do pó. Não agite, apenas vire suavemente o frasco de cabeça para baixo. O conteúdo deverá estar completamente dissolvido. Uma vez que a solução estiver assentada e todas as bolhas tiverem subido para a superfície da solução, deve-se obter uma solução límpida com um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da superfície. Então, a dose apropriada poderá ser retirada com uma seringa para injeção subcutânea e ser injetada (veja Medindo a dose de PEGINTRON após reconstituição). Assim, cada unidade contém um excesso de diluente e de pó liofilizado para garantir a administração da dose indicada. A concentração indicada no rótulo estará contida em 0,5 mL da solução reconstituída. A solução reconstituída para cada uma das apresentações citadas terá uma concentração de 80 mcg/ 0,5 mL (total de 118,4 mcg por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7mL de diluente), 100 mcg/ 0,5 mL (total de 148 mcg por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7mL de diluente) ou 120 mcg/ 0,5 mL (total de 177,6 mcg por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7mL de diluente). Como todo produto parenteral, verifique visualmente a solução reconstituída antes da administração. Não administre, se houver alteração da cor. Despreze toda solução não utilizada. PEGINTRON não pode ser misturado com outros medicamentos injetáveis. Estabilidade da solução reconstituída A estabilidade química e física em uso da solução reconstituída foi demonstrada durante 24 horas em temperatura entre 2ºC e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, o tempo de armazenamento e as condições prévias ao uso serão de responsabilidade do usuário e, normalmente, o tempo de armazenamento não poderá ser maior do que 24 horas em temperaturas entre 2ºC e 8ºC Medindo a dose de PEGINTRONapós a reconstituição Insira uma seringa para injeção subcutânea no frasco de PEGINTRON. Vire o frasco e a seringa de cabeça para baixo em uma mão. Assegure-se de que a ponta da agulha esteja na solução reconstituída de PEGINTRON. A outra mão estará livre para mover o êmbolo. Puxe o êmbolo lentamente para extrair a dose prescrita pelo médico na seringa. Remova cuidadosamente a seringa com a agulha do frasco de PEGINTRON. Verifique se há bolhas de ar na seringa. Se houver bolhas, puxe o êmbolo levemente para trás; dê batidinhas leves na seringa, com a agulha apontando para cima, até que as bolhas desapareçam. Empurre o êmbolo lentamente de volta para a dose correta. Ponha de volta o protetor da agulha e coloque a seringa com a agulha em uma superfície plana. Certifique-se de que a solução esteja à temperatura ambiente até 25ºC. Se a solução estiver fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Inspecione visualmente a solução reconstituída antes da administração; não utilize se houver mudança de coloração ou material particulado presente. A solução está pronta para ser utilizada. Injetando a solução Selecione o local da injeção. Os melhores locais para injeção são tecidos com uma camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, superfície externa do braço, abdômen (exceto no umbigo e na cintura). Se o paciente for excepcionalmente magro, use apenas a coxa ou a superfície externa do braço para a injeção. Varie o local da injeção Limpe e faça assepsia da pele com álcool onde a injeção será aplicada. Espere secar. Remova o protetor da agulha. Com uma mão, aperte uma dobra de pele livre. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse uma caneta. Insira a agulha na pele puxada em um ângulo de aproximadamente 45º. Após a inserção da agulha, remova a mão usada para puxar a pele e a use para segurar o êmbolo da seringa. Puxe o êmbolo para trás bem lentamente. Se entrar sangue na seringa, a agulha terá perfurado um vaso sangüíneo. Não injete nesse local; retire a agulha e repita o procedimento. Injete a solução empurrando todo o êmbolo suavemente. Puxe a agulha verticalmente para fora da pele. Pressione o local da injeção com uma pequena bandagem ou gaze esterilizada durante alguns segundos, se necessário. Não massageie o local da aplicação. Se continuar sangrando, cubra com uma bandagem adesiva. ATENÇÃO: O FRASCO, A AMPOLA E OS MATERIAIS PARA INJEÇÃO DEVEM SER DESCARTADOS. COLOQUE AS SERINGAS E AS AGULHAS DE MODO SEGURO EM UM RECIPIENTE ADEQUADO. Incompatibilidades PEGINTRON deve ser reconstituído somente com o diluente fornecido com o produto e não deve ser misturado com outros medicamentos (veja Preparação e Administração).

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Pacientes do sexo masculino e suas parceiras: Deve-se tomar extremo cuidado para se evitar gravidez de parceiras de pacientes do sexo masculino em tratamento com ribavirina. Há um acúmulo intracelular de ribavirina e a mesma é lentamente depurada no organismo. Em estudos animais, a ribavirina produz alterações no esperma em doses abaixo da dose clínica. Não se sabe se a ribavirina que está contida no esperma pode exercer um efeito teratogênico sobre a fertilização do ovo. Pacientes do sexo masculino casados devem ser aconselhados a utilizar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento e 6 meses após a conclusão do mesmo. O tratamento com PEGINTRON em combinação com ribavirina é recomendado para mulheres férteis apenas se elas estiverem utilizando métodos contraceptivos efetivos durante o período de tratamento. Lactação: Não se sabe se PEGINTRON em combinação com ribavirina é excretado no leite humano. Devido ao potencial de causar efeitos adversos nos bebês, o aleitamento materno deverá ser descontinuado antes do início do tratamento. Categoria C para gravidez segundo FDA. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Uso em insuficiência renal Pacientes com insuficiência renal grave ou com depuração de creatinina menor que 50 mL/min não deverão ser tratados com PEGINTRON (veja CONTRA-INDICAÇÕES e Farmacocinética). É recomendado que a função renal seja avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com PEGINTRON. Recomenda-se que pacientes com comprometimento significativo da função renal sejam acompanhados cuidadosamente e que a dose semanal de PEGINTRON seja reduzida, se clinicamente indicado. Se o nível de creatinina sérica aumentar para mais que 2 mg/ dL, a terapia com PEGINTRON deverá ser descontinuada (vide CONTRA-INDICAÇÕES e Farmacocinética). Uso em insuficiência hepática A segurança e a eficácia da terapia com PEGINTRON não foram avaliadas em pacientes com disfunção hepática grave e, portanto, PEGINTRON não deve ser usado por esses pacientes. Uso em pacientes idosos (com 65 anos de idade ou mais) Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de PEGINTRON. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de PEGINTRON. Uso em pacientes abaixo dos 18 anos de idade PEGINTRON não é recomendado para uso em crianças, ou adolescentes com menos de 18 anos de idade, uma vez que a segurança e a eficácia não foram avaliadas nesses grupos (veja INDICAÇÕES).

Armazenagem

Conservar este produto sob refrigeração em temperatura entre 2ºC e 8ºC. Não congelar. O prazo de validade de PEGINTRON é de 36 meses e se encontra gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilize o produto.

Dizeres legais

Registro M.S.: 1.0093.0001.004-3 Registro M.S.: 1.0093.0001.007-8 Registro M.S.: 1.0093.0001.010-8 Farmacêutico(a) responsável: Lucia Lago Hammes - CRF/RJ-2804 Importado por: Indústria Química e Farmacêutica Schering-Plough SA Estrada dos Bandeirantes, 3.091 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ 33.060.740/0001-72 - Indústria Brasileira Central de Atendimento 0800117788 - Cx. Postal 18388 - CEP 04626-970 O número do lote, a data de fabricação e o término do prazo de validade encontram-se na embalagem externa deste produto. Fabricado por: Schering-Plough (Brinny) Company - Innishannon - County Cork - Irlanda. Marca Registrada Jun/2005 Embalado por: Schering-Plough Labo NV, Heist-op-den-berg, Bélgica VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA