Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Aspen

Apresentação

Agrastat® é apresentado em frasco-ampola com 50 mL de solução concentrada de tirofibana base para infusão intravenosa, na concentração de 0,25 mg (250 microgramas)/ml.

USO POR VIA INTRAVENOSA (APÓS DILUIÇÃO)
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Princípio ativo: Cada 1 mL de solução concentrada para infusão contêm 0,281 mg (281 microgramas) de cloridrato de tirofibana monoidratada, que é equivalente a 0,25 mg (250 microgramas) de tirofibana base anidra.

Excipientes: Cloreto de sódio, citrato de sódio diidratado e ácido cítrico anidro.
O pH varia de 5,5 a 6,5 e pode ter sido ajustado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.

Indicações

Agrastat®, em combinação com heparina, é indicado para pacientes com angina instável ou infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (IMSEST) para prevenir a ocorrência de eventos cardíacos isquêmicos. É também indicado para pacientes com síndromes coronárias isquêmicas, submetidos à angioplastia coronária ou aterectomia, para prevenir a ocorrência de complicações coronarianas isquêmicas relacionadas ao fechamento abrupto da artéria coronária tratada (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Contra-indicações

Agrastat® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
Como a inibição da agregação plaquetária aumenta o risco de hemorragias, Agrastat® é contraindicado em pacientes com hemorragia interna ativa, histórico de hemorragia intracraniana, neoplasia intracraniana, malformação arteriovenosa ou aneurisma e para pacientes que desenvolveram trombocitopenia após exposição ao Agrastat®.

Advertências

Agrastat® deve ser usado com cautela nas seguintes situações:
• Hemorragias recentes (<1 ano), incluindo histórico de hemorragia gastrintestinal ou hemorragia geniturinária de significância clínica;
• Coagulopatia conhecida, distúrbios plaquetários ou histórico de trombocitopenia;
• Contagem de plaquetas < 150.000 células/mm³;
• Histórico de doença cerebrovascular no ano precedente;
• Procedimentos cirúrgicos de porte ou trauma físico grave no mês precedente;
• Procedimento epidural recente;
• Histórico, sintomas ou achados sugestivos de dissecação da aorta;
• Hipertensão grave, não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg);
• Pericardite aguda;
• Retinopatia hemorrágica;
• Hemodiálise crônica.

Precauções relativas a hemorragias: Sabendo-se que Agrastat® inibe a agregação plaquetária, deve-se ter cautela quando esse medicamento for usado com outras medicações que afetem a hemostasia. A segurança®, utilizado em combinação com agentes trombolíticos, não foi estabelecida até o momento. Durante o tratamento com Agrastat®, os pacientes devem ser monitorizados quanto a possíveis sangramentos. Caso necessário, deve-se considerar a descontinuação do medicamento e a possibilidade de realizar transfusão.
Foram relatados sangramentos fatais (veja REAÇÕES ADVERSAS).

Local de punção da artéria femoral: Agrastat® está associado a pequenos aumentos das taxas de sangramento, particularmente no local de acesso arterial para colocação do introdutor femoral. Deve-se ter cautela para, na tentativa de obter acesso femoral, somente puncionar a parede anterior desta artéria, evitando-se a técnica de cateterização de Seldinger. Deve-se tomar cuidado para se obter hemostasia apropriada após a remoção dos introdutores e manter o paciente sob atenta observação.

Monitorização laboratorial: A contagem de plaquetas, a hemoglobina e o hematócrito devem ser monitorizados antes do tratamento, em até 6 horas após a infusão em bolus ou de ataque e, a seguir, pelo menos diariamente durante o tratamento com Agrastat® (ou mais frequentemente se houver evidência de queda significativa). No caso de pacientes que receberam anteriormente antagonistas do receptor de GP IIb/IIIa deve-se considerar a monitorização precoce das plaquetas. Se o paciente apresentar redução do número de plaquetas para menos de 90.000 células/mm3, contagens adicionais devem ser realizadas para excluir pseudotrombocitopenia. Se for confirmada trombocitopenia, Agrastat® e heparina devem ser descontinuados e essa alteração monitorizada e tratada apropriadamente.
Além disso, o tempo parcial de tromboplastina ativada (TPTa) deve ser determinado antes do tratamento e os efeitos anticoagulantes da heparina devem ser cuidadosamente monitorizados por meio de avaliações repetidas do TPTa e sua dose, ajustada de maneira adequada (veja POSOLOGIA E MODODE USAR).
Pode ocorrer sangramento que acarreta risco de vida, especialmente quando heparina for administrada com outros produtos que afetam a homeostase, tais como antagonistas do receptor GP IIb/IIIa.

Insuficiência renal grave: Em estudos clínicos, pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) demonstrou-se redução da depuração plasmática®. A posologia® deve ser reduzida nesses pacientes (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Idosos
Em estudos clínicos, a eficácia® em idosos (> 65 anos de idade) foi comparável à observada em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade). Pacientes idosos que receberam Agrastat® com heparina ou heparina isoladamente tiveram incidência maior de complicações hemorrágicas do que pacientes mais jovens. O incremento do risco de hemorragia em pacientes tratados com Agrastat® em combinação com heparina sobre o risco em pacientes tratados somente com heparina foi comparável, independentemente da idade. A incidência global de eventos adversos não hemorrágicos foi maior em pacientes mais velhos (em comparação à observada em pacientes mais jovens). Entretanto, a incidência de eventos adversos não hemorrágicos nesses pacientes foi comparável entre os grupos que receberam Agrastat® associado à heparina e aqueles que receberam heparina isoladamente. Não é recomendado ajuste posológico para esse grupo de pacientes (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Uso durante a gravidez e lactação
Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados em grávidas. Agrastat® deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Categoria B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação
Não se sabe se Agrastat® é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e em razão dos potenciais efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por descontinuar a amamentação ou o tratamento com Agrastat®, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Efeitos na habilidade de dirigir ou usar máquinas
Não há informações disponíveis de como ou se o Agrastat® pode interferir com a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Agrastat® foi estudado em associação com aspirina e heparina. O uso® em combinação com heparina e aspirina foi associado ao aumento de sangramentos quando comparado à aspirina e à heparina administradas isoladamente (veja REAÇÕES ADVERSAS). Deve-se ter cautela quando Agrastat® for usado com outros medicamentos que afetam a hemostasia (por exemplo, varfarina) (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Precauções relativas a hemorragia).
Em estudos clínicos, Agrastat® foi utilizado concomitantemente com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e preparações contendo nitratos sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Em um subgrupo de pacientes (n= 762) no estudo PRISM (Inibição dos Receptores Plaquetários no Controle da Síndrome Isquêmica), a depuração plasmática de tirofibana de pacientes que receberam uma das medicações mencionadas a seguir foi comparada à de pacientes que não a receberam. Não houve interações clinicamente significativas na depuração plasmática da tirofibana com: acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodipina, preparações contendo aspirina, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, docusato sódico, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isossorbida, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina, preparações contendo nitratos, oxazepam, cloreto de potássio, propranolol, ranitidina, sinvastatina, sucralfato e temazepam.
Os pacientes que receberam levotiroxina ou omeprazol com Agrastat® tiveram um aumento na depuração da tirofibana, no entanto não se conhece o significado clínico deste achado.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Reações muito comuns (>1/10): Quando usado concomitantemente com heparina e aspirina, o efeito colateral desfavorável mais comum é a ocorrência de sangramentos, geralmente de gravidade leve, de local conhecido, podendo também ocorrer hematúria, hematêmese e hemoptise.
Reações comuns (> 1/100 e ≤ 1/10): Contagem de plaquetas no sangue inferior a 90.000 células/mm³ e sangramentos de maior gravidade, requerendo transfusão sanguínea, cefaleia, náusea e febre.
Reações incomuns (> 1/1.000 e ≤ 1/100): Contagem de plaquetas no sangue inferior a 50.000 células/mm³, com consequente aumento de sangramentos, incluindo os de maior gravidade.
Reações raras (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000): Hemorragias graves e fatais; e grave trombocitopenia (contagem inferior a 10.000/mm³).
Reações muito raras (≤ 1/10.000): Reações alérgicas graves, incluindo reações anafiláticas, geralmente no primeiro dia de infusão, durante o tratamento inicial e durante a readministração do medicamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Posologia

O frasco® solução concentrada deve ser diluído antes da administração, veja modo de usar.
Agrastat® somente deve ser utilizado por via intravenosa usando-se equipamento estéril.
Agrastat® pode ser administrado com heparina, na mesma linha venosa.
Recomenda-se usar Agrastat® utilizando-se bomba de infusão calibrada. Deve-se evitar infusão de ataque prolongada e ter cautela para calcular a dose em bolus e a velocidade de infusão com base no peso do paciente.
Em estudos clínicos, os pacientes receberam aspirina, exceto quando contraindicado.

Angina instável ou Infarto do Miocárdio sem elevação do segmento ST: Agrastat® deve ser administrado por via intravenosa, em combinação com heparina, na velocidade de infusão inicial de 0,4 microgramas/kg/min durante 30 minutos. Ao término da infusão inicial®, deve-se continuar a infusão de manutenção na velocidade de 0,1 microgramas/kg/min. A tabela a seguir é fornecida como guia para ajuste posológico com base no peso do paciente.
Agrastat® solução concentrada para infusão intravenosa deve ser diluído antes da administração para a concentração de 50 microgramas/mL, veja modo de usar.
No estudo que demonstrou a eficácia, Agrastat®, em combinação com heparina, em geral foi mantido durante no mínimo 48 horas, até 108 horas; em média, os pacientes receberam Agrastat® durante 71,3 horas. Essa infusão pode ser continuada durante angiografia e deveria prosseguir por até 12 a 24 horas após angioplastia/aterectomia. Os introdutores arteriais devem ser removidos quando o tempo de coagulação ativada do paciente for inferior a 180 segundos ou 2 a 6 horas após suspensão da heparina.

Angioplastia/Aterectomia: Nessas situações, Agrastat® deve ser administrado por via intravenosa, em combinação com heparina, em bolus inicial de 10 microgramas/kg administrados durante 3 minutos e, a seguir, na velocidade de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min. A tabela a seguir é fornecida como guia para ajuste posológico com base no peso do paciente.
Agrastat® solução concentrada para infusão deve ser diluído antes da administração para a concentração de 50 microgramas/mL, veja modo de usar.
A infusão de manutenção® deve ser administrada durante 36 horas. No fim do procedimento, a heparina deve ser descontinuada, e os introdutores arteriais devem ser removidos quando o tempo de coagulação ativada do paciente for inferior a 180 segundos.

Pacientes com Insuficiência Renal Grave: Conforme especificado nas tabelas, a posologia® deve ser reduzida em 50% em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min) (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Insuficiência renal grave).

Pacientes submetidos a hemodiálise: Considerar as mesmas orientações de posologia feitas para pacientes com Insuficiência renal grave.
Outros Grupos de Pacientes: Não é recomendado ajuste posológico para pacientes idosos (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso em Idosos) ou para pacientes do sexo feminino.

Superdosagem

Em estudos clínicos, a superdosagem acidental com tirofibana ocorreu em doses até 5 vezes a dose recomendada para administração em bolus e até 2 vezes àquela recomendada para infusão. A superdosagem acidental ocorreu em doses até 9,8 vezes a taxa de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min.
As manifestações de superdosagem mais frequentemente relatadas foram hemorragias, principalmente pequenos eventos hemorrágicos mucocutâneos e sangramentos menores nos locais de cateterismo cardíaco (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Precauções relativas a hemorragia).
A superdosagem com tirofibana deve ser tratada avaliando-se as condições clínicas do paciente e descontinuando ou ajustando a infusão da medicação, conforme apropriado.
Agrastat® pode ser removido por hemodiálise.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800-7226001, se você precisar de mais orientação sobre como proceder.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica
Mecanismo de ação: A ativação, adesão e agregação plaquetária representam as etapas iniciais, fundamentais para a formação dos trombos arteriais que se depositam sobre as placas ateroscleróticas rompidas. A formação do trombo é crucial na fisiopatologia das síndromes coronárias isquêmicas agudas, como a angina instável e infarto do miocárdio, bem como das complicações isquêmicas cardíacas após angioplastia coronária.
Agrastat® é um antagonista não peptídico do receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa, o principal receptor plaquetário de superfície envolvido na agregação plaquetária. Agrastat® impede a ligação do fibrinogênio ao receptor de (GP) IIb/IIIa, bloqueando, desse modo, a ligação cruzada das plaquetas e a agregação plaquetária.
Agrastat® causa potente inibição da função plaquetária, conforme demonstrado por sua capacidade de inibir a agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo e de prolongar o tempo de sangramento em indivíduos saudáveis e pacientes com doença arterial coronária. O tempo decorrente até a inibição corresponde ao perfil de concentração plasmática do fármaco. Após a descontinuação de uma infusão®, a função plaquetária rapidamente retorna aos valores basais (de 4 a 8 horas).
A administração concomitante de uma infusão de 0,15 microgramas/kg/min® e aspirina durante 4 horas resulta previsivelmente em inibição quase máxima da agregação plaquetária e em modesto efeito aditivo no prolongamento do tempo de sangramento.
Em pacientes com angina instável, a administração® por infusão intravenosa em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min durante 30 minutos seguida de 0,1 microgramas/kg/min durante até 48 horas na presença de heparina e aspirina) produz aproximadamente 90% de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, com prolongamento de 2,9 vezes do tempo de sangramento durante a infusão. A inibição foi alcançada rapidamente com a infusão durante 30 minutos e foi mantida no seu decorrer.
Em pacientes submetidos à angioplastia coronariana, a administração® por infusão intravenosa em duas fases (infusão em bolus de 10 microgramas/kg durante 5 minutos, seguida de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min durante 16 a 24 horas), em combinação com heparina e aspirina, produziu aproximadamente mais de 90% de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, em quase todos os pacientes. A inibição quase máxima é atingida rapidamente com a infusão em bolus durante 5 minutos, a qual é mantida no seu decorrer. Após a descontinuação da infusão®, a função plaquetária retorna rapidamente aos valores basais (de 4 a 8 horas).

Farmacocinética
Distribuição
A tirofibana não se liga fortemente às proteínas plasmáticas e essa ligação é independente da concentração na faixa de 0,01 a 25 microgramas/mL. A fração não ligada no plasma humano é de 35%. No estado de equilíbrio, o volume de distribuição da tirofibana varia de 22 a 42 litros. A tirofibana atravessa a barreira placentária em ratas e coelhas.

Metabolismo
O perfil da tirofibana marcada com 14C na urina e nas fezes indica que a radioatividade se deve principalmente à tirofibana inalterada (até 10 horas após a última dose). Esse achado sugere a ocorrência de um metabolismo limitado da tirofibana.

Eliminação
Após uma dose intravenosa de tirofibana marcada com 14C em indivíduos saudáveis, 66% da radioatividade foi recuperada na urina e 23%, nas fezes. A recuperação total da radioatividade foi de aproximadamente 91%. Tanto a excreção urinária quanto a biliar contribui significativamente para a eliminação da tirofibana. Em indivíduos saudáveis, a depuração plasmática da tirofibana varia de 213 a 314 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% a 69% da depuração plasmática. A meia-vida é de 1,4 a 1,8 hora. Em pacientes com doença arterial coronária, a depuração plasmática de tirofibana varia de 152 a 267 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% da depuração plasmática. A meia-vida varia de 1,9 a 2,2 horas.
A tirofibana é excretada no leite de ratas.

Resultados de eficácia

ESTUDO PRISM – PLUS
Foi um estudo duplo-cego, multicêntrico, controlado, que comparou a eficácia do uso do Agrastat®, associado à heparina não fracionada (n=773), com a heparina não fracionada isoladamente (n=797), em pacientes com angina instável ou com infarto agudo do miocárdio sem onda Q (NQWMI).
Os pacientes precisavam apresentar episódios de angina frequentes ou prolongados, ou angina pós-infarto durante as 12 horas anteriores à randomização, acompanhada de novas alterações transitórias ou persistentes nas ondas ST-T (depressão ou elevação ST > 0,1 mV; inversões da onda T > 0,3 mV ou elevação das enzimas cardíacas (CPK total > 2 x o limite superior de normalidade, ou elevação da fração CPK-MB no momento da inscrição (>5% do que o limite superior de normalidade).

Neste estudo os pacientes foram randomizados para receberem ou:
- Agrastat® por infusão IV em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min, durante 30 minutos, seguida de uma infusão de manutenção de 0,1 microgramas /kg/min) e heparina [5000 U em bolo, seguida de 1.000 U/h, titulada para manter um tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) de aproximadamente duas vezes o controle].
- Ou a heparina isoladamente (5.000 U em bolo, seguida de 1.000 U/h titulados para manter o APTT em 2 vezes o controle).
Todos os pacientes receberam ácido acetilsalicílico, a menos que contraindicado; 300 - 325 mg /dia, por via oral, nas primeiras 48 horas e depois 80 - 325 mg/dia, via oral (de acordo com a orientação do médico assistente). O estudo da droga iniciou-se nas 12 horas seguintes ao último episódio de angina. Os pacientes foram tratados por 48 horas, após as quais foram submetidos à angiografia e, possivelmente, angioplastia/aterectomia, se indicado, enquanto o cloridrato de tirofibana era infundido. O cloridrato de tirofibana foi infundido por um período médio de 71,3 horas.
O desfecho primário do estudo foi ocorrência de isquemia refratária, infarto do miocárdio ou morte nos sete dias que se seguiram ao início do cloridrato de tirofibana.
A idade média dos pacientes foi de 63 anos, sendo 32% deles mulheres. No início, aproximadamente 58% dos pacientes tinham depressão do segmento ST, 53% tinham inversão de onda T e 46% tinham elevação de enzimas cardíacas. Durante o estudo aproximadamente 90% dos pacientes foram submetidos à angiografia, 30% à angioplastia precoce e 23% à cirurgia precoce de bypass de artéria coronária.
No desfecho primário do estudo, houve uma redução de 32% no risco (RR) (12,9% vs.17,9%) no grupo do cloridrato de tirofibana para o desfecho combinado (p=0,004). Isto representa, aproximadamente, 50 eventos prevenidos por 1000 pacientes tratados. Os resultados do desfecho primário foram principalmente atribuídos à ocorrência de infarto do miocárdio e a condições de isquemia refratária.
Aos 30 dias, a RR para o desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária /readmissões por angina refratária) foi reduzido para 22% (18,5% vs. 22,3%; p=0,029).
Aos 6 meses, a RR do desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária/readmissões por angina refratária) foi reduzido para 19% (27,7% vs. 32,1%; p=0,024).
Considerando o desfecho combinado mais comum, morte ou infarto do miocárdio, o resultado após 7 dias, 30 dias e 6 meses foram os seguintes: em 7dias para o grupo de tirofibana foi uma RR de 43% (4,9% vs. 8,3%; p=0,006); em 30 dias a RR foi de 30% (8,7% vs. 11,9%; p=0,027) e em 6 meses a RR foi de 23% (12,3% vs. 15,3%; p=0,063).
A redução na incidência de infarto do miocárdio em pacientes que estavam recebendo Agrastat® apareceu precocemente durante o tratamento (durante as primeiras 48 horas) e se manteve ao longo dos 6 meses seguintes, sem efeito significativo sobre a mortalidade.
Nos 30% de pacientes que foram submetidos à angioplastia/aterectomia durante a hospitalização inicial, houve 46% de RR (8,8% vs. 15,2%) para o desfecho primário nos primeiros 30 dias, assim como 43% de RR (5,9% vs. 10,2%) para “infarto do miocárdio ou morte”.
Baseado em um estudo de segurança, a administração concomitante® mais enoxaparina (n=315) foi comparada com a administração® mais heparina não fracionada (n=210) em pacientes que apresentavam angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q. Uma dose de ataque® (0,4 microgramas/kg/min), em infusão intravenosa, foi administrada durante 30 minutos, seguida de uma dose de manutenção de 0,1 micrograma/kg/min por 108 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina receberam 1,0 mg/kg/subcutânea de injeção de enoxaparina a cada 12 horas, por um período de pelo menos 24 horas e de no máximo 96 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da heparina não fracionada receberam 5.000 UI IV em bolo de heparina não fracionada, seguidas de uma infusão de 1.000 UI por hora por pelo menos 24 horas e no máximo 108 horas. A taxa total de sangramento por trombólise em infarto do miocárdio (TIMI) foi de 3,5% para o grupo tirofibana/enoxaparina e 4,8% para o grupo de tirofibana/heparina não fracionada. Sangramentos cutâneos e orais foram mais frequentes nos pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina/tirofibana, que também apresentaram mais sangramentos no sítio do cateter. Pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina, que subsequentemente requereram intervenção coronariana percutânea (PCI) foram trocados para heparina não fracionada peri-procedimento, com a dose titulada para manter o tempo de coagulação ativada (ACT) em 250 segundos ou mais. Embora tenha havido diferenças significativas nas taxas de sangramento cutâneo entre os dois grupos (29,2% no grupo da enoxaparina (que foram convertidos para a heparina não fracionada) e 15,2% no grupo da heparina não fracionada), não se observaram sangramentos maiores por TIMI em ambos os grupos. A eficácia® em combinação com a enoxaparina ainda não foi estabelecida.
Os pacientes que mais se beneficiam do tratamento com Agrastat® são aqueles que apresentam risco elevado de desenvolver um infarto do miocárdio nos 3 a 4 dias seguintes ao início dos sintomas de angina aguda. De acordo com dados epidemiológicos, uma incidência mais alta de eventos cardiovasculares foi associada a certos indicadores, como, por exemplo: idade, frequência cardíaca ou pressão arterial alta, dor cardíaca isquêmica recorrente ou persistente, mudanças importantes no ECG (particularmente alterações no segmento ST), aumento das enzimas ou marcadores cardíacos (p.ex., CK-MB, troponinas) e insuficiência cardíaca.

1) Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1488-97. Erratum in: N Engl J Med 1998 Aug 6;339(6):415.

2) Zhao XQ, Théroux P, Snapinn SM, Sax FL. Intracoronary thrombus and platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with tirofiban in unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Angiographic results from the PRISM-PLUS trial (Platelet receptor inhibition for ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms). PRISM-PLUS Investigators. Circulation. 1999 Oct 12;100(15):1609-15.

3) A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1498-505.

Modo de usar

Medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de micropartículas e alteração de cor antes do uso, sempre que a solução e o frasco permitirem.
Agrastat® pode ser administrado na mesma linha venosa utilizada para administração de sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, cloridrato de epinefrina, furosemida, lidocaína, cloridrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloreto de potássio, cloridrato de propanolol e famotidina injetável.
Agrastat® e diazepam não devem ser administrados na mesma linha intravenosa.

Agrastat® solução concentrada:
O conteúdo do frasco® solução concentrada deve ser diluído antes da administração do seguinte modo:
1. Retire 50 mL de um frasco estéril de 250 mL de solução salina estéril a 0,9% ou de glicose a 5% em água e substitua por 50 mL® solução concentrada (frasco de 50 mL) para obter a concentração de 50 microgramas/mL. Misture bem antes da administração.
2. Administre a posologia apropriada, calculada com base na tabela descrita anteriormente.
3. Toda a solução intravenosa não utilizada deve ser descartada.

Armazenagem

Armazenar em temperatura ambiente entre 15 e 30° C. Mantenha o frasco fechado, protegido da luz. Não congelar.
Após diluição (ver posologia e modo de usar) o medicamento deverá ser infundido num prazo de 24 horas.
O prazo de validade do medicamento, a partir da data de fabricação, é de 24 meses.

Número do lote e datas de fabricação e validade; vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características Físicas e Organolépticas: A solução®, tanto a concentrada quanto a diluída, conforme recomendações apresenta aspecto incolor, sendo límpida e inodora.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Uso profissional.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

MS: 1.3764.0120
Farm Resp.: Dr. Anderson C. Guimarães - CRF-ES - 2384

Fabricado por: Patheon Manufacturing Services LLC
5900 Martin Luther King Jr, Highway, Greenville, Carolina do Norte, 27834 EUA

Embalado por: Orion Corporation
Espoo Plant, Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Finlândia

Importado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Avenida Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra - ES.
CNPJ 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira
Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem.

Bula para o Paciente

1. PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
A tirofibana é indicada para prevenir a formação de coágulos de sangue, que podem causar ataque cardíaco e outros sérios problemas do fluxo sanguíneo. É usada antes de certos procedimentos para desobstruir vasos sanguíneos no coração (p.ex., angioplastia, colocação de stent coronariano, intervenção coronariana percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio). É usada também com outras medicações (p.ex., nitratos, betabloqueadores) para interromper ou prevenir um ataque cardíaco em pessoas com dor contínua no peito, quando os procedimentos acima não puderem ser realizados.
A tirofibana em combinação com a heparina é indicada para pacientes com angina instável ou infarto do miocárdio sem elevação do seguimento ST (IMSEST) para prevenir a ocorrência de eventos cardíacos isquêmicos.

2. COMO ESSE MEDICAMENTO FUNCIONA?
A tirofibana age prevenindo a agregação das plaquetas no sangue. Quando as plaquetas aderem umas às outras elas podem formar coágulos sanguíneos, capazes de causar obstrução dos vasos sanguíneos que nutrem o coração, levando a um ataque cardíaco. É uma medicação exclusiva para uso por via intravenosa.
A administração da tirofibana é feita sempre por infusão intravenosa (IV) lenta, por um profissional de saúde, sob supervisão direta de um médico, e em ambiente adequado para tratamento de emergências. O medicamento promove uma inibição plaquetária maior que 90%, trinta minutos após sua infusão. As doses utilizadas, assim como os horários e intervalos de administração devem ser estabelecidos unicamente pelo médico.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Contraindicações:
Agrastat® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
Como a inibição da agregação plaquetária aumenta o risco de hemorragias, Agrastat® é contraindicado para pacientes com hemorragia interna ativa, histórico de hemorragia intracraniana, neoplasia intracraniana, malformação arteriovenosa ou aneurisma e para pacientes que desenvolveram trombocitopenia após exposição ao Agrastat®.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESSE MEDICAMENTO?
Advertências e Precauções
Sangramentos são as complicações mais comuns, encontradas durante a terapia com Agrastat®.
A administração® está associada com um aumento na incidência de sangramentos, classificados como eventos hemorrágicos importantes e menos importantes pelos critérios desenvolvidos pelo grupo de Estudo de Trombólise em Infarto do Miocárdio (TMI). A maioria dos sangramentos associados ao Agrastat® ocorre no sítio de acesso arterial para cateterização. Sangramentos fatais têm sido relatados.
Como Agrastat® inibe a agregação plaquetária, deve ser usado com precaução em pacientes sob tratamento com outros medicamentos que afetem a hemostasia (mecanismo que mantém a fluidez do sangue pelos vasos). A segurança® quando usado em combinação com agentes trombolíticos não foi estabelecida.
Durante a terapia com Agrastat® os pacientes devem ser monitorados para detecção de sangramentos. Quando o sangramento não puder ser controlado com segurança, as infusões® e heparina devem ser interrompidas.

Agrastat® deve ser usado com cautela nas seguintes situações:
• Hemorragias recentes (<1 ano), incluindo histórico de hemorragia gastrintestinal ou hemorragia geniturinária de significância clínica;
• Coagulopatia conhecida, distúrbios plaquetários ou histórico de trombocitopenia;
• Contagem de plaquetas < 150.000 células/mm3;
• Histórico de doença cerebrovascular no ano precedente;
• Procedimentos cirúrgicos de porte ou trauma físico grave no mês precedente;
• Procedimento epidural recente;
• Histórico, sintomas ou achados sugestivos de dissecação da aorta;
• Hipertensão grave, não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg);
• Pericardite aguda;
• Retinopatia hemorrágica;
• Hemodiálise crônica.

Gravidez: Não há estudos adequados e bem controlados em grávidas. Agrastat® deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Nutrizes (mulheres amamentando): Não se sabe se Agrastat® é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e em razão do potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por descontinuar a amamentação ou o tratamento com Agrastat®, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Insuficiência renal grave: Em estudos clínicos, pacientes com insuficiência renal grave, demonstrou-se redução da depuração plasmática da tirofibana. A posologia® deve ser reduzida nesses pacientes.

Uso em Idosos
Em estudos clínicos, a eficácia® em idosos (> 65 anos de idade) foi comparável à observada em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade). Pacientes idosos que receberam Agrastat® com heparina ou heparina isoladamente tiveram incidência maior de complicações hemorrágicas do que pacientes mais jovens. O incremento do risco de hemorragia em pacientes tratados com Agrastat® em combinação com heparina sobre o risco em pacientes tratados somente com heparina foi comparável, independentemente da idade. A incidência global de eventos adversos não hemorrágicos foi maior em pacientes mais velhos (em comparação à observada em pacientes mais jovens). Entretanto, a incidência de eventos adversos não hemorrágicos nesses pacientes foi comparável entre os grupos que receberam Agrastat® associado à heparina e aqueles que receberam heparina isoladamente. Não é recomendado ajuste posológico nesse grupo de pacientes.

Interações medicamentosas
Agrastat® foi estudado em associação com aspirina e heparina. O uso® em combinação com heparina e aspirina foi associado ao aumento de sangramentos quando comparado à aspirina e à heparina administradas isoladamente (veja “quais os males que este medicamento pode causar?”). Deve-se ter cautela quando Agrastat® for usado com outros medicamentos que afetam a hemostasia (por exemplo, varfarina) (veja “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Em estudos clínicos, Agrastat® foi utilizado concomitantemente com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e preparações contendo nitratos, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Em um subgrupo de pacientes (n =762) no estudo PRISM (Inibição dos Receptores Plaquetários no Controle da Síndrome Isquêmica), a depuração plasmática de tirofibana de pacientes que receberam uma das medicações mencionadas a seguir foi comparada à de pacientes que não a receberam. Não houve interações clinicamente significativas na depuração plasmática da tirofibana com: acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodipina, preparações contendo aspirina, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, docusato sódico, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isossorbida, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina, preparações contendo nitratos, oxazepam, cloreto de potássio, propranolol, ranitidina, sinvastatina, sucralfato e temazepam.
Os pacientes que receberam levotiroxina ou omeprazol com Agrastat® tiveram um aumento na depuração da tirofibana, no entanto não se conhece o significado clínico deste achado.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Armazenar em temperatura ambiente entre 15 e 30°C.
Mantenha o frasco fechado, protegido da luz. Não congelar.
O prazo de validade do medicamento, a partir da data de fabricação, é de 24 meses.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
DEPOIS DE PREPARADO, ESTE MEDICAMENTO SÒ PODE SER UTILIZADO EM 24 HORAS.

A solução®, tanto a concentrada quanto a diluída conforme recomendado, apresenta aspecto incolor, sendo límpida e inodora.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Agrastat® é usado por via intravenosa em concentrações e em horários estabelecidos exclusivamente pelo médico, de acordo com a avaliação clínica de cada paciente.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, doses e duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se a sua dose for interrompida, contate o médico imediatamente para correção do esquema posológico.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Quando usado concomitantemente com heparina e aspirina, o efeito colateral desfavorável mais comum é a ocorrência de sangramentos, geralmente de gravidade leve, de local conhecido, podendo também ocorrer hematúria (perda de sangue na urina), hematêmese (vômito com sangue) e hemoptise (catarro com sangue).
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Contagem de plaquetas no sangue inferior a 90.000 células/mm³ e sangramentos de maior gravidade, requerendo transfusão sanguínea, dor de cabeça, náusea e febre.
Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Contagem de plaquetas no sangue inferior a 50.000 células/mm³, com consequente aumento de sangramentos, incluindo os de maior gravidade.
Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Hemorragias graves e fatais; e grave redução do número de plaquetas no sangue (contagem inferior a 10.000/mm³).
Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): Reações alérgicas graves, incluindo reações anafiláticas, geralmente no primeiro dia de infusão, durante o tratamento inicial e durante a readministração do medicamento.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.
Informe à empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
As manifestações mais frequentemente relatadas de uso de dose® maior do que a indicada foram sangramentos, principalmente mucocutâneos (p.ex., sangramento nasal) e sangramentos menores nos locais de cateterização cardíaca.
A superdose deverá ser tratada através da avaliação da condição do paciente e interrupção ou ajuste da infusão da droga, como apropriado.
Exames laboratoriais e/ou médicos (p.ex., tempo de sangramento, hemograma completo) devem ser realizados periodicamente para monitorar o progresso da situação ou a presença de efeitos colaterais. Agrastat® pode ser removido por hemodiálise.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Em caso de intoxicação ligue para: 0800 722 6001. Se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
As manifestações mais frequentemente relatadas de uso de dose de Agrastat® maior do que a indicada foram sangramentos, principalmente mucocutâneos (p.ex., sangramento nasal) e sangramentos menores nos locais de cateterização cardíaca.
A superdose deverá ser tratada através da avaliação da condição do paciente e interrupção ou ajuste da infusão da droga, como apropriado.
Exames laboratoriais e/ou médicos (p.ex., tempo de sangramento, hemograma completo) devem ser realizados periodicamente para monitorar o progresso da situação ou a presença de efeitos colaterais. Agrastat® pode ser removido por hemodiálise.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Em caso de intoxicação ligue para: 0800 722 6001. Se você precisar de mais orientações sobre como proceder.