As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.
Laboratório
PfizerReferência
DoxorrubicinaApresentação
fr.-ampola c/ 10 mg ou 50 mgIndicações
Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) é indicada no tratamento das neoplasias a
seguir: carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireóide e também carcinoma ovariano;
sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma;
tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda. Adriblastina®
RD tem proporcionado resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por
administração intravesical após ressecção transuretral. Outros tumores sólidos têm
respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para
justificar indicações específicas.Contra-indicações
AdriblastinaRD (cloridrato de doxorrubicina) é contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracedionas ou a qualquer componente da fórmula. É contra-indicada também em pacientes com mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicos anteriores e em pacientes já tratados com as doses cumulativas recomendadas de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina ou outras antraciclinas ou antracenos (Vide Precauções e Advertências). Doxorrubicina não é recomendada na presença de infecções generalizadas, insuficiência hepática acentuada, histórico atual ou anterior de arritmias graves ou insuficiência miocárdica, infarto do miocárdio anterior. As contra-indicações para o uso intravesical são: tumores invasivos que tenham penetrado a parede da bexiga; infecções urinárias; inflamação da bexiga; problemas de cateterização (p.ex., devido a tumores intravesicais extensos).Advertências
Gerais
O tratamento com Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) deve ser realizado
somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência em terapia citotóxica.
Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas (tais como estomatite, neutropenia,
trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de
iniciarem o tratamento com Adriblastina® RD.
O clearance sistêmico da doxorrubicina é reduzido em pacientes obesos - por ex. > 130% do
peso corpóreo ideal (vide “Posologia”).
Função Cardíaca
A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por
eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados).
Eventos iniciais (agudos): a cardiotoxicidade inicial da doxorrubicina é constituída,
principalmente, por taquicardia sinusal e/ou anormalidades eletrocardiográficas, como
alterações não-específicas de ondas ST-T. Taquiarritmias, incluindo contrações
ventriculares prematuras, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueios átrioventriculares
e de ramo também foram relatados. Geralmente, esses efeitos não predizem
desenvolvimento subseqüente de cardiotoxicidade tardia, e são raramente de importância
clínica; não devendo ser, geralmente, considerados para a interrupção do tratamento com
Adriblastina® RD.
Eventos tardios (retardados): a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve
posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o
término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o
término do tratamento também já foi relatada. A cardiomiopatia tardia se manifesta pela
redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou por sinais e sintomas de
insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais como dispnéia, edema pulmonar, edema de
membros inferiores, cardiomegalia, hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de
galope. Efeitos subagudos como pericardite e miocardite também foram relatados. ICC com
risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa
a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco.
A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com
Adriblastina® RD e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de
insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído pela monitoração regular da FEVE
(fração de ejeção do ventrículo esquerdo) durante o tratamento, com interrupção imediata
da Adriblastina® RD ao primeiro sinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para
avaliações repetidas da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui angiografia com
radioisótopos (MUGA) ou ecocardiografia (ECG). Recomenda-se avaliação cardíaca prétratamento
com ECO e MUGA ou apenas ECG, especialmente para pacientes com fatores
de risco aumentados para cardiotoxicidade. Determinações repetidas da FEVE através de
tais exames devem ser realizadas, particularmente com doses cumulativas mais altas de
antraciclina. A técnica usada na avaliação cardíaca deve ser consistente durante o
acompanhamento.
A probabilidade de ocorrência de ICC, estimada por volta de 1% a 2% em doses
cumulativas de 300 mg/m2, aumenta lentamente até a dose cumulativa total de 450 a 550
mg/m2. A partir desse ponto, o risco de ocorrência de ICC aumenta agudamente, sendo
recomendado que não se exceda uma dose cumulativa máxima de 550 mg/m2.
Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não,
radioterapia prévia ou concomitante em região mediastínica/pericardíaca, terapia prévia com
outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com
capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou fármacos cardiotóxicos (por. ex.
trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a doxorrubicina, não devem ser administradas em
combinação com agentes cardiotóxicos a menos que as funções cardíacas do paciente
sejam estritamente monitoradas. Pacientes recebendo antraciclinas após o término do
tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com meia-vida longa
como o trastuzumabe, podem ter um risco aumentado de cardiotoxicidade. A meia-vida do
trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e o mesmo pode persistir na circulação por
até 24 semanas. Portanto, se possível, os médicos devem evitar terapias baseadas em
antraciclinas por até 24 semanas após o término do tratamento com trastuzumabe. Se as
antraciclinas forem utilizadas antes deste tempo, recomenda-se monitoração cuidadosa da
função cardíaca do paciente.
A monitoração da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes
recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a
cardiotoxicidade com a doxorrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas
independentemente da presença de fatores de risco cardíacos.
Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver cardiotoxicidade tardia após a
administração de Adriblastina® RD. Mulheres têm maior risco do que os homens. Avaliação
cardíaca periódica é recomendada a fim de monitorar este risco.
É provável que a toxicidade da doxorrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja
aditiva.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a doxorrubicina pode produzir
mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da
terapia com Adriblastina® RD, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos.
Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as
manifestações predominantes da toxicidade hematológica da doxorrubicina, constituindo a
toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a
neutropenia alcançam um nadir entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco;
ocorre normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até
o 21o dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As conseqüências clínicas da
mielossupressão grave incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico,
hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia Secundária
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados
com antraciclinas, incluindo Adriblastina® RD. A leucemia secundária é mais comum
quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos
lesivos ao DNA, em combinação com radioterapia, quando os pacientes são pré-tratados
intensivamente com fármacos citotóxicos em altas doses ou quando as doses de
antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3
anos.
Gastrintestinal
A doxorrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do
tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de
mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana
de terapia.
Função Hepática
A principal via de eliminação da doxorrubicina é o sistema hepatobiliar. A bilirrubina sérica
total deve ser avaliada antes e durante o tratamento com Adriblastina® RD. Pacientes com
bilirrubina elevada podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da
toxicidade geral. Doses menores são recomendadas a esses pacientes (vide “Posologia –
Disfunção Hepática”). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber
Adriblastina® RD (vide “Contra-indicações”).
Efeitos no Local de Infusão
Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de
infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração
recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide
“Posologia”).
ard06(140)
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Extravasamento
O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor
local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou
sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Adriblastina® RD, a
infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Síndrome de Lise Tumoral
A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que
acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser
avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com
alopurinol para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da
síndrome de lise tumoral.
Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a Infecções
Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por
agentes quimioterápicos incluindo doxorubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais.
Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo Adriblastina® RD.
Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas
pode ser diminuída.
Outros
A Adriblastina® RD pode potencializar a toxicidade de outras terapias antitumorais.
Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da
hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio,
mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação.
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos
tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram
coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina.
Os pacientes devem ser advertidos de que a doxorrubicina pode conferir uma coloração
avermelhada à urina até 1-2 dias após a administração.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical: a administração de Adriblastina® RD por via intravesical, pode produzir
sintomas de cistite química (por ex., disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria,
desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. Atenção especial é
necessária para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores
intravesicais de grande volume).
Uso em Crianças
As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade tardia. É
recomendado acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para
monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes
quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de
crescimento pré-puberal. Pode também contribuir com prejuízo das gônadas, o que é
geralmente temporário.Uso na gravidez
O potencial embriotóxico da Adriblastina® RD foi confirmado in vitro e in vivo. Quando
administrada a ratas antes e durante o acasalamento, gestação e lactação, a doxorrubicina
foi tóxica tanto às mães quanto aos fetos.
A Adriblastina® RD implica dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se uma
mulher receber Adriblastina® RD durante a gravidez ou se ficar grávida durante o
tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.
Adriblastina® RD é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeita de
gravidez.
Uso durante a Lactação
A Adriblastina® RD é excretada no leite materno (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). As
mulheres não devem amamentar enquanto estiverem em tratamento com Adriblastina® RD.Interações medicamentosas
A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros fármacos citotóxicos.
Ao utilizá-la como parte de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos
farmacológicos semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade
aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente com relação à medula óssea e a
efeitos hematológicos e gastrintestinais (vide “Advertências”).
O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos,
bem como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do
canal de cálcio), necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o tratamento.
Alterações na função hepática induzidas por terapias concomitantes podem afetar o
metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.
O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da doxorrubicina e/ou de
seus metabólitos quando administrado antes da doxorrubicina. Certos estudos indicam que
este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.
Foram observados tanto aumento (de 21% a 41%) quanto nenhuma alteração na AUC da
doxorrubicina, quando utilizado o tratamento concomitante com sorafenibe 400 mg duas
vezes ao dia. O significado clínico destes achados é desconhecido.Reações adversas / Efeitos colaterais
As toxicidades dose-limitantes da terapia são a mielossupressão e a cardiotoxicidade. Cardiotoxicidade: a cardiotoxicidade antraciclina-induzida pode se manifestar por eventos do tipo agudo ou tardio. A cardiotoxicidade aguda da doxorrubicina consiste principalmente em taquicardia sinusal e anormalidades no ECG. Contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueios atrioventricular e do feixe atrioventricular também foram observados. Com exceção das disritmias cardíacas malignas, esses efeitos não são geralmente preditivos de desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia subseqüente, são raramente de importância clínica e não são considerados indicação para a suspensão do tratamento. A cardiotoxicidade tardia é dose-cumulativa dependente e é representada por uma cardiomiopatia característica que clinicamente é manifestada por sintomas/sinais de disfunção ventricular / ICC -como dispnéia, edema pulmonar, edema gravitacional (ex.: tornozelo), hepatomegalia, ascite, efusão pleural, ritmo de galope. A cardiotoxicidade tardia se desenvolve principalmente durante o curso da terapia com doxorrubicina ou em até 2-3 meses após a terapia, mas ocorreram eventos tardios (muitos meses a anos após o término da terapia). Efeitos subagudos tais como pericardite/miocardite também foram observados. Reações Cutâneas e de Hipersensibilidade: alopecia completa e reversível na maioria dos casos tratados. Eritemas (com administração rápida), hiperpigmentação da pele e unhas e hipersensibilidade à pela irradiada (radiation recall reaction), pregas dérmicas primariamente em crianças e onicólise também podem ocorrer. Urticária e anafilaxia têm sido observadas; os sinais/sintomas dessas reações podem variar de rash cutâneo e prurido à febre, arrepios e choque. Relatou-se também síndrome de mão e pé e um caso de aparente hipersensibilidade cruzada com lincomicina. Toxicidade Gastrintestinal: náusea e vômitos agudos ocorrem freqüentemente, podem ser graves, levando à desidratação e são amenizados pela terapia antiemética. Mucosite (estomatite e esofagite) pode ocorrer cerca de 5-10 dias após a administração. As manifestações clínicas da mucosite incluem dor e sensação de queimação, eritema, erosões ulcerativas, sangramento. Os efeitos podem ser graves, levando à ulceração e necrose do cólon, especialmente o ceco, representando um sítio de origem de infecções graves. A estomatite geralmente aparece logo após a administração e, se grave, pode progredir à ulceração de mucosa; a maioria dos pacientes se recuperam desse efeito adverso na terceira semana de tratamento. O esquema de dosagem em que
doxorrubicina é administrada em três dias consecutivos causa uma incidência e gravidade maiores de mucosite. Anorexia, diarréia e dor abdominal têm sido ocasionalmente relatadas. Efeitos no Local da Injeção: estria eritematosa pela veia infundida é comum e pode ocasionar flebite local ou tromboflebite. Pode ocorrer fleboesclerose por administração em vaso pequeno ou por aplicações repetidas na mesma veia. No caso de extravasamento perivenoso ocorrem dor local, celulite grave, vesicação, lesões teciduais graves e necrose (Vide Administração e Posologia). Efeitos Hematológicos / Medula Óssea: as manifestações predominantes da toxicidade de doxorrubicina são a leucopenia e granulocitopenia (neutropenia), representando a toxicidade aguda dose-limitante do fármaco (Vide Precauções e Advertências). Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As conseqüências clínicas da toxicidade hematológica e sobre a medula óssea da doxorrubicina podem ser febre, infecção, septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte. Antibióticos por via intravenosa devem ser administrados no caso de neutropenia febril. Foi relatada leucemia mielóide aguda secundária, com ou sem fase pré-leucêmica raramente em pacientes tratados concomitantemente com doxorrubicina e agentes antineoplásicos que causam dano ao DNA. Essas leucemias podem apresentar curto período de latência (1-3 anos). Efeitos Neurológicos: neurotoxicidade periférica na forma de distúrbios sensoriais loco-regionais têm sido relatados em pacientes tratados com doxorrubicina por via intra-arterial, principalmente na combinação com cisplatina. Foi relatada tontura em um paciente recebendo uma dose muito alta de doxorrubicina (2 a 3 vezes a dose recomendada) em combinação com alta dose de ciclofosfamida. Outras Reações Adversas: ocorrem raramente conjuntivite e lacrimejamento. Outras reações adversas incluem mal-estar / astenia e hiperuricemia. Amenorréia e azoospermia também podem ocorrer. A administração da doxorrubicina por via intravesical pode acarretar aumento da cistite química e da constrição da bexiga, além de hematúria, ardor e dor na bexiga e na uretra, disúria e micção freqüente. Essas reações são habitualmente de intensidade moderada e de curta duração.Posologia
Via intravenosa: a dose é habitualmente calculada com base na área de superfície corpórea. Quando usada como agente antitumoral isolado, a dose recomendada nos adultos é de 60-70 mg/m2 a cada três semanas. Por outro lado, quando usada em associação com outros agentes antitumorais, a dose de doxorrubicina será reduzida para 25-50 mg/m2 a cada três semanas. Se a função hepática se apresentar insuficiente, a dose de doxorrubicina será reduzida de acordo com a tabela seguinte: Níveis de Bilirrubina Sérica Retenção BSP Dose Recomendada 1,2-3,0 mg/100 ml 9-15% 50% da dose normal >3,0 mg/100 ml >15% 25% da dose normal A dose cumulativa de doxorrubicina por via intravenosa, independentemente do plano de dosagem, não deve ultrapassar 550 mg/m2 de área de superfície corpórea. Apesar da excreção renal baixa, insuficiência moderada da função renal não requer habitualmente uma redução da dose recomendada. Via intravesical: Adriblastina rd (cloridrato de doxorrubicina) é usada por administração intravesical no tratamento do carcinoma monocítico, tumores papilares da bexiga e carcinoma in situ. Todavia, esta via não é utilizada no tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na parede da bexiga. A dose recomendada para tratamento tópico intravesical é de 50 mg por instilação, a ser administrada com intervalos variáveis de 1 semana a 1 mês. Após a instilação completa, os pacientes devem ser rotacionados até 90 a cada 15 minutos. Dependendo de o tratamento ser profilático ou curativo, a freqüência de administração e a duração do tratamento ficam a critério médico. Para evitar uma diluição excessiva pela urina, o paciente será instruído no sentido de não ingerir qualquer líquido nas 12 horas que antecedem a instilação. Isto limitará a produção de urina para aproximadamente 50 ml por hora. A exposição à solução medicamentosa durante uma hora é geralmente suficiente e o paciente será instruído no sentido de urinar somente ao término deste período de tempo.Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico,
da classe das antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius.
Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica.
As propriedades citotóxicas da doxorrubicina sobre as células malignas e os efeitos tóxicos
em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à
atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a
replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina
com a topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser
um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco. A capacidade da doxorrubicina
de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções celulares. A reação
de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de oxidases, redutases e
desidrogenases dá origem a espécies altamente reativas do radical livre hidroxila. A
formação de radicais livres implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução
do Cu(II) e do Fe(III) em nível celular. As células tratadas com doxorrubicina manifestaram
alterações nas características morfológicas associadas à apoptose ou morte celular
programada. A apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral do
mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à toxicidade ou a ambos.
Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores experimentais,
imunossupressão, propriedades carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de
efeitos tóxicos; incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em
todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.
Estudos Clínicos
A efetividade dos regimes quimioterápicos adjuvantes que contêm doxorrubicina para o
tratamento de câncer de mama precoce foi estabelecida baseada em dados coletados em
uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
(EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de estudos relevantes, publicados ou não,
em estágios precoces de câncer de mama e atualizações regulares destas análises. Os
endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram: sobrevida livre de tumor
(SLT) e sobrevida global (SG). As metanálises compararam a associação de ciclofosfamida,
metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento (19 estudos que incluiram
7523 pacientes) e CMF com regimes contendo doxorrubicina (6 estudos, 3510 pacientes). A
SLT e SG estimadas foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não
tratamento. A taxa de risco para SLT com CMF comparada com a opção de não realizar
quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93).
Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de
confiança de 95% bi-caudal do hazard ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD,
foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores
ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bi-caudal do hazard ratio
fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para
SG requeriria uma margem de não inferioridade de 1.02.
Seis estudos randomizados usados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes
contendo doxorrubicina com o CMF. Foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama
precocemente diagnosticados com envolvimento dos linfonodos axilares, cerca de 70% no
período pré-menopausa e 30% pós-menopausa. Até o momento da metanálise tinham
acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Os regimes contendo doxorrubicina
são efetivos e mantêm pelo menos 75% dos eventos adjuvantes do CMF. A taxa de risco
para a SLT (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de
95%: 0,81-1,03).
O maior dos seis estudos usados para uma metanálise do EBCTCG era randomizado,
aberto e multicêntrico e avaliou aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa e
20% pós-menopausa) com câncer de mama precocemente diagnosticado envolvendo
linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4
ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) além de 4 ciclos de AC com 3 ciclos de CMF.
Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLT ou SG.
Propriedades Farmacocinéticas
Distribuição: a meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos sugere uma
rápida distribuição tecidual de doxorrubicina, enquanto que a eliminação tecidual lenta se
reflete em uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. O estado de equilíbrio é atingido com
volumes entre 809 e 1214 L/m2 e indica a grande recaptação do fármaco nos tecidos. A
ligação da doxorrubicina e seu principal metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas
é de cerca de 74 a 76% e é independente da concentração plasmática de doxorrubicina ser
até 1,1 µg/mL.
A doxorrubicina foi detectada no leite de uma paciente em período de lactação, atingindo o
pico de concentração no leite 24 horas após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4
vezes maior que a concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi detectável
no leite até 72 horas após a terapia com 70 mg/m2 de doxorrubicina administrada por
infusão intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2 de cisplatina por infusão intravenosa de 26
horas. O pico de concentração de doxorrubicinol no leite foi alcançado após 24 horas e foi
de 0,11 µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC para
doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.
A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo: a redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina
resulta em agliconas que são acompanhadas da formação de radical livre; a produção local
desses, pode contribuir para a atividade cardiotóxica da doxorrubicina. A disposição do
doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada pela taxa de formação. A meia-vida
terminal do DOX-OL é similar a da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por
exemplo, a razão entre a AUC DOX-OL/ AUC doxorrubicina, comparada a da doxorrubicina,
varia entre 0,4 e 0,6.
Excreção: o clearance plasmático varia de 324 a 809 mL/min/m2 com predomínio do
metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias,
enquanto que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o
mesmo período de tempo. Após 7 dias, < 3% da dose foi recuperada na urina como DOXOL.
O clearance sistêmico de doxorrubicina é significativamente reduzido em mulheres obesas
com mais de 130% do peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no clearance sem
qualquer alteração no volume de distribuição em pacientes obesos, quando comparado a
pacientes normais com menos de 115% do peso corpóreo ideal (vide “Posologia – Outras
Populações Especiais”).
Farmacocinética em Populações Especiais
Pediátrico: após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2 de doxorrubicina em 60 crianças
e adolescentes variando de 2 meses a 20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina
alcançou uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2. Análises adicionais demonstraram que o
clearance em 52 crianças maiores que 2 anos de idade (1540 mL/min/m2) foi maior quando
comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em crianças menores que 2 anos de
idade (813 mL/min/m2) foi menor quando comparado ao de crianças mais velhas e
aproximou-se dos valores de clearance determinados em adultos (vide “Advertências” e
“Posologia”).
Geriátrico: nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez que a
farmacocinética em indivíduos idosos (= 65 anos) foi avaliada.
Sexo: um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem qualquer
terapia primária com antraciclina, relatou um clearance médio significativamente maior no
homem comparado às mulheres (1088 mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2). Entretanto, a
meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em homens do que em mulheres (54 versus 35
horas).
Raça: a influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.
Insuficiência Hepática: o clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi reduzido em
pacientes com insuficiência da função hepática (vide “Posologia – Disfunção Hepática”).
Insuficiência Renal: a influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina não foi
avaliada.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese e Mutagênese
A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da
incidência de tumores mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou parada
de maturação folicular foi observada em cadelas.
Distúrbio da Fertilidade
A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais,
produzindo atrofia testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.
Resultados de eficácia
Carcinoma de mama
Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em
combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu
respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso seqüencial
de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de
CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos.
Adjuvância: a avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema AVCF
(doxorrubicina, vincristina, 5-fluoruracila e ciclofosfamida) em 336 mulheres com câncer de
mama em estágio II após 15 anos foi a seguinte: sobrevida livre de doença = 54% e
sobrevida global = 58%. O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m2), vincristina
(1 mg/m2), 5-FU (400 mg/m2) e ciclofosfamida (300 mg/m2), com ciclos a cada 28 dias por
um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência cardíaca prévia tenham sido
excluídas do estudo, foi observada toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3
pacientes morreram devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130
meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da doença.
Doença metastática: a análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama
metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo doxorrubicina, entre
1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer Center – EUA, revelaram uma taxa de resposta
completa (RC) de 16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana livre
de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram respectivamente de 11,5 e
21,3 meses. Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8 meses,
respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP tiveram SLP e SG de 14 e 24,6
meses, respectivamente. Os principais esquemas utilizados envolveram: FAC (fluoruracila,
doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida),
FAI (fluoruracila, doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com bacilo
de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia hormonal.
Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de doxorrubicina e paclitaxel apresentou
taxas de resposta de 83% em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou
metastático, com duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram
corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com taxas de resposta
objetiva de 77%. Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50 mg/m2 e
doses de paclitaxel de 220 mg/m2, com ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um
estudo de fase III (n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC
demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da doença e taxa de
resposta com o esquema AP. Os dados de eficácia foram: tempo mediano para progressão
da doença: AP= 8,3 meses vs. FAC= 6,2 meses (p=0,034); sobrevida mediana: AP= 23,3
meses vs. FAC= 18,3 meses (p=0,013); resposta global: AP= 68% vs. FAC= 55% (p=0,032).
Os medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.
Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel (AT) foi superior ao
esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em termos de tempo para progressão e
resposta global no tratamento de 1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m2 +
docetaxel: 75 mg/m2, a cada 3 semanas), comparado ao esquema AC (doxo: 60 mg/m2 +
ciclo: 600 mg/m2, a cada 3 semanas), apresentou tempo para progressão do tumor (TPT)
mediano de 35,9 semanas vs. 31,9 semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47%
(p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6 semanas vs. 23,7
(p=0,048). A sobrevida global não diferiu entre os grupos de tratamento (22,5
meses com AT e 21,7 meses com AC).
Pulmão
O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e etoposídeo) foi mais efetivo que
o esquema CAV (doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de
pulmão de pequenas células. O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61%
com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%, respectivamente. A toxicidade
também foi menor nos pacientes tratados com o regime AVE.
A combinação de etoposídeo (102 mg/m2), doxorrubicina (40 mg/m2) e vincristina (1,4
mg/m2) (com irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47 de 63
pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células. A sobrevida mediana foi de 12
meses nos pacientes com doença limitada e de 6 meses em pacientes com doença
extensiva, e a taxa de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença limitada.
Bexiga
Terapia neo-adjuvante: em um estudo randomizado de fase III com pacientes com
carcinoma de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de quimioterapia
contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (MVAC) antes da cistectomia
produziu uma sobrevida mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes
submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a associação do esquema
MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado.
Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por cistectomia radical caso o
tumor respondesse à quimioterapia: foram observadas respostas completas em 34% dos
pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66% dos pacientes (grupo
T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo T0 estavam vivos comparados com 27%
no grupo T+.
Terapia adjuvante: em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma de
bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção transuretral + quimioterapia
adjuvante com doxorrubicina ou etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral
isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação intravesical (50 mg) 3
a 14 dias após a ressecção transuretral. O tempo para recorrência foi significativamente
maior no grupo que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral
isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da doxorrubicina vs. 29% sem
recorrência no grupo sem tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à
progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou sobrevida global.
Doença metastática: o esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de
resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga metastático. Alguns
estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8 meses nesse cenário de tratamento.
Tireóide
O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU + dacarbazina produziu 15%
de resposta parcial e 50% de taxa de estabilização da doença no tratamento de tumores de
tireóide medular avançado rapidamente progressivo. Cerca de 15% dos pacientes
apresentaram resposta tumoral parcial com duração mediana de 27 meses, enquanto 50%
dos pacientes apresentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A
mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.
Carcinoma Ovariano
Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina, ciclofosfamida, cisplatina e
doxorrubicina em ciclos, a cada 4 semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53
de 55 pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado. Tumores residuais
limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos) estavam presentes em 20 pacientes após a
cirurgia citorredutora inicial. A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%)
permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início do tratamento.
Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina) foi superior
ao esquema CP (ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em termos de
resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema (CAP), entretanto, não se mostrou
superior a esses outros esquemas em termos de resposta patológica completa, sobrevida
global ou sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade (principalmente
mielossupressão) foi maior com o regime CAP.
Sarcomas Ósseos
Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina + cisplatina com um
esquema complexo com várias drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato,
ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e dactinomicina) não mostrou
diferenças de sobrevida entre os tratamentos. A quimioterapia foi utilizada no pré e no pósoperatório,
em esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana foi de
64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos; a sobrevida livre de
progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7% em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o
perfil de toxicidade foi similar em ambos os grupos.
Sarcoma de Partes Moles
Os resultados de um estudo de fase II (n=20) com sarcoma de partes moles avançado ou
metastático indicaram que o tratamento com uma combinação de vincristina, adriamicina e
ciclofosfamida (VAC) alternado com ifosfamida e etoposídeo (IE) produziu uma taxa de
resposta de 45%, com sobrevida mediana de 10 meses em todo o grupo e de 14 meses nos
pacientes responsivos. Os estudos que avaliaram a utilização de doxorrubicina como a
antraciclina do esquema não demonstraram diferenças em termos de controle da doença
local, sobrevida livre de metástases, sobrevida livre de doença ou sobrevida global.
Entretanto, um subgrupo de pacientes com sarcoma de tronco teve melhora na sobrevida
livre de doença.
Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin
A doxorrubicina está incluída em diversos regimes quimioterápicos utilizados no tratamento
de linfoma não-Hodgkin. Também está incluída nos regimes de escolha para linfoma de
células grandes e linfoma de Burkitt. Em linfomas não-Hodgkin, os esquemas
quimioterápicos em associação (entre eles o CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina e prednisona) mostraram prolongada sobrevida livre de progressão em até 37%
dos pacientes. O esquema CHOP ainda é considerado o padrão de tratamento, visto que
outros regimes com fármacos mais tóxicos não demonstraram melhora dos parâmetros de
sobrevida.
Neuroblastoma
Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de idade, foi observada
melhora de sobrevida com tratamento intensivo multimodal. Além da cirurgia e radioterapia,
foi utilizada quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina,
dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina + ciclofosfamida para indução
seguida por MADDOC. Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos
pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.
Tumor de Wilms
Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado envolve nefrectomia +
quimioterapia com esquema VACA (vincristina, dactinomicina com ou sem ciclofosfamida,
com ou sem doxorrubicina), sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de
tumor.
LLA/LMA
Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de remissão clínica melhorou de
75% (histórica) para 90% com a adição de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e
prednisona. Além disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1 ano
para uma média de 31 meses.
Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo, citarabina,
doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de remissão completa em 94% dos
pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em pacientes acima dos 50 anos (associado à curta
duração da terapia para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA primário
foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%. Esse regime mostrou-se efetivo na
LMA primária ou reincidente.
Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina, citarabina, tioguanina,
prednisona e vincristina) resultou em remissão completa em 82% dos pacientes com LMA
aguda sob indução inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução. O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.Modo de usar
A Adriblastina® RD é normalmente administrada por via intravenosa (pela veia). A via
intravesical (aplicação diretamente dentro da bexiga) pode ser utilizada conforme indicado.
A administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de
bexiga, bem como na profilaxia (prevenção) de recidiva de tumor após ressecção (retirado
do tumor) transuretral (por via uretral).
A doxorrubicina não é ativa por via oral e não deve ser administrada por via intramuscular ou
intratecal. A Adriblastina® RD deve ser dissolvida em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou
em água para injetáveis.
Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento (infusão da substância fora do vaso
sangüíneo), a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser
lavada com grande quantidade de água morna e sabão. Se houver suspeita de
extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15 minutos, 4 vezes ao dia
pode ser útil.
Pais ou responsáveis de crianças em tratamento com Adriblastina® RD devem prevenir o
contato com a urina ou outro fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após
cada tratamento.Armazenagem
Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) deve ser conservada em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz. A solução reconstituída é quimicamente
estável quando armazenada por até 48 horas a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e
em contato com luz artificial normal. Nas condições anteriores, mas com luz solar forte, a
estabilidade se mantém por 24 horas. De acordo com as BPF, é recomendado que a
solução reconstituída seja armazenada entre 2 e 8°C, protegida da luz e seja utilizada em 24
horas após a reconstituição.Informações
AÇÃO DO MEDICAMENTO
Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) de rápida dissolução é um antibiótico que age
impedindo a multiplicação e as funções das células tumorais.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) tem sido usada com êxito para produzir
regressão em várias neoplasias (tumores malignos – cânceres), tais como carcinoma da
mama, pulmão, bexiga, tireóide e ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas
de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e
leucemia mieloblástica aguda. Adriblastina® RD tem proporcionado resultados positivos nos
tumores superficiais da bexiga por administração intravesical (aplicação dentro da bexiga)
após ressecção do tumor por via transuretral. Outros tumores sólidos têm respondido
também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar
indicações específicas.
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) é contra-indicada a pacientes com
hipersensibilidade (alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas ou a
qualquer componente da fórmula.
Também é contra-indicada nos seguintes casos:
Uso Intravenoso (dentro de uma veia)
- mielossupressão (redução da atividade da medula óssea, órgão que produz células
sanguíneas) persistente;
- insuficiência hepática (alteração da função hepática a níveis insuficientes para o
funcionamento adequado do organismo) grave;
- insuficiência miocárdica (alteração da função do músculo cardíaco a níveis insuficientes
para o funcionamento adequado do organismo) grave;
- infarto do miocárdio (necrose – morte – das células do músculo cardíaco devido à
diminuição da quantidade de sangue/oxigênio por obstrução da artéria cardíaca) recente;
- arritmias (alteração no ritmo de batimentos do coração) graves;
- tratamento prévio com doses máximas cumulativas de doxorrubicina, daunorrubicina,
epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas (vide "Advertências");
Uso Intravesical (diretamente dentro da bexiga)
- infecções do trato urinário;
- inflamação da bexiga;
- hematúria.
dvertências
Gerais
O tratamento com Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) deve ser realizado
somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de
quimioterápicos.
Antes do tratamento com Adriblastina® RD, você deve se recuperar das toxicidades de
outras terapias com citotóxicos (medicamentos tóxicos para as células), tais como
estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca), alterações da contagem das células
sanguíneas e infecções generalizadas.
Função Cardíaca
A cardiotoxicidade (toxicidade para o coração) é um risco do tratamento com antraciclinas
(classe de medicamentos da Adriblastina® RD) que pode se manifestar por eventos iniciais
(isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados).
Eventos iniciais (agudos): a cardiotoxicidade inicial da Adriblastina® RD é constituída,
principalmente, por batimento rápido do coração e/ou anormalidades no exame de
eletrocardiografia para avaliar a função cardíaca. O médico que acompanha o seu
tratamento avaliará qualquer suspeita de desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia.
Portanto, informe seu médico sobre qualquer sintoma que apresente durante o tratamento.
Eventos tardios (retardados): a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve
posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina, ou dentro de 2 a 3 meses após o
término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o
término do tratamento também já foi relatada. A cardiomiopatia (doença do músculo do
coração) tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo
(diminuição da quantidade de sangue bombeado para o organismo) e/ou por sinais e
sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC, alteração da função do músculo do
coração impedindo que ele exerça a sua função), tais como dispnéia (dificuldade
respiratória), inchaço pulmonar, inchaço de membros inferiores, cardiomegalia (aumento do
tamanho do coração), hepatomegalia (aumento de volume do fígado), oligúria (diminuição
do volume de urina), ascite (acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal), efusão
pleural (acúmulo de líquido na membrana que envolve os pulmões) e ritmo de galope
(alterações dos batimentos cardíacos). Efeitos subagudos como pericardite (inflamação da
membrana que envolve o coração) e miocardite (inflamação do músculo cardíaco) também
foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida
por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco. Você
deve perguntar ao seu médico como evitar esses sintomas e quais as medidas que você
deve tomar no caso deles aparecerem.
Com a finalidade de diminuir o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave, a sua
função cardíaca deve ser avaliada antes e durante o tratamento com Adriblastina® RD.
Converse com seu médico.
Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não,
radioterapia prévia ou concomitante em região mediastínica/pericardíaca (da região média
do tórax/em volta do coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e
uso concomitante de outros medicamentos com capacidade de reduzir a contração cardíaca
ou medicamentos tóxicos ao coração (por ex. Herceptin®). Por este motivo, é muito
importante informar ao seu médico todos os medicamentos que utiliza ou utilizou
recentemente, assim, o monitoramento da sua função cardíaca será mais adequado.
Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver cardiotoxicidade tardia após a
administração de Adriblastina® RD. Mulheres têm maior risco do que os homens. Se você
estiver em um destes grupos de risco, você deve perguntar ao seu médico como proceder
neste caso.
Toxicidade Hematológica
Adriblastina® RD pode produzir mielossupressão (parada temporária da produção das
células do sangue pela medula), por este motivo, seu médico sempre solicitará exames de
sangue antes e durante o tratamento com Adriblastina® RD a fim de detectar qualquer
alteração de suas células sanguíneas.
Leucemia Secundária
Leucemia (tumor da medula óssea produtor de células brancas) secundária foi relatada em
pacientes tratados com antraciclinas, incluindo Adriblastina® RD. A leucemia secundária é
mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com a radioterapia,
em doses elevadas, em combinação com outros agentes citotóxicos (principalmente em
altas doses ou associado a radioterapia) ou quando as doses de antraciclinas são
aumentadas. Essas leucemias podem aparecer de 1 a 3 anos do final do período de
tratamento.
Gastrintestinal
No início do tratamento com Adriblastina® RD, você pode apresentar mucosite (lesões das
mucosas) e/ou estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca). Se você não se recuperar
até a terceira semana de terapia, consulte seu médico.
Função Hepática
Adriblastina® RD não é indicada se você tem insuficiência hepática grave (falha no
funcionamento normal do fígado) (vide “Contra-indicações”).
Efeitos no Local de Infusão
Fleboesclerose (alteração do vaso sangüíneo) pode resultar da infusão do fármaco em vaso
de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Se os procedimentos de
administração recomendados forem seguidos, é possível minimizar o risco de
flebite/tromboflebite no local de infusão (vide “Posologia”).
Extravasamento
O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor
local, lesões teciduais graves (vesicação – formação de bolhas, celulite grave – inflamação
das camadas de gordura abaixo da pele) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de
extravasamento durante a administração intravenosa de Adriblastina® RD, a infusão do
fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Síndrome de Lise Tumoral
A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que
acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser
avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com
alopurinol para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da
síndrome de lise tumoral.
Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a Infecções
Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por
agentes quimioterápicos incluindo doxorubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais.
Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo Adriblastina® RD.
Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas
pode ser diminuída.
Outros
A Adriblastina® RD pode potencializar a toxicidade de outras terapias anti-tumorais.
Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica (inflamação da bexiga urinária com
sangramento) induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade (toxicidade do
fígado) da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio (músculo
cardíaco), mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação.
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos
tromboembólicos (formação de coágulos dentro de vasos sangüíneos), incluindo embolia
pulmonar (formação de um coágulo no pulmão, fatal em alguns casos), foram
coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina.
Sua urina pode pode apresentar coloração avermelhada até 1-2 dias após a administração
de Adriblastina® RD.
O tratamento com Adriblastina® RD pode induzir hiperuricemia (aumento da concentração
de ácido úrico no sangue). Você deve perguntar ao seu médico como evitar esse sintoma e
o que fazer se este sintoma aparecer.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical: a administração de Adriblastina® RD por via intravesical pode produzir
sintomas de constrição da bexiga e cistite química, que é a irritação da parede da bexiga
pelo medicamento. Esta pode se manifestar por diversos sintomas urinários, como dor para
urinar, sangramento na urina, dor na bexiga, entre outros.
Uso em Crianças
As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade (toxicidade do
coração) tardia. Recomenda-se acompanhamento com avaliação periódica das funções
cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de
regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio
de crescimento pré-puberal (estirão de crescimento pré-adolescência). Pode também
contribuir com prejuízo das gônadas (testículos e ovários), o que é geralmente temporário.
Prejuízo na Fertilidade
Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração
do fármaco. A doxorrubicina pode causar amenorréia (ausência de menstruação). A
ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa
ocorrer menopausa prematura (cessação dos ciclos menstruais)
Em homens, a doxorrubicina pode causar mutações nos espermatozóides. A oligospermia
(escassez da quantidade de espermatozóides no sêmen) ou azoospermia (ausência de
espermatozóides vivos no sêmen) pode ser permanente; embora haja relatos de
normalização da contagem de espermatozóides em alguns casos. Isso pode ocorrer após
vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com Adriblastina® RD
devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
Uso durante a Gravidez
Caso você apresente potencial para engravidar, aconselha-se a usar um método
contraceptivo adequado para não engravidar enquanto estiver sob tratamento com
Adriblastina® RD. Se o medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se você engravidar
enquanto estiver utilizando este medicamento, informe imediatamente seu médico.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Uso durante a Lactação
A Adriblastina® RD é excretada no leite materno. Portanto, não utilize Adriblastina® RD
durante a amamentação.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito da Adriblastina® RD na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi
sistematicamente avaliado.
Precauções
Vide “Advertências”.
Interações Medicamentosas
A doxorrubicina pode ser associada a outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte
de esquemas combinada com outros quimioterápicos é provável que ocorra toxicidade
aditiva (ou seja, aumento da toxicidade). Isso pode acontecer principalmente em relação à
medula óssea e aos efeitos gastrintestinais (vide “Advertências”).
NÃO HÁ CONTRA-INDICAÇÃO RELATIVA A FAIXAS ETÁRIAS.
INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES
INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO
USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.intestinais (vide “Advertências”).
NÃO HÁ CONTRA-INDICAÇÃO RELATIVA A FAIXAS ETÁRIAS.
INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES
INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO
USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.
