Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Novartis

Apresentação

Comprimidos. emb. com 20 comprimidos sulcados. Cada comprimido contém 0,1 mg de reserpina, 10 mg de sulfato de diidralazina e 10 mg de hidroclorotiazida.

Indicações

Tratamento de hipertensão.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à reserpina e às substâncias relacionadas, à diidralazina ou a outras hidrazinoftalazinas, à hidroclorotiazida e a outros derivados da sulfonamida. Também em qualquer uma das condições a seguir, relacionadas aos componentes individuais: Depressão manifesta ou história de doença depressiva, doença de Parkinson, epilepsia, terapia eletroconvulsiva. Úlcera péptica aguda, colite ulcerativa, feocromocitoma, tratamento concomitante ou recente com inibidores da MAO (veja Interações medicamentosas-). Lúpus eritematoso idiopático sistêmico. Taquicardia grave e insuficiência cardíaca grave, com alto débito cardíaco (ex.: tirotoxicose). Insuficiência do miocárdio causada por obstrução mecânica (ex.: na presença de estenose mitral ou aórtica ou de pericardite constritiva). Insuficiência cardíaca ventricular direita isolada causada por hipertensão pulmonar (cor pulmonale). Anúria, insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina <30 ml/min) e insuficiência hepática. Hipopotassemia refratária, hiponatremia e hipercalcemia. Hiperuricemia sintomática. Hipertensão durante a gravidez.

Advertências

Se surgirem sinais de depressão, a administração deve ser descontinuada imediatamente, pois há risco de suicídio. A depressão desencadeada pela reserpina, particularmente em pacientes submetidos a altas doses, pode ser suficientemente grave para provocar o suicídio, podendo persistir por vários meses após a suspensão da administração do fármaco. Pacientes que tenham sobrevivido a um infarto do miocárdio não podem receber diidralazina até que se tenha passado um período de estabilização pós-infarto. Pacientes portadores de disfunção hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a efeitos adversos raros mas graves da diidralazina no fígado. Mesmo alterações menores no balanço de fluidos e no eletrolítico causadas por diuréticos tiazídicos podem precipitar coma hepático, especialmente em pacientes com cirrose hepática (ver também Posologia). Diferentemente da hidralazina, a diidralazina tem sido associada, até o momento, apenas a casos raros de síndrome lúpus like. Na sua forma branda, essa síndrome produz sintomas como os da artrite reumatóide (artralgia, algumas vezes associada com febre e rash cutâneo) e é reversível com a descontinuação do fármaco. Em sua forma mais severa assemelha-se ao lúpus eritematoso sistêmico agudo, podendo ser necessário tratamento de longo prazo com corticóides para revertê-la completamente. Desde que tais reações tendem a ocorrer mais freqüentemente com dosagens maiores e maior duração do tratamento, é conveniente administrar-se a menor dosagem efetiva na terapia de manutenção. Alguns pesquisadores recomendam que durante o tratamento com diidralazina sejam dosados os fatores antinucleares a intervalos de cerca de 6 meses. Na eventualidade de resultados positivos, os títulos devem ser cuidadosamente monitorizados. Se sinais clínicos ou sintomas de síndrome lúpus like se desenvolverem, a administração do fármaco deve ser imediatamente suspensa. De acordo com relatos, os diuréticos tiazídicos podem também exacerbar ou ativar o lúpus eritematoso sistêmico. As tiazidas perdem seu efeito diurético quando o clearance de creatinina é <30 ml/min. Elas podem também precipitar azotemia em tais pacientes e os efeitos da administração repetida podem ser acumulativos.

Uso na gravidez

Não foram conduzidos com Adelfan-esidrex estudos sobre a reprodução de animais (ver os dados de segurança pré-clínica para os componentes individuais). Adelfan-esidrex é contra-indicado durante a gravidez, pelos motivos a seguir: A reserpina, a diidralazina e a hidroclorotiazida atravessam a placenta. A hidroclorotiazida se acumula no líquido amniótico, resultando em concentrações até 19 vezes maiores do que as do plasma da veia umbilical. Quando a reserpina é administrada antes do trabalho de parto, pode produzir letargia, tumefação da mucosa nasal e anorexia no recém-nascido. A exposição intra-uterina a diuréticos tiazídicos, incluindo-se a hidroclorotiazida, está associada com a trombocitopenia fetal ou neonatal e pode estar associada com outras reações adversas ocorridas em adultos. Como as tiazidas não previnem ou alteram o curso do EPH (edema, proteinúria, hipertensão) gestacional (pré-eclampsia), não devem ser utilizadas para se tratar a hipertensão em gestantes. - Amamentação A reserpina, a diidralazina e a hidroclorotiazida passam para o leite materno. A reserpina pode provocar no bebê as reações adversas aqui citadas. A hidroclorotiazida pode suprimir a lactação. O uso não é recomendado em mulheres que estejam amamentando.

Interações medicamentosas

A administração concomitante com outros anti-hipertensivos (ex.: guanetidina, -metildopa, -bloqueadores, vasodilatadores, antagonistas do cálcio, inibidores da ECA) potencializa o efeito anti-hipertensivo. Adicionalmente, as interações indicadas a seguir podem ocorrer com os componentes individuais do produto. Reserpina A administração de inibidores da MAO deve ser interrompida ao menos 14 dias antes de se iniciar o tratamento com reserpina, sendo o mesmo aplicável se um tratamento com inibidor da MAO ocorrer após o tratamento com reserpina, pois de outro modo podem ocorrer interações graves (ex.: hiperatividade, crise hipertensiva). A reserpina potencializa o efeito depressivo central do álcool, de anestésicos gerais, de alguns anti-histamínicos, barbitúricos e antidepressivos tricíclicos. A reserpina diminui o efeito da levodopa. O uso simultâneo de antidepressivos tricíclicos pode reduzir o efeito anti-hipertensivo da reserpina. A administração de reserpina deve ser interrompida alguns dias antes de cirurgias eletivas, pois ela pode causar queda da pressão sangüínea, quando administrada com anestésicos (ver Advertências e Precauções). A combinação de reserpina com fármacos antiarrítmicos ou digitálicos pode levar a bradicardia sinusal. A reserpina pode potencializar o efeito da adrenalina ou de outras substâncias simpatomiméticas (recomenda-se cuidado, por exemplo, com antitussígenos, gotas nasais e oculares). A reserpina interfere com o teste colorimétrico para 17-cetosteróides e 17-hidroxicorticosteróides na urina, tornando os valores obtidos muito baixos. Diidralazina O uso concomitante de antidepressivos tricíclicos e neurolépticos, assim como o consumo de álcool, pode potencializar o efeito anti-hipertensivo da diidralazina. Em especial, a administração de diidralazina pouco tempo antes ou após a administração de diazóxido pode levar a hipotensão acentuada. Inibidores da MAO devem ser utilizados com cuidado em pacientes que recebem diidralazina. Hidroclorotiazida Visto que os diuréticos tiazídicos elevam os níveis sangüíneos de lítio, estes devem ser monitorizados em pacientes sob tratamento com lítio e hidroclorotiazida, simultâneamente. Quando o lítio tiver induzido poliúria, os diuréticos podem exercer um efeito paradoxal antidiurético. As tiazidas potencializam a ação de derivados do curare. O efeito hipopotassêmico dos diuréticos pode ser aumentado por corticóides, ACTH, anfotericina e carbenoxalona (ver também Precauções). A hipopotassemia e a hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas podem ocorrer como um efeito adverso, permitindo o início de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos (ver Precauções). Pode ser necessário o reajuste da dose de insulina e antidiabéticos orais. Os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensivo das tiazidas podem ser reduzidos pela administração simultânea de agentes antiinflamatórios não-esteroidais (ex.: indometacina), e há relatos isolados de uma deterioração da função renal em pacientes predispostos. A absorção de hidroclorotiazida é reduzida na presença de resinas de troca aniônica. Doses únicas das resinas colestiramina ou colestipol ligam-se a hidroclorotiazida e reduzem sua absorção do trato gastrintestinal em até 85% e 43%, respectivamente. A co-administração de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol, aumentar o risco de reações adversas causadas pela amantadina, intensificar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (ex.: ciclofosfamida, metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores. A biodisponibilidade de diuréticos do tipo tiazida pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (ex.: atropina, biperideno), aparentemente por uma redução na motilidade gastrintestinal e na taxa de esvaziamento do estômago. A administração de diuréticos tiazídicos com vitamina D ou com sais de cálcio pode potencializar a elevação do cálcio sérico. O tratamento simultâneo com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações do tipo gota. Há relatos na literatura sobre a ocorrência de anemia hemolítica relacionada ao uso simultâneo de hidroclorotiazida e metildopa.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Adelfan-esidrex contém os princípios ativos em dosagens menores do que as administradas separadamente para o tratamento da hipertensão. Contudo, as reações adversas relatadas a seguir, atribuíveis especificamente a cada uma das substâncias ativas, podem ser observadas. As estimativas de freqüência são as seguintes: freqüente >10%; ocasional 1-10%; rara 0,001-1%; casos isolados <0,001%. Reserpina Trato gastrintestinal Ocasionais: diarréia, boca seca, secreção gástrica aumentada, secreção de saliva aumentada. Raras: vômitos, náuseas, apetite aumentado, úlcera péptica. Casos isolados: hemorragia gastrintestinal. Sistema cardiovascular Ocasionais: bradicardia sinusal, edema. Raras: arritmias cardíacas, sintomas sugestivos de angina do peito, distúrbios posturais, hipotensão, ondas de calor. Casos isolados: perda de consciência, insuficiência cardíaca, distúrbios cerebrovasculares. Trato respiratório Ocasionais: tumefação da mucosa nasal, dispnéia. Casos isolados: epistaxe. Sistema nervoso central Ocasionais: vertigem, depressão, nervosismo, pesadelos, cansaço. Raras: sintomas extrapiramidais (incluíndo-se parkinsonismo), cefaléia, estados de ansiedade, distúrbios na concentração, letargia, confusão. Casos isolados: edema cerebral. Sistema urogenital Raras: distúrbios de potência e ejaculação. Casos isolados: disúria, glomerulonefrite. Sistema endócrino / metabolismo Ocasional: aumento de peso. Raras: secreção de prolactina aumentada, galactorréia, ginecomastia. Casos isolados: tumefação das mamas. Órgãos dos sentidos Ocasionais: visão borrada, hiperemia conjuntival, lacrimejamento. Casos isolados: audição prejudicada. Outros sistemas orgânicos Raras: eczema, prurido, redução da libido. Casos isolados: púrpura, anemia, trombocitopenia. Diidralazina Sistema cardiovascular Freqüentes: taquicardia, palpitação. Ocasionais: ruborização, hipotensão, sintomas anginosos. Raras: edema, insuficiência cardíaca. Fígado e sistema biliar Raras: icterícia, função hepática anormal, hepatite. Sistema nervoso central e periférico Freqüente: cefaléia. Ocasional: vertigem. Raras: agitação, anorexia, nervosismo, inquietação, ansiedade, neurite periférica, parestesias (essas reações adversas podem ser revertidas pela administração de piridoxina). Casos isolados: humor deprimido. Sangue Raras: anemia, leucopenia, trombocitopenia. Trato gastrintestinal Ocasionais: distúrbios gastrintestinais, diarréia, vômitos, náuseas. Reações de hipersensibilidade Rara: síndrome de lúpus eritematoso (tipo lúpus like) (veja Advertências- e Precauções-) Outros sistemas e órgãos Ocasional: artralgia. Raras: perda de peso, febre, indisposição, rash (erupção), prurido. Hidroclorotiazida Distúrbios eletrolíticos e metabólicos Freqüentes: principalmente com altas dosagens - hipopotassemia e elevação nos lipídios sanguíneos. Ocasionais: hiponatremia, hipomagnesemia e hiperuricemia. Raras: hipercalcemia, hiperglicemia, glicosúria e piora do estado metabólico diabético. Casos isolados: alcalose hipoclorêmica. Pele Ocasionais: urticária e outras formas de rash (erupção) Rara: fotossensibilização. Casos isolados: vasculite necrosante e necrólise epidérmica tóxica, reações cutâneas do tipo lúpus like, reativação de lúpus eritematoso cutâneo. Trato gastrintestinal e fígado Ocasionais: perda de apetite, náusea moderada e vômitos. Raras: desconforto abdominal, constipação e diarréia, desconforto gastrintestinal e colestase intra-hepática ou icterícia. Casos isolados: pancreatite. Sistema cardiovascular Ocasional: hipotensão postural, que pode ser agravada por álcool, anestésicos ou sedativos. Raras: arritmias cardíacas. Sistema nervoso central Raras: cefaléia, tontura ou delírios, distúrbios do sono, depressão, parestesias. Distúrbios da visão, particularmente nas primeiras semanas de tratamento. Sangue Rara: trombocitopenia, algumas vezes com púrpura. Casos isolados: leucopenia, agranulocitose, depressão da medúla óssea, anemia hemolítica. Outros orgãos Ocasional: impotência. Casos isolados: reações de hipersensibilidade, desconforto respiratório, incluíndo-se pneumonite e edema pulmonar.

Posologia

A posologia deve ser adaptada a cada paciente. O tratamento é iniciado com a menor dose possível, que, dependendo da resposta do paciente, deve ser lentamente aumentada (a intervalos de 2-3 semanas). Uma posologia diária total de 1-3 comprimidos é normalmente suficiente e não deve ser excedida. A posologia diária deve ser fracionada em 2-3 tomadas. Se o controle da pressão sangüínea não estiver ainda adequado, a mudança para outro esquema terapêutico (ex.: reiniciar o tratamento com betabloqueadores, antagonistas do cálcio ou inibidores da ECA) deve ser considerada, de preferência ao aumento da dosagem. Os comprimidos devem ser ingeridos com líquidos, durante as refeições. Utilização em insuficiência renal, pacientes idosos e disfunção hepática A posologia-padrão é recomendada a pacientes com função renal normal. Em idosos, pacientes com disfunção hepática e/ou pacientes com insuficiência renal moderada (veja Farmacocinética-), a posologia e o intervalo de administração devem ser cuidadosamente ajustados, de acordo com as necessidades terapêuticas e a tolerabilidade (veja Advertências- e Precauções). Em pacientes com função renal deteriorada (clearance (depuração) de creatinina = 30 ml/min), que necessitem de tratamento com diuréticos, é preferível a administração de um diurético de alça a um diurético tiazídico (veja Contra-indicações). Crianças Adelfan-esidrex não deve ser utilizado em crianças.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hipertensivos. Adelfan-esidrex é uma combinação de três fármacos anti-hipertensivos, com diferentes mecanismos de ação e efeitos anti-hipertensivos mutuamente complementares. Reserpina A reserpina promove a depleção dos depósitos de catecolaminas nas terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas e no sistema nervoso central. Essa depleção é acompanhada de uma diminuição relativamente prolongada na capacidade de armazenar catecolaminas. A depleção de catecolaminas resulta na inibição da transmissão do impulso nas placas terminais do sistema nervoso simpático, conduzindo a uma diminuição do tônus simpático, mas sem prejuízo da atividade do sistema nervoso parassimpático. Dessa maneira, a reserpina reduz a pressão sangüínea elevada e diminui a freqüência cardíaca, enquanto exerce um efeito sedativo no sistema nervoso central. A reserpina causa também a depleção de outros transmissores e co-transmissores, incluíndo-se serotonina, dopamina, neuropeptídeo e adrenalina dos neurônios periféricos e centrais. Esse efeito pode também contribuir para os efeitos farmacológicos e anti-hipertensivos do fármaco. Após uma administração oral da reserpina, o efeito anti-hipertensivo inicia-se lentamente; a resposta máxima somente é atingida após 2-3 semanas, e é mantida por um longo período. Diidralazina Assim como a hidralazina, a diidralazina exerce sua ação anti-hipertensiva mediante a redução da resistência vascular, pelo relaxamento direto da musculatura lisa das arteríolas. O mecanismo de ação preciso no âmbito celular permanece obscuro. A vasodilatação periférica é muito difundida, mas não uniforme; a resistência vascular na circulação coronária, cerebral, esplâncnica e renal é mais reduzida do que a circulação na pele e nos músculos. O fluxo sangüíneo nos leitos mais dilatados da circulação geralmente aumenta, a menos que a queda na pressão arterial seja muito pronunciada. A dilatação preferencial das arteríolas, em oposição às veias, minimiza a hipotensão postural e promove o aumento no débito cardíaco. O efeito vasodilatador que resulta na redução da pressão sangüínea (mais diastólica que sistólica), é acompanhado por um aumento reflexo da freqüência cardíaca, volume ejetado e débito cardíaco. O aumento reflexo na freqüência cardíaca e o débito cardíaco podem ser contrapostos pela combinação da diidralazina com substâncias como a reserpina, que inibem a função do sistema nervoso simpático. O uso de diidralazina pode resultar em retenção de sódio e líquido, conduzindo a edema e volume urinário reduzido. Esses efeitos indesejáveis são mais eficazmente prevenidos pela administração concomitante de um diurético tal como a hidroclorotiazida. Hidroclorotiazida Os diuréticos tiazídicos atuam principalmente no túbulo renal distal (início da parte espiral), inibindo a reabsorção de NaCl (pela antagonização dos co-transportadores de Na + e Cl -), e promovendo a reabsorção de Ca ++ (por mecanismo desconhecido). A liberação intesificada de Na + e água para o túbulo coletor cortical e/ou o fluxo maior resultam em secreção e excreção aumentadas de K + e H +. Em pacientes com função renal normal, a diurese é induzida após a adminstração de doses de hidroclorotiazida tão pequenas como 12,5 mg. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloreto e o aumento menos pronunciado na diurese de potássio são dosedependentes. O efeito diurético e de eliminação de sódio inicia-se em 1-2 horas após a administração oral de hidroclorotiazida, alcança um pico após 4-6 horas e pode durar por 10-12 horas. A diurese induzida por tiazidas conduz, inicialmente, a reduções no volume plasmático, no débito cardíaco e na pressão sangüínea sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. O efeito hipotensivo é mantido durante a administração contínua, provavelmente pela queda na resistência vascular periférica total; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece ligeiramente reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada. - Farmacocinética - Absorção e concentrações plasmáticas Reserpina A reserpina é rapidamente absorvida após a administração oral. Concentrações mensuráveis ocorrem no plasma após apenas 30 minutos. A biodisponibilidade sistêmica é de cerca de 50%. Diidralazina A diidralazina é rapidamente absorvida após a administração oral. Circula no plasma principalmente na forma de diidralazina aparente, ou seja, diidralazina mais compostos hidrazona, resultantes do metabolismo da diidralazina. No plasma, cerca de 10% da diidralazina toma a forma de hidralazina aparente. Hidroclorotiazida Cerca de 60-80% de uma dose oral de hidroclorotiazida são absorvidos. Os picos de concentração plasmática são atingidos dentro de 1,5 a 3 horas. As variações na absorção da hidroclorotiazida pela ingestão de alimentos são de pequena significância clínica. A disponibilidade sistêmica na faixa de dosagem terapêutica é aproximadamente proporcional à dose. A dosagem múltipla não altera a farmacocinética da hidroclorotiazida. - Distribuição Reserpina O volume relativo médio de distribuição da reserpina é de 9,1 ± 2,7 litros/kg. No plasma humano, 96% da reserpina se ligam a proteínas (albumina e lipoproteínas). Hidroclorotiazida A hidroclorotiazida se acumula nos eritrócitos. Durante a fase de eliminação, as concentrações nos eritrócitos são 3 a 9 vezes maiores do que no plasma. Cerca de 40-70% da hidroclorotiazida se ligam a proteínas plasmáticas. O volume de distribuição durante a fase terminal de eliminação é estimado em 3-6 litros/kg (equivalente a 210-420 litros para 70 kg de peso corpóreo). - Biotransformação Reserpina A reserpina é metabolizada parte no intestino e parte no fígado; os principais produtos de metabolização são metilreserpato e ácido trimetoxibenzóico. Diidralazina A diidralazina é extensivamente metabolizada. A rota metabólica inclui processos oxidativos, formação de hidrazonas e reações de acetilação. A condição de acetilador não afeta significativamente a farmacocinética da diidralazina. Hidroclorotiazida Pequena parte da hidroclorotiazida é metabolizada. O único metabólito encontrado (traços) é o 2-amino-4-cloro-M-benzenodissulfonamida. - Eliminação Reserpina Após a administração oral, a reserpina e seus metabólitos são eliminados do plasma de forma bifásica, com meias-vidas de 4,5 e 271 horas, respectivamente. A média de meia-vida de eliminação da substância principal, a reserpina, é de 33 horas. O clearance plasmático médio total é de 245 ml/min. Nas primeiras 96 horas, após a administração oral, 8% da dose é excretada na urina, principalmente na forma de metabólitos, e 62% nas fezes, principalmente como reserpina inalterada. Diidralazina A meia-vida média de eliminação da diidralazina aparente no plasma é de cerca de 4 horas. O clearance plasmático total médio é de 1450 ml/min. Após a administração oral, cerca de 46% da dose são excretados em 24 horas, essencialmente como metabólitos e essencialmente nas fezes. Cerca de 0,5% da dose é detectável na urina como diidralazina aparente. Hidroclorotiazida A eliminação da hidroclorotiazida é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 2 horas e meia-vida terminal (após 10 a 12 horas) de cerca de 10 horas. A eliminação, em pacientes com função renal normal, é quase que exclusivamente através dos rins. Em média 50-75% de uma dose oral são encontrados na urina sob forma inalterada. - Grupos especiais de pacientes Pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal e pacientes com disfunção hepática O clearance da hidroclorotiazida é significativamente diminuído em pacientes idosos e nos pacientes com função renal reduzida, resultando em concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas. Acredita-se que o clearance reduzido em idosos se deve à deterioração da função renal. A cirrose hepática não altera a farmacocinética da hidroclorotiazida. As doses efetivas em pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal devem ser menores do que as doses em pacientes jovens com função renal normal (ver também Posologia). A diidralazina pode se acumular em pacientes com disfunção hepática ou renal. A reserpina é excretada mais lentamente em pacientes com insuficiência renal, mas ocorre compensação pelo aumento da excreção através das fezes. A dosagem e o intervalo de doseamento devem, portanto, ser ajustados de acordo com as necessidades terapêuticas e a tolerabilidade, de modo a evitar-se efeitos acumulativos.

Armazenagem

O produto deve ser protegido do calor, da luz e umidade.

Informações

Adelfan-esidrex é uma combinação de três fármacos anti-hipertensivos, com diferentes mecanismos de ação e efeitos anti-hipertensivos mutuamente complementares. Reserpina A reserpina promove a depleção dos depósitos de catecolaminas nas terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas e no sistema nervoso central. Essa depleção é acompanhada de uma diminuição relativamente prolongada na capacidade de armazenar catecolaminas. A depleção de catecolaminas resulta na inibição da transmissão do impulso nas placas terminais do sistema nervoso simpático, conduzindo a uma diminuição do tônus simpático, mas sem prejuízo da atividade do sistema nervoso parassimpático. Dessa maneira, a reserpina reduz a pressão sangüínea elevada e diminui a freqüência cardíaca, enquanto exerce um efeito sedativo no sistema nervoso central. A reserpina causa também a depleção de outros transmissores e co-transmissores, incluíndo-se serotonina, dopamina, neuropeptídeo e adrenalina dos neurônios periféricos e centrais. Esse efeito pode também contribuir para os efeitos farmacológicos e anti-hipertensivos do fármaco. Após uma administração oral da reserpina, o efeito anti-hipertensivo inicia-se lentamente; a resposta máxima somente é atingida após 2-3 semanas, e é mantida por um longo período. Diidralazina Assim como a hidralazina, a diidralazina exerce sua ação anti-hipertensiva mediante a redução da resistência vascular, pelo relaxamento direto da musculatura lisa das arteríolas. O mecanismo de ação preciso no âmbito celular permanece obscuro. A vasodilatação periférica é muito difundida, mas não uniforme; a resistência vascular nas circulações coronária, cerebral, esplâncnica e renal é mais reduzida do que a circulação na pele e nos músculos. O fluxo sangüíneo nos leitos mais dilatados da circulação geralmente aumenta, a menos que a queda na pressão arterial seja muito pronunciada. A dilatação preferencial das arteríolas, em oposição às veias, minimiza a hipotensão postural e promove o aumento no débito cardíaco. O efeito vasodilatador que resulta na redução da pressão sangüínea (mais diastólica que sistólica), é acompanhado por um aumento reflexo da freqüência cardíaca, volume ejetado e débito cardíaco. O aumento reflexo na freqüência cardíaca e o débito cardíaco podem ser contrapostos pela combinação da diidralazina com substâncias como a reserpina, que inibem a função do sistema nervoso simpático. O uso de diidralazina pode resultar em retenção de sódio e líquido, conduzindo a edema e volume urinário reduzido. Esses efeitos indesejáveis são mais eficazmente prevenidos pela administração concomitante de um diurético tal como a hidroclorotiazida. Hidroclorotiazida Os diuréticos tiazídicos atuam principalmente no túbulo renal distal (início da parte espiral), inibindo a reabsorção de NaCl (pela antagonização dos co-transportadores de Na+ e Cl-), e promovendo a reabsorção de Ca++ (por mecanismo desconhecido). A liberação intesificada de Na+ e água para o túbulo coletor cortical e/ou o fluxo maior resultam em secreção e excreção aumentadas de K+ e H+. Em pacientes com função renal normal, a diurese é induzida após a adminstração de doses de hidroclorotiazida tão pequenas como 12,5 mg. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloreto e o aumento menos pronunciado na diurese de potássio são dose dependentes. Os efeitos diurético e natriurético iniciam-se em 1-2 horas após a administração oral de hidroclorotiazida, alcança um pico após 4-6 horas e pode durar por 10-12 horas. A diurese induzida por tiazidas conduz, inicialmente, a reduções no volume plasmático, no débito cardíaco e na pressão sangüínea sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. O efeito hipotensivo é mantido durante a administração contínua, provavelmente pela queda na resistência vascular periférica total; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece ligeiramente reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.

ar por 10-12 horas. A diurese induzida por tiazidas conduz, inicialmente, a reduções no volume plasmático, no débito cardíaco e na pressão sangüínea sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. O efeito hipotensivo é mantido durante a administração contínua, provavelmente pela queda na resistência vascular periférica total; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece ligeiramente reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.