Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Sanofi

Referência

Oxaliplatina

Apresentação

sol. inj. de 50 ou 100 mg emb. c/ 1 fr.-ampola

Indicações

Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. Oxaliplatina pode também ser administrada a pacientes que não toleram fluoropirimidinas. Eloxatin® (oxaliplatina) está indicado, em combinação com fluorouracil e leucovorin (5- FU/LV) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que sofreram ressecção completa do tumor primário, reduzindo o risco de recidiva tumoral. Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.

Contra-indicações

O uso da oxaliplatina é contra-indicado nos pacientes com insuficiência renal severa; com história de hipersensibilidade conhecida aos derivados de platina; com mielossupressão; com neuropatia sensorial periférica; na gravidez e lactação.

Advertências

A oxaliplatina somente deve ser utilizada em unidades especializadas na administração de drogas citotóxicas e deve ser administrada sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica. Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal moderada, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorizada e a dose ajustada de acordo com a toxicidade. Pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorizados rigorosamente. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactóides devido ao Eloxatin®, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. É contra-indicado a re-introdução® nestes pacientes. No caso de extravasamento®, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento local sintomático padrão. A neurotoxicidade sensorial periférica® deve ser cuidadosamente monitorizada, especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Deve ser efetuada uma avaliação neurológica antes de cada administração e depois periodicamente. Se sintomas neurológicos ocorrerem (parestesia, disestesia), deve-se realizar o seguinte ajuste na dose® recomendada, conforme a duração e gravidade destes sintomas: - se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem dolorosos, ou se persistir parestesia sem insuficiência funcional até o próximo ciclo, a dose subseqüente® deve ser reduzida em 25%; - se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com Eloxatin® deve ser interrompido; - se os sintomas melhorarem após a interrupção da terapia com Eloxatin®, a re-introdução do tratamento pode ser considerada. Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (ver item Reações Adversas), durante ou nas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com Eloxatin® deve ser administrada podendo exceder um período de seis horas. Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou nas horas seguintes à administração®. A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, justifica uma terapia profilática e/ou terapêutica anti-emética (ver item Reações Adversas). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e insuficiência renal podem estar associadas por diarréia/êmese severa, particularmente quando Eloxatin® é utilizado em associação com 5-fluorouracil. Se ocorrer toxicidade hematológica (valores de contagem sangüínea no estado basal evidenciados, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de terapia, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), o início do ciclo seguinte ou o primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até o retorno dos valores hematológicos a níveis aceitáveis. Hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado antes de iniciar a terapia e antes de cada ciclo subseqüente. 6 Os pacientes devem ser adequadamente informados do risco de diarréia/êmese e neutropenia após administração concomitante® e 5-fluorouracil, de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta apropriada. Para administração concomitante de Eloxatin® e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para 5- fluorouracil associados às toxicidades devem ser aplicados. Se ocorrer diarréia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia severa (plaquetas < 50 x 109/L), Eloxatin® deve ser descontinuado até melhora ou recuperação, e a dose de Eloxatin® deve ser reduzida 25% nos ciclos subseqüentes, além de quaisquer reduções necessárias na 5-fluorouracil. Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispnéia, estertor crepitante ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com Eloxatin® deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (ver item Reações Adversas). No caso dos resultados de testes de função hepática anormal ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástases hepáticas, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos por drogas deve ser considerado.

Uso na gravidez

Até o momento não existem dados disponíveis relativos à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso®, é provavelmente letal e/ou teratogênico ao feto na dose terapêutica recomendada, por conseguinte, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado, uma vez que a paciente seja claramente informada dos riscos ao feto e consinta o uso do medicamento. Assim como outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com Eloxatin®. 8 Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Categoria de risco na gravidez: categoria D. Lactação Não foi estudada a excreção de oxaliplatina no leite materno. A amamentação é contra-indicada durante o tratamento com Eloxatin®.

Interações medicamentosas

Não foi observado alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2® imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil. Não foi observado in vitro deslocamento significante da oxaliplatina ligada às proteínas plasmáticas com os seguintes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio. Alimentos Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de Eloxatin®. 9 Testes laboratoriais Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de oxaliplatina em testes laboratoriais.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Sistema hematopoiético: oxaliplatina é pouco hematotóxica. Quando em monoterapia, pode causar os seguintes efeitos indesejáveis: anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia, às vezes de grau 3 ou 4 (grau 4: neutrófilos < 500/mm3, plaquetas < 25000/mm3, hemoglobina < 6,5 g %). A associação com 5-fluoruracila aumenta a toxicidade quanto à neutropenia e à trombocitopenia. Sistema digestivo: administrada em monoterapia, oxaliplatina causa náuseas, vômitos e diarréia, às vezes graves. A associação com 5-fluoruracila aumenta claramente a freqüência desses efeitos. Aconselha-se o uso profilático e/ou terapêutico de um antiemético potente. Sistema nervoso: observa-se com freqüência neuropatias periféricas sensitivas, caracterizadas por parestesias das extremidades. Podem ser acompanhadas de cãibras, de disestesias da região peri-oral e laringe, podendo mesmo simular quadro clínico de espasmos de laringe sem substrato anatômico, reversível espontaneamente sem seqüelas. Tais manifestações são freqüentemente provocadas ou agravadas por temperaturas baixas. As parestesias geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, mas podem torna-se permanentes e provocar distúrbio funcional após dose acumulada, geralmente superior a 800 mg/m2 ( 6 ciclos). A neurotoxicidade regride ou desaparece em mais de ¾ dos pacientes nos meses que se seguem à interrupção do tratamento. A ocorrência de parestesias espontaneamente reversíveis não requer adaptação da dose nos eventuais novos ciclos de tratamento. Entretanto, aconselha-se adaptar a posologia da oxaliplatina em função da duração e gravidade dos sintomas neurológicos observados. Em caso de parestesias persistentes entre dois ciclos, de parestesias dolorosas e/ou de início de comprometimento funcional, recomenda-se reduzir em 25% a dose de oxaliplatina (ou seja, 100 mg/m2); caso a sintomatologia se mantenha ou se agrave a despeito da redução da dose, aconselha-se interromper o tratamento. A critério médico, o tratamento poderá ser reiniciado na dose padrão ou com dose reduzida após regressão total ou parcial dos sintomas. Outros efeitos foram observados, em caráter excepcional: casos de febre, erupção cutânea e mal estar geral. Não se constatou ocorrência de alopecia nem toxicidade auditiva, renal, hepática ou cardíaca por ocasião dos estudos clínicos.

Posologia

A dose recomendada é de 130 mg/m2, seja em monoterapia ou em associação com outro quimioterápico. Essa dose deve ser repetida a intervalos de 3 semanas, caso não ocorram sinais e sintomas de toxicidade importante. A oxaliplatina é geralmente administrada em infusão venosa de curta duração (2 a 6 horas), diluída em 250 a 500 mL de glicose a 5%. A dose pode ser modificada em função da tolerabilidade, particularmente neurológica.

Superdosagem

Não se conhece antídoto específico para Eloxatin®. Pode ser esperada uma exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciada a monitorização dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado tratamento sintomático.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2- diaminociclohexano (“DACH”) em posição trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero. Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o ADN, através da formação de ligações alquil que resultam no surgimento de pontes inter e intrafilamentos. Desta forma ocorre a inibição da síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de ADN. A cinética de ligação da oxaliplatina com o ADN ocorre no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração. A replicação e posterior separação do ADN são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do ARN e das proteínas celulares. A oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina. Propriedades farmacocinéticas O pico plasmático de platina total é de 5,1 + 0,8 mcg/mL e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 + 45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas 2 plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração. A eliminação é bifásica, com meia vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada são eliminados na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias). Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina ultrafiltrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo, portanto aumento da toxicidade. A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta: no 22º dia o nível de platina intraeritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima. Nesse período a maior parte da platina plasmática já foi eliminada. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de tratamento, foi observado que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária. A oxaliplatina não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da carboplatina. Dados de segurança pré-clínica Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos (camundongo, rato, cão e/ou macaco) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula óssea, aparelho digestivo, rins, testículos, sistemas nervoso e cardíaco. As toxicidades nos órgãos alvos em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar cânceres nos seres humanos, com a exceção do sistema cardíaco. Os efeitos no coração, incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal foram somente observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m2) foram bem toleradas nos seres humanos. A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células mamárias e foi demonstrada toxicidade embrio-fetal no rato. Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente carcinogênica.

Resultados de eficácia

Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único, mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor “¹, ²”. “NCI / Estudo N9741 Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável” ³. 1. Giacchetti S. et al.. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol, Jan 2000, 18 (1), 136-147. 3 2. De Gramont A. et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. , Aug 2000, 18 (16), 2938-2947. 3. Goldberg et al. N9741: FOLFOX4 oxaliplatin (Oxal)/ 5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin (LV) or reduced dose R-IFL (CPT – 11 + 5-FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): Final efficacy data from an intergroup study. Annual Meeting Proceedings American Society of Clinical Oncology, June 5-8, 2004, 275. 4. Andre, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3; 350(23): 2343-51. 5. Extra JM, et al. Pharmacokinetics and safety profile of oxaliplatin. Semin Oncol. 1998, Apr; 25 (2 Suppl 5): 13 – 22. 6. Díaz-Rubio E, et al. Oxaliplatin as single agent in previously untreated colorectal carcinoma patients: a phase II multicentric study. Ann Oncol. 1998 Jan; 9 (1): 105 – 8. 7. Bécouarn Y, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J Clin Oncol. 1998 Aug; 16 (8): 2739 – 44. 8. Raymond E, et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol. 1998 Oct; 9 (10): 1053 – 71.

Modo de usar

A oxaliplatina é administrada por infusão intravenosa. A oxaliplatina diluída em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% para que a concentração não seja menor que 0,2 mg/mL, deve ser infundida por veia periférica ou linha central venosa durante 2 a 6 horas. 4 A infusão de oxaliplatina deve sempre preceder a de 5-fluorouracil. A oxaliplatina deve ser reconstituída e diluída antes do uso. Devem ser usados, somente diluentes recomendados para a reconstituição e diluição do pó liófilo. Os solventes a serem utilizados são a água para preparações injetáveis, ou a solução de glicose a 5%. A reconstituição da solução de oxaliplatina e sua manipulação devem obedecer os cuidados especiais indispensáveis para todos os medicamentos citotóxicos. Mulheres grávidas devem evitar o contato com agentes citotóxicos. Nos casos de contato com a pele e/ ou mucosas, lave imediatamente o local com água. Eloxatin® 50 mg: adicionar ao produto liofilizado 10 a 20 mL de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL. Eloxatin® 100 mg: adicionar ao produto liofilizado 20 a 40 mL de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL. A inutilização das sobras do medicamento e de todo o material que entre em contato com o mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para tratamento de resíduos citotóxicos.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

• Pacientes idosos Não foi observado aumento de toxicidade severa quando Eloxatin® foi utilizado como agente único ou em associação com 5-fluorouracil em pacientes acima de 65 anos de idade. Conseqüentemente, não é necessário ajuste de dose específico para pacientes idosos. • Pacientes Pediátricos Ver item Advertências. Restrições a grupos de risco • Pacientes com insuficiência renal Eloxatin® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal severa (ver item Contra-indicação). Em pacientes com insuficiência renal moderada, o tratamento pode ser iniciado na dose normalmente recomendada (ver item Advertências). • Pacientes com insuficiência hepática Um estudo de fase I com Eloxatin® em monoterapia por infusão IV durante 2 horas a cada 3 semanas, incluiu pacientes adultos com câncer em diferentes graus de insuficiência hepática (nenhuma severa). A dose inicial® foi baseada no grau da disfunção hepática e foi então aumentada até 130 mg/m2 para qualquer grau de insuficiência hepática (nenhuma severa). A gravidade total e os tipos de toxicidade observadas foram toxicidades esperadas com Eloxatin® (ver item REAÇÕES ADVERSAS). Não foi observada correlação entre o aumento da toxicidade total e a piora da função hepática. Não houve diferenças nas freqüências dos eventos entre os diferentes grupos de tratamentos baseados no grau de insuficiência hepática. Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes na dose específica para pacientes com testes da função hepática anormais.

Armazenagem

Eloxatin® deve ser mantido em sua embalagem original. Proteja Eloxatin® do calor excessivo (temp. superior a 40ºC) da luz e umidade. Após diluição com glicose a 5%, a estabilidade química e física foi demonstrada por 48 horas entre +2°C a +8°C e por 24 horas a +25°C. Do ponto de vista microbiológico, a preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seria maior que 48 horas entre 2°C a 8°C da diluição fornecida ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas.

Informações

Formas farmacêuticas e apresentações Eloxatin® 50 mg - Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 500 mg de pó liofilizado para reconstituição (infusão IV). Eloxatin® 100 mg - Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 1,0 g de pó liofilizado para reconstituição (infusão IV). Via intravenosa USO ADULTO Eloxatin 50 mg Cada frasco-ampola contém: oxaliplatina 50 mg excipiente q.s.p. 500 mg Contém: lactose monoidratada Eloxatin 100 mg Cada frasco-ampola contém: oxaliplatina 100 mg excipiente q.s.p. 1000 mg Contém: lactose monoidratada

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Lote, fabricação, e validade: VIDE RÓTULO E/OU CARTUCHO. ANVISA/ M.S. – 1.1300.1031 Serviço de atendimento ao consumidor DDG 0800 703 0014 13 Farm. Resp: Antonia A. Oliveira CRF-SP n° 5854 LOGOTIPO SANOFI-AVENTIS Fabricado por: LABORATÓRIOS THISSEN S.A. Rue de la Papyrée 2-6 1420 Braine L’Alleud – Bélgica Embalado por: AVENTIS PHARMA Rainham Road South Dagenham, Essex RM 10 7XS Inglaterra Importado por: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda Rua Conde Domingos Papais, 413 Suzano – SP Cep 08613-010 CNPJ 02.685.377/0008-23 Indústria brasileira IB 291007 v6 www.sanofi-aventis.com.br

.1031 Serviço de atendimento ao consumidor DDG 0800 703 0014 13 Farm. Resp: Antonia A. Oliveira CRF-SP n° 5854 LOGOTIPO SANOFI-AVENTIS Fabricado por: LABORATÓRIOS THISSEN S.A. Rue de la Papyrée 2-6 1420 Braine L’Alleud – Bélgica Embalado por: AVENTIS PHARMA Rainham Road South Dagenham, Essex RM 10 7XS Inglaterra Importado por: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda Rua Conde Domingos Papais, 413 Suzano – SP Cep 08613-010 CNPJ 02.685.377/0008-23 Indústria brasileira IB 291007 v6 www.sanofi-aventis.com.br