Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

USO ADULTO E PEDIATRICO Solução oral Epivir é apresentado sob a forma de solução oral, contendo 10 mg de lamivudina por mL de solução. Frascos contendo 240 mL, acompanhados de medida dosadora Cada mL contém: Lamivudina .. 10 mg Veículo: sacarose, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, aroma artificial de morango, aroma artificial de banana, ácido cítrico anidro, propilenoglicol, citrato de sódio e água purificada q.s.p... 1 mL

Indicações

Epivir está indicado para o tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), em associação a outros agentes anti-retrovirais, em adultos e crianças

Contra-indicações

O uso de Epivir é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à lamivudina ou a qualquer componente da fórmula

Advertências

Epivir não é recomendado para o uso como monoterapia. Os pacientes diabéticos devem levar em consideração que a dose de solução oral, para adultos, contém 3 g de sacarose. É importante avisar aos pacientes que ainda não foi comprovado que a terapia anti-retroviral atual, incluindo o Epivir, tem a propriedade de prevenir o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou de contaminação por sangue. É necessário continuar seguindo as precauções apropriadas. Os pacientes tratados com Epivir ou recebendo qualquer outra terapia anti-retroviral podem, mesmo assim, adquirir infecções oportunistas e apresentar outras complicações da infecção por HIV, razão pela qual devem ser mantidos sob rigorosa observação clínica por médicos experientes no tratamento de pacientes com doenças associadas ao HIV. Insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, a concentração plasmática de lamivudina (AUC) é aumentada devido à diminuição do clearance. Portanto, a dose deverá ser ajustada (Ver Posologia). Pancreatite Foi observada a ocorrência de pancreatite em alguns pacientes tratados com Epivir. Entretanto, não se sabe ao certo se o desenvolvimento de pancreatite é devido ao tratamento medicamentoso ou à infecção por HIV subjacente. É necessário considerar a possibilidade de pancreatite toda vez que o paciente se queixar de dor abdominal, náusea e vômitos ou apresentar níveis elevados de marcadores bioquímicos. Deve-se suspender o uso do Epivir até que seja excluído o diagnóstico de pancreatite. Acidose lática/hepatomegalia grave com esteatose Foram relatados casos de acidose lática e hepatomegalia grave com esteatose (incluindo casos fatais) com o uso de antiretrovirais análogos de nucleosídeos, isolados ou em combinação, incluindo a lamivudina, no tratamento da infecção pelo HIV. A maioria dos casos ocorreu em mulheres. Sintomas clínicos que podem ser indicativos do desenvolvimento de acidose lática incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda súbita de peso, sintomas gastrointestinas e respiratórios (dispinéia e taquipinéia) Deve-se ter cuidado ao administrar Epivir a qualquer paciente, especialmente àqueles que apresentem fatores de risco conhecidos para doenças hepáticas. O tratamento com Epivir deve ser suspenso em qualquer paciente que apresentar sintomas clínicos ou achados laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade (que deve incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevação acentuada de trasaminase). Redistribuição de gordura Redistribuição/acúmulo de gordura, incluindo obesidade central, aumento da camada de gordura dorsocervical (buffalo hump), perda de gordura periférica e facial, aumento das mamas, elevação dos níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea tem sido observados, tanto separadamente como juntos, em alguns pacientes recebendo terapia antiretroviral (ver Reações adversas). Apesar de todos os membros das classes de medicamentos inibidores da protease e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo estarem sendo associados com um ou mais destes eventos adversos específicos, associados a uma síndrome normalmente conhecida como lipodistrofia, dados indicam que existem diferenças nos riscos entre os membros individuais das respectivas classes terapêuticas. Em adição, a síndrome lipodistrófica tem uma etiologia multifatorial, como por ex., o status da doença pelo HIV, idade avançada e duração do tratamento antiretroviral, todos desempenhando um importante papel, possivelmente sinergístico. As conseqüências a longo prazo destes eventos adversos são atualmente desconhecidos. O exame clínico deve incluir avaliação para sinais físicos de redistribuição de gordura. Deve ser considerada a quantificação dos lipídeos séricos e glicose sanguínea. Distúrbios lipídicos devem ser cuidados como clinicamente apropriado. Síndrome de Reconstituição Imune Em pacientes infectados por HIV com deficiência imune severa na ocasião do início do tratamento anti-retroviral (TAR), uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode surgir e causar problemas médicos graves ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do TAR. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios têm de ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário.

Uso na gravidez

Existem poucos dados disponíveis sobre a segurança do uso da lamivudina durante a gravidez. Estudos em humanos demonstraram que a lamivudina atravessa a placenta. Embora os estudos de reprodução em animais nem sempre forneçam uma previsão da resposta que irá ocorrer em seres humanos, os achados em coelhos sugerem um risco potencial de letalidade precoce do embrião. Têm havido relatos de elevações moderadas e transitórias nos níveis de lactato, que pode ser devido à disfunção mitocondrial, em neonatos e crianças expostos in utero ou pós-parto a inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRNs). A relevância clínica de elevações transitórias no lactato sérico é desconhecida. Têm havido também relatos raros de desenvolvimento retardado, ataques epilépticos e outras doenças neurológicas. Entretanto, uma relação causal entre estes eventos e a exposição a ITRNs in utero ou pós-parto, não foi estabelecida. Estes achados não afetam as recomendações correntes para o uso da terapia antiretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV. A administração de lamivudina durante a gravidez só deve ser considerada se os benefícios esperados forem maiores do que qualquer risco possível. Alguns profissionais de saúde recomendam que as mulheres infectadas pelo vírus HIV não amamentem seus filhos para evitar a transmissão do HIV. Após a administração oral, a lamivudina foi eliminada no leite materno humano em concentrações semelhantes às encontradas no soro (1 a 8 m g/mL). Uma vez que a lamivudina e o vírus HIV passam para o leite materno, recomenda-se que as mães em tratamento com Epivir não amamentem seus filhos. Categoria de risco na gravidez D.

Interações medicamentosas

A probabilidade de qualquer interação é baixa em virtude de o fármaco apresentar metabolismo limitado e ligação reduzida às proteínas plasmáticas, com clearance renal quase completo na sua forma inalterada. A lamivudina é predominantemente eliminada pela secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de interação com outras drogas deve ser considerada, particularmente quando a principal via de eliminação for através da secreção renal ativa via transporte catiônico orgânico, como por exemplo a trimetoprima. Outras drogas, tais como a ranitidina e a cimetidina, são parcialmente eliminadas através deste mecanismo e não demonstraram interação com a lamivudina. É pouco provável que ocorram interações clinicamente significantes entre a lamivudina e drogas que são predominantemente eliminadas tanto pela via de secreção aniônica orgânica ativa ou pela filtração glomerular. Zidovudina: um aumento discreto na Cmax da zidovudina (28%) foi observado quando administrada em associação à lamivudina. Entretanto, a área sob a curva não foi significantemente alterada. A zidovudina não exerce também qualquer efeito sobre a farmacocinética da lamivudina (ver Características farmacológicas). Trimetoprima/sulfametoxazol : a administração de trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg, aumentou a concentração da lamivudina em aproximadamente 40%, devido ao componente trimetoprima. No entanto, a menos que o paciente tenha alteração da função renal, nenhum ajuste de dosagem da lamivudina é necessário (ver Posologia). A lamivudina não exerce nenhum efeito sobre a farmacocinética da trimetoprima nem do sulfametoxazol. Os efeitos da associação da lamivudina com doses maiores de trimetoprima /sulfametoxazol para o tratamento da pneumonia pelo Pneumocystis jiroveci (P carinii ) e toxoplasmose não foram estudados. Zalcitabina: a lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina quando os dois produtos são administrados concomitantemente. Dessa forma, não é recomendado o uso de Epivir em combinação com zalcitabina.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Os efeitos adversos abaixo relacionados foram relatados durante o tratamento da infecção pelo HIV com o uso de Epivir como monoterapia ou associado a outros anti-retrovirais. Ainda não está esclarecido se estes estão diretamente relacionados com a droga ou se são resultados da própria doença subjacente. A seguinte convenção foi utilizada para classificar as reações adversas: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000) muito raro (<1/10.000). Distúrbio no sistema linfático e sanguíneo Incomum: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Muito raro: aplasia de células vermelhas. Distúrbio do metabolismo e nutrição Comum: hiperlactatemia Raro: acidose lática (veja em Advertências) Redistribuição/acúmulo de gordura corporal. (veja em Advertências). A incidência deste evento é dependente de múltiplos fatores, incluindo a combinação particular das drogas antiretrovirais. Distúrbio do sistema nervoso Comum: dor de cabeça. Muito raro: parestesia, neuropatia periférica tem sido relatada, embora a relação causal com o tratamento permaneça incerta. Distúrbio gastrintestinal Comum: náuseas, vômito, dor abdominal, diarréia. Raro: pancreatite, embora a relação causal com o tratamento permaneça incerta, e aumento na concentração de amilase sérica. Distúrbio hepatobiliar Incomum: aumento transitório da concentração plasmática de enzimas hepáticas (TGP, TGO) Distúrbio da pele e tecidos subcutâneos Comum: rash, alopécia Distúrbio do músculo-esquelético e tecidos conjuntivos Comum: artralgia, desordens musculares. Raro: rabdomiólise Distúrbios gerais Comum: fadiga, febre, mal estar.

Posologia

A terapia com o Epivir deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de adultos e crianças infectados pelo vírus HIV. O Epivir pode ser administrado com ou sem alimentos. Adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade A dose recomendada de Epivir é de 300mg (30mL) ao dia, administrando-se 150 mg (15 mL), duas vezes ao dia. Crianças de 3 meses a 12 anos de idade A dose recomendada de Epivir é de 4 mg/kg, duas vezes ao dia, até no máximo 300 mg ao dia (30 mL). Epivir solução oral é adequado para o uso em crianças e para pacientes incapazes de utilizar a formulação em comprimidos. Crianças com menos de 3 meses de idade. Os dados limitados são insuficientes para recomendar doses específicas (ver Propriedades Farmacocinéticas) . Pacientes com comprometimento renal Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, a concentração plasmática de lamivudina (AUC) é aumentada devido à redução do clearance (ver Propriedades Farmacocinéticas). A dosagem deverá ser reduzida para os pacientes com clearance de creatinina <50 mL/minuto, como demonstrado na tabela abaixo. O mesmo percentual de redução da dose deverá ser aplicado em pacientes pediátricos com insuficiência renal. Posologia recomendada para adultos e adolescentes acima de 12 anos com comprometimento renal. Clearance de Creatinina (mL/min) Primeira Dose Dose de Manutenção Intervalo 30 até <50 150 mg (15 mL) 150 mg (15 mL) 1 vez ao dia 15 até <30 150 mg (15 mL) 100 mg (10 mL) 1 vez ao dia 5 até <15 150 mg (15 mL) 50 mg (5 mL) 1 vez ao dia <5 50 mg (5 mL) 25 mg (2,5 mL) 1 vez ao dia Posologia recomendada para crianças de 3 meses a 12 anos com comprometimento renal. Clearance de Creatinina (mg/mL) Primeira Dose Dose de Manutenção Intervalo 30 até <50 4 mg/Kg 4 mg/Kg 1 vez ao dia 15 até <30 4 mg/Kg 2,6 mg/Kg 1 vez ao dia 5 até <15 4 mg/Kg 1,3 mg/Kg 1 vez ao dia <5 1,3 mg/Kg 0,7 mg/Kg 1 vez ao dia Pacientes com comprometimento hepático Não se faz necessário ajuste de dose em pacientes portadores de disfunção hepática grave e moderada, exceto se esta estiver acompanhada de comprometimento renal (ver Propriedades Farmacocinéticas). Idosos Nenhum dado específico é disponível. Entretanto, é aconselhável cuidado especial devido a várias alterações associadas a esta faixa etária, como diminuição da função renal e alteração dos parâmetros hematológicos.

Superdosagem

Existem dados limitados sobre as conseqüências da ingestão de superdosagens em humanos. Não ocorreu nenhum caso fatal e os pacientes se recuperaram. Nenhum sinal ou sintoma específico foi identificado durante a superdosagem. Caso ocorra superdosagem, o paciente deve ser monitorado e deve receber tratamento de suporte padronizado, caso necessário. Uma vez que a lamivudina é eliminada através de diálise, a hemodiálise contínua pode ser usada no tratamento da superdose, apesar de não ter sido estudada.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: análogos de nucleosídeos. A lamivudina é um potente inibidor seletivo da replicação do HIV-1 e HIV-2 in vitro. É também ativo contra isolados clínicos de HIV resistentes ao Retrovir (zidovudina). A lamivudina é metabolizada intracelularmente ao 5-trifosfato, a molécula ativa, a qual apresenta uma meia-vida intracelular de 16-19 horas. A lamivudina 5-trifosfato é um fraco inibidor das atividades dependentes do RNA e do DNA da transcriptase reversa do HIV, com principal mecanismo de ação sendo o término da cadeia de transcriptase reversa do HIV. Foi demonstrado que a lamivudina atua de modo aditivo ou sinérgico com outros agentes anti-HIV, sobretudo a zidovudina, inibindo a replicação do HIV em cultura celular. A lamivudina não interfere no metabolismo dos desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco efeito sobre o conteúdo de ADN das mitocôndrias e células de mamíferos. In vitro, a lamivudina demonstra baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico, linhagens celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em uma variedade de células-mãe medulares. Por conseguinte, a lamivudina possui, in vitro, um alto índice terapêutico. A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Esta variante surge tanto in vitro quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral contendo lamivudina. O mutante M184V apresenta suscetibilidade altamente reduzida à lamivudina e capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica de tais descobertas ainda não está bem definida. A resistência cruzada conferida pela transcriptase reversa do M184V é limitada à classe de agentes anti-retrovirais inibidores de nucleosideos. A zidovudina e a estavudina mantêm sua atividade anti-retroviral contra o HIV-1 resistente à lamivudina. O abacavir mantém sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina, abrigando somente a mutação do M184V. O M184V TR mutante apresenta uma suscetibilidade à didanosina e zalcitabina 4 vezes menor; a significância clínica destas descobertas ainda é desconhecida. Os testes de sensibilidade in vitro ainda não foram padronizados e os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos. Demonstrou-se nos estudos clínicos que a lamivudina em combinação com a zidovudina reduz a carga viral do HIV-1 e aumenta a contagem de células CD4. Os desfechos clínicos indicam que a lamivudina em combinação com a zidovudina isolada, ou em combinação com regimes de tratamento contendo zidovudina, resulta em uma redução significativa do risco de progressão da doença e da mortalidade. Uma redução da sensibilidade in vitro à lamivudina tem sido relatada em vírus isolados de pacientes que receberam terapia com Epivir . Além disso, há evidências de estudos clínicos de que o Epivir (lamivudina) mais Retrovir (zidovudina) retardam o aparecimento de vírus isolados resistentes à zidovudina em indivíduos que não receberam terapia anti-retroviral prévia. A lamivudina tem sido amplamente usada como um dos componentes da terapia anti-retroviral combinada a outros agentes anti-retrovirais da mesma classe (inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos) ou de classes diferentes (inibidores da protease e inibidores da transcritase reversa não nucleosídeos). Terapias anti-retrovirais múltiplas contendo lamivudina têm demonstrado efetividade tanto em pacientes que nunca receberam terapia anti-retroviral, como naqueles que apresentam o vírus contendo mutações do M184V. A relação entre a suscetibilidade do HIV in vitro à lamivudina e a resposta clínica à terapia ainda se encontra em fase de investigação. Propriedades farmacocinéticas Absorção A lamivudina é bem absorvida a nível gastrintestinal e a biodisponibilidade da droga por via oral em adultos situa-se normalmente entre 80 e 85%. Após administração oral, o tempo médio (Tmax ) para atingir a concentração sérica máxima (Cmax ) é de cerca de 1 hora. Em doses terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em 2 doses, com intervalo de 12 horas), a Cmax é da ordem de 1-1,9 m g/mL. Não há necessidade de nenhum ajuste da dose quando a lamivudina é administrada junto com alimentos, visto não haver alteração da sua biodisponibilidade (baseada na AUC), mesmo tendo sido observado um atraso do Tmax e redução da Cmax (redução de até 47%). Distribuição A partir de estudos com o medicamento por via intravenosa, foi constatado ser o volume médio de distribuição de 1,3 l/kg e a meia-vida terminal média de eliminação de 5 a 7 horas. A lamivudina exibe farmacocinética linear na faixa de doses terapêuticas e caracteriza-se por sua baixa ligação à principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados demonstraram que a lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A relação média entre a concentração de lamivudina no LCR e no soro dentro de 2 a 4 horas após a administração oral foi de cerca de 0,12. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração ou a relação com qualquer eficácia clínica. Metabolismo e eliminação O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através de secreção tubular ativa (sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco metabolismo hepático (< 10%). A molécula ativa, lamivudina trifosfato intracelular, possui uma meia vida prolongada na célula (16 a 19 horas), comparada à meia vida da lamivudina plasmática (5 a 7 horas). Em 60 voluntários adultos sadios, o EPIVIR 300mg administrado uma vez ao dia demonstrou ser farmacocineticamente equivalente, no estado de equilíbrio, ao EPIVIR 150mg administrado duas vezes ao dia, em relação à AUC24 e à Cmax do trifosfato intracelular. A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a lamivudina e outros produtos medicinais é baixa devido ao seu metabolismo, à limitada ligação às proteínas plasmáticas e à eliminação quase total da droga por via renal na sua forma inalterada. Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal, a concentração plasmática de lamivudina (Area sob a curva- AUC) é aumentada devido à diminuição do clearance. A dosagem de lamivudina deverá ser reduzida para os pacientes com clearance da creatinina <50 mL/minuto (Ver Posologia). Farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática: Os dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave demonstram que a farmacocinética da lamivudina não é afetada de maneira significativa pelo comprometimento hepático. Farmacocinética em crianças De uma forma geral, a farmacocinética em crianças é semelhante a dos adultos. Entretanto, a biodisponibilidade absoluta (aproximadamente 55-65%) é reduzida em crianças menores de 12 anos de idade. Além disso, o clearance é aumentado em crianças muito novas e diminui com a idade, aproximando-se dos valores de referência para os adultos por volta dos 12 anos de idade. Por esta razão, recomenda-se uma dose maior para pacientes pediátricos entre 3 meses e 12 anos de idade (8 mg/kg/dia), o que irá proporcionar uma exposição comparável à dose recomendada para adultos (150 mg, duas vezes ao dia). Existem dados farmacocinéticos limitados para pacientes com menos de 3 meses de idade. Em neonatos com uma semana de idade, o clearance da lamivudina oral é reduzido se comparado com pacientes pediátricos, provavelmente pela função renal imatura e absorção variável. Portanto, para alcançar uma concentração similar à de adultos e crianças, a dose recomendada para neonatos é de 2 mg/kg, duas vezes ao dia. Entretanto, não existem dados disponíveis em neonatos acima de uma semana de idade. Farmacocinética em idosos Não há dados farmacocinéticos em pacientes com mais de 65 anos de idade. Farmacocinética durante a gravidez: A farmacocinética da lamivudina é similar a de mulheres adultas não-grávidas. Em humanos, de acordo com a transmissão passiva da lamivudina através da placenta, a concentração plasmática de lamivudina no recém-nascido é similar à da mãe e a do soro do cordão umbilical no parto.

Resultados de eficácia

Epivir reduziu em 50% a dosagem sérica do RNA-HIV1 em 75% dos pacientes quando usado isoladamente, e em 94% dos pacientes quando em combinação com a zidovudina.

Modo de usar

Mantenha o medicamento na embalagem original e conservado em temperatura entre 15ºC e 30ºC. Recomenda-se descartar a solução oral após um mês de aberto.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Crianças com menos de 3 meses de idade Os dados limitados são insuficientes para recomendar doses específicas (ver Propriedades Farmacocinéticas). Pacientes idosos Nenhum dado específico é disponível. Entretanto, é aconselhável cuidado especial devido a várias alterações associadas a esta faixa etária, como diminuição da função renal e alteração dos parâmetros hematológicos. Pacientes co-infectados com o vírus da Hepatite B Estudos clínicos e o uso comercial de Epivir têm demonstrado que alguns pacientes portadores de hepatite B crônica podem demonstrar evidências clínicas ou laboratoriais de recorrência da hepatite, com a descontinuação do uso de Epivir, que podem ter conseqüências mais sérias em pacientes portadores de doenças hepáticas descompensadas. Se o uso de Epivir for descontinuado em pacientes co-infectados pelos vírus HIV e VHB, deve ser levada em consideração a monitoração periódica da função hepática e da replicação viral do VHB.

Armazenagem

Mantenha o medicamento na embalagem original e conservado em temperatura entre 15ºC e 30ºC. Recomenda-se descartar a solução oral após um mês de aberto.

Dizeres legais

Fabricado por: GlaxoSmithKline Inc. – Mississauga – Ontário – Canadá Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 MS: 1.0107.0236 Farm. Resp.: Milton de Oliveira CRF-RJ Nº 5522

Ontário – Canadá Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 MS: 1.0107.0236 Farm. Resp.: Milton de Oliveira CRF-RJ Nº 5522