Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

Pó Liófilizado Injetável - cartucho contendo 1 frasco-ampola nas apresentações de 100 mg ou 200 mg.

Indicações

DACARB (Dacarbazina) é indicado no tratamento de melanoma maligno metastático. Além disto, DACARB (Dacarbazina) é indicado na doença de Hodgkin como uma terapia de segunda linha quando em combinação com outros agentes eficazes.

Contra-indicações

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à Dacarbazina e/ou aos demais componentes da formulação.

Advertências

A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com Dacarbazina e envolve primariamente os leucócitos e plaquetas, embora anemia possa ocorrer algumas vezes. Leucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves, para causar a morte. Uma depressão da medula óssea requer cuidadosa monitorização das contagens de leucócitos, eritrócitos e plaquetas. A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão temporária, ou interrupção da terapia com DACARB (Dacarbazina). Toxicidade hepática acompanhada por trombose da veia hepática e necrose hepatocelular, resultando em morte foi relatada. A incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente quando a Dacarbazina foi administrada concomitantemente, com outras medicações antineoplásicas; entretanto, foi também relatada em alguns pacientes tratados somente com Dacarbazina. Pode ocorrer anafilaxia após administração de DACARB (Dacarbazina). Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais adequados devem estar disponíveis. O extravasamento subcutâneo da medicação durante a administração I.V. pode resultar em dano ao tecido e dor de forte intensidade. Dor local, sensação de ardência e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação local de compressa quente. A carcinogenicidade da Dacarbazina foi estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicas proliferativas, incluindo fibroscarcinomas e sarcomas, foram induzidas pela Dacarbazina em ratos. Em camundongos, a administração resultou na ocorrência de angiosarcomas do baço. É recomendado que DACARB (Dacarbazina) seja administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de agentes quimioterápicos. No tratamento de cada paciente, o médico deve estudar cuidadosamente a possibilidade de atingir o benefício terapêutico contra o risco de toxicidade.

Uso na gravidez

Categoria de risco D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. A Dacarbazina demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada, em doses 20 (vinte) vezes a dose diária humana no 12º dia de gestação. A Dacarbazina quando administrada em doses 10 (dez) vezes superiores a humana em ratos machos (2 (duas) vezes por semana por 9 (nove) semanas) não afetou a libido; contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior incidência de reabsorção que os controles. Em coelhos, doses diárias 7 (sete) vezes a dose diária humana administrada nos 6º - 15º dias de gestação resultaram em anormalidade no esqueleto do feto. Não existiram estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A Dacarbazina somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite humano. Devido a várias medicamentos serem excretadas no leite humano e ao potencial para tumorigenicidade demonstrada pela Dacarbazina em estudos em animais, deve ser tomada uma decisão entre continuar a amamentação, ou descontinuação do fármaco, levando em conta a importância da medicação para a mãe.

Interações medicamentosas

Existem relatos de que a Dacarbazina, bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de vários fármacos, incluindo: digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio, diminuição de resposta a vacinas. A Dacarbazina reduz os efeitos da levodopa. Por meio de efeito sinérgico, a Dacarbazina aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando administrada concomitantemente com placlitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina. Recomenda-se cautela quando Dacarbazina for administrada com algum desses medicamentos.

Reações adversas / Efeitos colaterais

As reações tóxicas mais frequentemente observadas são sintomas de anorexia, náusea e vômito. Mais de 90% dos pacientes são afetados com as doses iniciais. Os vômitos persistem por 1 (um) – 12 (doze) horas e são atenuados com fenobarbital e/ou proclorperazina. Raramente, em casos de náusea, ou vômito, houve necessidade de descontinuação da terapia. É muito rara a ocorrência de casos de diarréia. Propõe-se a restrição ao paciente da ingestão de alimentos por 4 (quatro) – 6 (seis) horas, antes do tratamento. A rápida tolerância a esses sintomas sugere que um mecanismo do SNC possa estar envolvido, e geralmente estes sintomas diminuem após o primeiro, ou segundo dia. Alguns pacientes experimentam sintomas semelhantes à gripe, com febre a 39°C, mialgias e malestar. Estes sintomas geralmente ocorrem após administração de uma dose única elevada; podem persistir por vários dias e podem acontecer com tratamentos sucessivos. Alopécia, rubor facial e parestesia facial foram observados. Foram relatados poucos casos de anormalidades nos testes de função renal, ou hepática em seres humanos, após a administração de DACARB (Dacarbazina). Raramente, podem ocorrer reações de fotossensibilidade. Entretanto, estas anormalidades foram constatadas mais frequentemente nos estudos em animais. Eritemas e exantema urticariforme foram observados com menor frequência, após administração de DACARB (Dacarbazina).

Posologia

• Melanoma maligno: A dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m2 dia IV por 5 dias. O tratamento pode ser repetido a cada 3 (três) semanas. • Doença de Hodgkin: A dosagem recomendada no tratamento da doença de Hodgkin é 150 mg/m2 por 5 (cinco) dias, em combinação com outras drogas eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é 375 mg/m2 em 1 (um) dia, em combinação com outras doses eficazes, repetida a cada 15 (quinze) dias.

Superdosagem

Tratamento de suporte e monitorização da contagem das células sanguíneas.

Características farmacológicas

BU_ Embora o mecanismo de ação exato da Dacarbazina seja desconhecido, existem três hipóteses prováveis: 1 - inibição da síntese de DNA pela ação como um análogo de purina; 2 - ação como um agente alquilante; 3 - interação com grupos SH. • Farmacocinética Após administração intravenosa, o volume de distribuição excede o conteúdo total de água corpórea, o que sugere a localização em alguns tecidos corpóreos, provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é bifásica, com uma meia vida inicial de 19 (dezenove) minutos e uma meia-vida terminal de 5 (cinco) horas. Em um paciente com disfunções hepática e renal, as meias-vidas foram aumentadas para 55 (cinqüenta e cinco) minutos e 7,2 horas, respectivamente. A excreção cumulativa média inalterada na urina é 40% da dose injetada em 6 (seis) horas. A Dacarbazina está mais sujeita à secreção tubular renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas, a Dacarbazina não se liga apreciavelmente às proteínas plasmáticas. No homem, a Dacarbazina é amplamente degradada. Além da Dacarbazina inalterada, 5-aminoimidazol- 4-carboxamida (AIC) é o maior metabólito da Dacarbazina excretado na urina.

Resultados de eficácia

• Melanoma maligno A eficácia da Dacarbazina no tratamento do melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de Serrone e cols1, a monoterapia com Dacarbazina determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa de 5%. No estudo de Middleton e cols.2, a Dacarbazina na dose inicial de 250 mg/m2/dia durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias foi administrada a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes >= 18 (dezoito) anos de idade portadores de melanoma metastático avançado cirurgicamente irresecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS) =< 2. Foram excluídos pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática (exceto radioterapia local), ou que apresentavam metástases em sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados. Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida global mediano foi de 20 (vinte) meses. Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo Dacarbazina. Legha e cols.3 analisaram a atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina (20 mg/m2/d por 4 (quatro) dias), vinblastina (1,6 mg/m2/d por 4 (quatro) dias) e Dacarbazina (800 mg/m2 IV no dia 1 (um)) em combinação com interferon alfa (5 x 106 U/m2/d SC por 5 dias) e interleucina-2 (9 x 106 UI/m2/d IV por infusão contínua por 4 (quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em 53 (cinqüenta e três) pacientes portadores de melanoma metastático com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) =< 2 e sem metástases sintomáticas em SNC. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 (vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida mediana foi de 11,8 meses. Eton e cols.4 realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose de 20 mg/m2, nos dias 1- 4 e 22-25, vinblastina na dose de 2 mg/m2 nos dias 1-4 e 22-25 e Dacarbazina 800 mg/m2 nos dias 1 e 22 (CVD), com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vinblastina na dose de 1,5 mg/m2) mais interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e quatro) horas, na dose de 9 MUI/m2, nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e interferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m2 SC, nos dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21 (vinte e um) dias de quimioterapia dados em um período de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis) semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91 (noventa e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia. As taxas de resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia (P =0,001), enquanto o tempo para progressão mediano foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu quimioterapia. Atkins e cols.5 randomizaram 395 (trezentos e noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma metastático progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG) < 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m2/d nos dias 1-4; vinblastina 1,2 mg/m2/d nos dias 1-4; Dacarbazina 800 mg/m2 no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2 (9 MUI/m2 nos dias 1-4) e interferon alfa-2b (5 MU/m2 nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 (vinte e um) dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3 (três) meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (P =0,140). A sobrevida livre de progressão mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus 2,9 meses; P= 0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos após 1 (um) ano (41% versus 36,9%). • Doença de Hodgkin: A eficácia da Dacarbazina, como parte do regime ABVD, foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de Hodgkin. Duggan e cols6 compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2 e Dacarbazina 375 mg/m2 nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um total de 856 (oitocentos e cinqüenta e seis) pacientes com doença histologicamente confirmada nos estádios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão completa (76% versus 80%), sobrevida livre de falência em 5 (cinco) anos (63% versus 66%) e sobrevida global em 5 (cinco) anos (82% versus 81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV foi associado com maior incidência de toxicidade aguda pulmonar e hematológica, síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada. Straus e cols7 tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada) era superior à quimioterapia isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin nos estádios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de radioterapia (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60 (sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida global no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente foram 91% versus 87% e 97% versus 90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as duas modalidades de tratamento. Bonadonna e cols8 compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por radioterapia da área envolvida em 136 (cento e trinta e seis) pacientes, com doença de Hodgkin nos estádios IA, IB e IIA. Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial. Engert e cols9 compararam a terapia combinada (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a radioterapia estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinqüenta) pacientes com Doença de Hodgkin recém-diagnosticada nos estádios IA a IIB. Após um período de observação mediano de 87 meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos pacientes tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam terapia combinada (3%), o que demonstrou que esta última é mais eficaz que a radioterapia isolada.

Modo de usar

Os frascos ampolas de 100 mg e 200 mg devem ser reconstituídos com 9,9 ml e 19,7 ml, respectivamente, de água para injeção USP. A solução resultante contém 10 mg/ml com um pH de 3 a 4. A dose calculada da solução é retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com soro glicosado a 5%, ou soro fisiológico 0,9% e administrado como uma infusão IV. Após reconstituição, a solução deve ser protegida da luz e utilizada dentro de uma hora. Procedimento para o manuseio adequado e utilização de drogas antineoplásicas devem ser considerados.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

DACARB (Dacarbazina) pode ser usada por pessoas acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam observadas as precauções comuns ao produto.

Armazenagem

Conservar na embalagem original, sob refrigeração (temperatura entre 2° a 8°C) e proteger da luz.

Dizeres legais

USO RESTRITO A HOSPITAIS. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. M.S.: 1.0043.0636 Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró – CRF-SP 19.258

desde que sejam observadas as precauções comuns ao produto.

Armazenagem

Conservar na embalagem original, sob refrigeração (temperatura entre 2° a 8°C) e proteger da luz.

Dizeres legais

USO RESTRITO A HOSPITAIS. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. M.S.: 1.0043.0636 Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró – CRF-SP 19.258