Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

USO ADULTO E PEDIATRICO USO ORAL (CAPSULAS) e USO INTRAVENOSO (SOLUÇÃO PARA INFUSÃO û SISTEMA VIAFLEX) Zoltec 50 mg ou 100 mg em embalagens contendo 8 cápsulas. Zoltec 2 mg/mL em embalagens contendo 6 bolsas plásticas com 100 mL (Sistema Viaflex). Cada cápsula de Zoltec 50 ou 100 mg contém o equivalente a 50 mg ou 100 mg de fluconazol, respectivamente. Excipientes: lactose, amido de milho, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e laurilsulfato de sódio. Cada mL da solução para infusão intravenosa de Zoltec contém 2 mg de fluconazol. Excipientes: cloreto de sódio e água para injetáveis.

Indicações

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados forem disponíveis, o tratamento antiinfeccioso deve ser ajustado adequadamente. Zoltec (fluconazol) é indicado no tratamento das seguintes condições: 1. Criptococose, incluindo meningite criptocócica e infecções em outros locais, como por exemplo, pulmonares e cutâneas. Podem ser tratados pacientes sadios e pacientes portadores do vírus HIV, em transplantes de órgãos ou outras causas de imunossupressão. Zoltec pode ser usado como terapia de manutenção para prevenir recidiva de doença criptocócica em pacientes portadores do vírus HIV. 2. Candidíase sistêmica, incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras formas de infecção invasiva por Candida, como infecções do peritônio, endocárdio, olhos e tratos pulmonar e urinário. Podem ser tratados pacientes com doenças malignas, pacientes em unidades de terapia intensiva, pacientes recebendo terapia citotóxica ou imunossupressiva ou com outros fatores que predisponham infecções por Candida. 3. Candidíase de mucosa, incluindo orofaríngea, esofágica, infecções broncopulmonares não-invasivas, candidúria, candidíase mucocutânea e candidíase oral atrófica crônica (lesão bucal associada a dentaduras). Podem ser tratados pacientes sadios e pacientes com função imunocomprometida. Prevenção de recidiva de candidíase orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV. 4. Prevenção de infecções fúngicas em pacientes com doenças malignas e que estão predispostos a tais infecções devido à quimioterapia citotóxica ou radioterapia.

Contra-indicações

Zoltec (fluconazol) é contra-indicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula. A co-administração com terfenadina é contra-indicada a pacientes recebendo doses múltiplas de fluconazol de 400 mg (por dia) ou mais, baseada em um estudo de interação com doses múltiplas. A coadministração de cisaprida é contra-indicada a pacientes recebendo fluconazol (vide Interações Medicamentosas).

Advertências

O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo fatalidades, principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada qualquer relação com a dose total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento. Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com fluconazol devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. O fluconazol deve ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que possam ser atribuídos ao fluconazol. Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com fluconazol, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções fúngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o medicamento deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com infecções fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas multiformes. A co-administração de fluconazol, em doses menores que 400 mg por dia, com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorada (vide Interações Medicamentosas). Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de fluconazol. Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes com vários fatores de riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como doença estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes. O fluconazol deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições potencialmente pró-arrítmicas.

Uso na gravidez

Não existem estudos adequados nem controlados realizados com mulheres grávidas. Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para coccidioidomicose com altas doses (400-800 mg/dia) de Zoltec (fluconazol) por 3 meses ou mais. A relação entre o uso de Zoltec e esses eventos não está definida. Efeitos adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade materna. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação cranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto. O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou com potencial de risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam superar os possíveis riscos ao feto. Zoltec é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Uso durante a Lactação O fluconazol é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes as do plasma. Desta maneira, não é recomendado o uso em mulheres lactantes.

Interações medicamentosas

- anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%) após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos deve ser cuidadosamente monitorado. - azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800 mg em dose única oral, assim como os efeitos de fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas entre a farmacocinética de fluconazol e azitromicina. - benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em um aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após administração oral de fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dosagem do benzodiazepínico e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados. - cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que a administração concomitante de dose única de 200 mg de fluconazol e 20 mg de cisaprida 4 vezes por dia produziu um aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A co-administração de cisaprida é contra-indicada em pacientes recebendo fluconazol. - ciclosporina: em um estudo de farmacocinética realizado em pacientes com transplante renal, o fluconazol em doses diárias de 200 mg mostrou aumentar lentamente as concentrações de ciclosporina. Entretanto, em um outro estudo com doses múltiplas de 100 mg diários de fluconazol, o mesmo não afetou os níveis de ciclosporina em pacientes com transplante de medula óssea. Recomenda-se, portanto, uma monitoração das concentrações de ciclosporina em pacientes que estejam recebendo fluconazol. - hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a co-administração de doses múltiplas de hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentração plasmática deste último fármaco em 40%. Esta alteração não deve implicar em mudança do regime posológico de fluconazol em pacientes que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas considerações. combinado foram realizados utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram observados efeitos relevantes nos níveis de hormônio no estudo com doses diárias de 50 mg de fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200 mg as AUCs (áreas sob a curva) de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24% respectivamente. Em um estudo de fluconazol em dose única semanal de 300 mg, a AUC de etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente. Assim, é improvável que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral combinado. - fenitoína: a administração concomitante de fluconazol e fenitoína pode aumentar os níveis deste último fármaco para um grau clinicamente significante. Se for necessário administrar ambos os fármacos concomitantemente, os níveis de fenitoína devem ser monitorados e a dose ajustada para manter os níveis terapêuticos. - rifabutina: existem relatos de que há interação quando o fluconazol é administrado concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos desta última. Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo co-administrados. Pacientes recebendo ambos os fármacos concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados. - rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou em uma redução de 25% na AUC e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo terapia concomitante à rifampicina, deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol. - sulfoniluréias: o fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida plasmática de sulfoniluréias orais (clorpropamida, glibenclamida, glipizídeos e tolbutamida) quando administrado concomitantemente às mesmas em voluntários sadios. O fluconazol e sulfoniluréias orais podem ser co-administrados a pacientes diabéticos, porém deve ser considerada a possibilidade de episódios de hipoglicemia. - tacrolimo: existem relatos de que há interação quando o fluconazol é administrado concomitantemente com tacrolimo, levando a um aumento nos níveis séricos deste último. Existem relatos de nefrotoxicidade em pacientes nos quais o tacrolimo e fluconazol estavam sendo co-administrados. Pacientes recebendo ambos os fármacos concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados. - terfenadina: foram realizados estudos de interação devido à ocorrência de graves arritmias secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos em associação com terfenadina. Um estudo demonstrou que doses de fluconazol de 200 mg diários não prolongam o intervalo QTc. Um outro estudo com doses diárias de fluconazol de 400 mg e 800 mg, demonstrou que a administração deste em doses de 400 mg ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina, quando são administrados concomitantemente. É contra-indicado o uso combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com terfenadina (vide Contra-Indicações). A coadministração de fluconazol, em doses menores que 400 mg por dia, com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorada. - teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários de fluconazol durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, devem ser observados quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol. Se houver aparecimento de sinais de toxicidade, deverá ser instituída mudança na terapia. - zidovudina: dois estudos cinéticos resultaram em aumento dos níveis de zidovudina, provavelmente causado pela diminuição da conversão desta em seu principal metabólito. Um estudo determinou os níveis de zidovudina em pacientes portadores do vírus HIV antes e depois da administração de 200 mg diários de fluconazol por 15 dias. Houve um aumento significativo na AUC de zidovudina (20%). Um outro estudo randomizado, em 2 períodos e cruzado com 2 grupos de tratamento, avaliou os níveis deste fármaco em pacientes infectados pelo HIV. Em 2 ocasiões, com intervalo de 21 dias, os pacientes receberam 200 mg de zidovudina a cada 8 horas com ou sem 400 mg diários de fluconazol por 7 dias. A AUC de zidovudina aumentou significativamente (74%) durante a co-administração com fluconazol. Os pacientes recebendo esta combinação devem ser monitorados devido ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina. O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol ou outros medicamentos metabolizados pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado a elevações nos níveis séricos desses fármacos. Na ausência de uma informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for co-administrado. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral concomitantemente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente significativa na absorção deste agente. Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos não tenham sido realizados, tais interações podem ocorrer.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Zoltec (fluconazol) geralmente é bem tolerado. Os efeitos indesejáveis mais comumente observados durante os estudos clínicos e associados ao Zoltec são: Sistema nervoso: cefaléia; Gastrintestinal: dor abdominal, diarréia, flatulência, náusea; Hepatobiliar: toxicidade hepática incluindo casos raros de fatalidades, elevação dos níveis de fosfatase alcalina, bilirrubina, TGO e TGP; Pele e tecido subcutâneo: rash; Em alguns pacientes, particularmente aqueles com enfermidades de base graves, tais como AIDS e câncer, foram observadas alterações nos resultados dos testes das funções hematológica e renal e anormalidades hepáticas (vide Advertências) durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos; entretanto o significado clínico e a relação com o tratamento são incertos. Além disso, os seguintes efeitos indesejáveis ocorreram durante o período póscomercialização: Sangüíneo e linfático: leucopenia incluindo neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia; Sistema imunológico: anafilaxia incluindo angioedema, edema facial, prurido, urticária; Metabólico e nutricional: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia; Sistema Nervoso: tontura, convulsões, distúrbio de paladar; Cardíaco: prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes (vide Advertências); Gastrintestinal: dispepsia, vômito; Hepatobiliar: insuficiência hepática, hepatite, necrose hepatocelular, icterícia; Pele e tecido subcutâneo: alopecia, distúrbios esfoliativos da pele incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Posologia

Cada cápsula de Zoltec (fluconazol) 50 mg ou 100 mg contém o equivalente a 50 mg ou 100 mg de fluconazol, respectivamente. Cada mL da solução para infusão de Zoltec contém 2 mg de fluconazol. A dose diária de Zoltec deve ser baseada na natureza e gravidade da infecção fúngica. A terapia com fluconazol, nos casos de infecções que necessitam de um tratamento com doses múltiplas, deve ser mantida até que parâmetros clínicos ou testes laboratoriais indiquem que a infecção fúngica ativa esteja controlada. Um período inadequado de tratamento pode levar à recorrência da infecção ativa. Pacientes portadores do vírus HIV e meningite criptocócica ou candidíase orofaríngea recorrente requerem usualmente terapia de manutenção para a prevenção de recidivas. A dose de Zoltec utilizada para profilaxia deve ser ajustada conforme o grau de neutropenia. O ajuste da dose deve ser necessariamente estabelecido pelo médico, levando-se em consideração o grau de neutropenia. Uso em Adultos 1. Para meningite criptocócica e infecções por criptococos em outros locais, a dose usual é de 400 mg no primeiro dia, seguida de 200-400 mg em dose única diária. A duração do tratamento em infecções criptocócicas depende da resposta clínica e micológica, porém para a meningite criptocócica o tratamento é de no mínimo 6 a 8 semanas. 2. Para prevenção de recidivas de meningite por criptococos em pacientes portadores do vírus HIV, depois que o paciente receber a terapia primária completa, Zoltec pode ser administrado diariamente em doses de 200 mg por período indefinido. 3. Para candidemia, candidíase disseminada ou outras infecções invasivas por Candida, a dose usual é de 400 mg no primeiro dia, seguida de 200 mg diariamente. Dependendo da resposta clínica, a dose pode ser aumentada para 400 mg diários. A duração do tratamento é baseada na resposta clínica. 4. Para candidíase orofaríngea, a dose usual é de 50 a 100 mg em dose única diária, durante 7 a 14 dias. Quando necessário, o tratamento pode ser continuado por períodos mais longos em pacientes com função imune gravemente comprometida. Para candidíase oral atrófica associada a dentaduras, a dose usual é de 50 mg em dose única diária, durante 14 dias, administrada concomitantemente a medidas anti-sépticas locais para dentaduras. Para outras infecções por Candida nas mucosas (exceto candidíase vaginal), como por exemplo esofagite, infecções broncopulmonares não invasivas e candidúria, a dose usual eficaz é de 50 a 100 mg diários, administrada durante 14 a 30 dias. Para a prevenção de reincidência de candidíase orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV, depois que o paciente terminar a terapia primária, o fluconazol pode ser administrado em dose única semanal de 150 mg. 5. A dose recomendada de fluconazol para prevenção de candidíase é de 50 a 400 mg em dose única diária, baseada no risco do paciente de desenvolver infecção fúngica. Para pacientes com alto risco de desenvolver infecção sistêmica, por exemplo, pacientes que apresentarem neutropenia profunda ou prolongada, a dose recomendada é de 400 mg em dose única diária. A administração deve começar alguns dias antes do início estimado da neutropenia e continuar por 7 dias depois que a contagem de neutrófilos atingir valores maiores que 1.000 células/mm3. Uso em Crianças Assim como em infecções similares em adultos, a duração do tratamento é baseada na resposta clínica e micológica. A dose diária máxima para adultos não deve ser excedida em crianças. O fluconazol deve ser administrado como dose única diária. A dose recomendada de fluconazol para candidíase de mucosa é de 3 mg/kg diariamente. Uma dose de ataque de 6 mg/kg pode ser utilizada no primeiro dia para alcançar os níveis de steady state mais rapidamente. Para o tratamento de candidíase sistêmica e infecções criptocócicas, a dose recomendada é de 6-12 mg/kg/dia, dependendo da gravidade da infecção. Para a prevenção de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos considerados de risco como conseqüência de neutropenia após quimioterapia citotóxica ou radioterapia, a dose deve ser de 3-12 mg/kg/dia, dependendo da extensão e da duração da neutropenia induzida (vide Posologia – Uso em Adultos; para crianças com insuficiência renal, vide Posologia – Uso em Pacientes com Insuficiência Renal). Uso em Crianças com 4 semanas de idade ou mais novas Os neonatos excretam fluconazol lentamente. Nas 2 primeiras semanas de vida, a mesma dose em mg/kg recomendada para crianças mais velhas pode ser adotada, mas administrada a cada 72 horas. Durante a 3ª e 4ª semana de vida, a mesma dose deve ser administrada a cada 48 horas. Uso em Idosos Quando não houver evidência de insuficiência renal, deve ser adotada a dose normal recomendada. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina menor ou igual 50 mL/min), a dose deve ser ajustada conforme descrito a seguir. Uso em Pacientes com Insuficiência Renal Zoltec é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Em pacientes com insuficiência renal (incluindo crianças) que utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400 mg deve ser adotada. Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada na tabela a seguir: Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada > 50 100% menor ou igual a 50 (sem diálise) 50% pacientes submetidos à diálise regularmente 100% da dose após cada diálise Instruções no esquecimento da dose Caso o paciente esqueça de administrar Zoltec cápsulas no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. Como Zoltec solução para infusão é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Superdosagem

Foram relatados casos de superdose com fluconazol. Em um dos casos, um paciente de 42 anos infectado com o vírus da imunodeficiência humana apresentou alucinações e exibiu um comportamento paranóico após a ingestão relatada de 8.200 mg de fluconazol. O paciente foi hospitalizado e sua condição foi resolvida em 48 horas. Quando ocorrer superdose, o tratamento sintomático pode ser adotado, incluindo se necessário, medidas de suporte e lavagem gástrica. O fluconazol é amplamente excretado na urina; a diurese forçada deve aumentar a taxa de eliminação. Uma sessão de hemodiálise de 3 horas diminui os níveis plasmáticos em aproximadamente 50%.

Características farmacológicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteróides. A administração oral e intravenosa de fluconazol demonstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica em animais imunocomprometidos; por Cryptococcus neoformans, incluindo infecções intracranianas; por Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas e com Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos. Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida, que não a C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa. O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450. Uma dose diária de 50 mg de fluconazol por até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteróides em mulheres em idade reprodutiva. O fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significativo os níveis de esteróides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o fluconazol, em dose única ou doses múltiplas de 50 mg, não afeta o metabolismo da mesma. Propriedades Farmacocinéticas As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral. Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses únicas diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state). A administração de uma dose maciça (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%). O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes. Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g. A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento. A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes. A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Resultados de eficácia

Candidíase orofaríngea Em um estudo realizado em 73 pacientes com candidíase orofaríngea após radioterapia devido a câncer de cabeça e pescoço, foi observado que o fluconazol (50 mg/dia, 7 dias) foi mais efetivo que a anfotericina B (10 mg, oral, 4 vezes ao dia, 14 dias). Após 14 dias, a taxa de resposta clínica e micológica foi de 92% e 46% para o fluconazol e de 72% e 31% para a anfotericina. Seis meses após o tratamento, 51% dos pacientes que usaram fluconazol e 66% dos que usaram anfotericina já apresentaram reinfecção. Em outro estudo randomizado, 268 pacientes receberam fluconazol suspensão 50 mg/5 mL ou anfotericina B (0,5 g/5 mL) 5 mL, 3 vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 10 dias para ambas as medicações. A eficácia do fluconazol foi maior do que a da anfotericina (taxa de cura de 48% e 35%, respectivamente), mas ao contrário do trabalho anterior, a diferença não era estatisticamente significante. Em relação ao itraconazol, a eficácia do fluconazol é equivalente. Um trabalho avaliou 179 pacientes com candidíase orofaríngea associada ao HIV divididos em três grupos: um que recebeu itraconazol 200 mg/dia, por 14 dias, o segundo fluconazol 100 mg/dia, por 14 dias e o terceiro itraconazol 200mg/dia, por 7 dias. Após 14 dias do início do tratamento as lesões tinham desaparecido completamente em 97%, 87% e 86%, respectivamente. Outros trabalhos mostraram resultados semelhantes, porém um estudo observou que o regime de 14 dias de fluconazol (100 mg/dia) e de itraconazol (100 mg/dia) tem eficácia equivalente (90%), mas o regime de 7 dias de itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) apresenta menor eficácia (82%). O fluconazol (50 mg/dia) foi superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de candidíase orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado. Todos os pacientes que receberam fluconazol apresentaram cura clínica contra 75% dos que usaram cetoconazol (p < 0,05). A erradicação do fungo (evidenciada através de cultura negativa ao final do tratamento) foi observada em 87% e 69%, respectivamente, porém a diferença não foi estatisticamente significativa. Em pacientes com câncer e candidíase oral a eficácia de fluconazol (100 mg/dia, oral) foi similar ao do cetoconazol (400 mg/dia) segundo um estudo duplo-cego e randomizado, que também observou que a recidiva do quadro ocorreu em tempo menor no grupo tratado com cetoconazol (7 mg/kg) para o tratamento de candidíase orofaríngea. O fluconazol (150 mg, dose única oral) é mais efetivo que nistatina (500.000 UI, 4 vezes ao dia por 14 dias) para o tratamento de candidíase oral segundo um estudo multicêntrico realizado com 138 pacientes portadores do vírus HIV. A taxa de cura com fluconazol foi de 87% e a de nistatina de 52% e a taxa de recorrência após 28 dias (44% vs 18%) também foi estatisticamente significativa. Candidíase sistêmica O fluconazol (200 a 600 mg/dia) foi mais efetivo e menos tóxico quando comparado a anfotericina B (0,3 a 1,2 mg/kg/dia) em 45 pacientes com câncer e candidíase hematogênica. Após o final do tratamento (10 a 13 dias), a taxa de resposta foi de 73% para pacientes tratados com fluconazol e 71% com anfotericina (p < 0,0001). Em pacientes com candidíase sistêmica, sem neutropenia, a combinação entre anfotericina B e fluocitosina parece ser tão efetiva quanto o fluconazol. Em estudo prospectivo, randomizado, realizado com 72 pacientes de uma unidade de terapia intensiva, foram estudados 2 grupos: fluconazol (400 mg no primeiro dia e 200 mg nos subseqüentes, via endovenosa) ou anfotericina (1 a 1,5 mg/kg em dias alternados) e fluocitosina (7,5 mg/dia). Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos, tanto clinica como microbiologicamente. Apesar da combinação anfotericina/fluocitosina ter taxa de cura maior em casos de peritonite, esta diferença não foi estatisticamente significativa. Outro estudo similar em 153 pacientes comparou fluconazol (400 mg/dia) e anfotericina (0,5 a 0,6 mg/kg/dia), ambos endovenosos, mantidos por 2 semanas após a última cultura positiva ou resolução da infecção. Os pacientes que receberam fluconazol após os primeiros 7 dias, se clinicamente bem, passavam a receber o fármaco por via oral. Não houve diferença estatística na taxa de cura entre os grupos (70% vs 79%, respectivamente). Candidíase Esofágica O fluconazol (100 mg/2 vezes ao dia) mostrou taxas de cura endoscópica maior que o itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) após o primeiro episódio de candidíase esofágica em pacientes portadores do vírus HIV (n=120). Estes pacientes foram randomizados e receberam as medicações por 3 semanas. A remissão das lesões endoscópicas foi completa em 75%, e parcial em 25% dos pacientes que receberam fluconazol. Os pacientes que receberam itraconazol apresentaram índices de 38% e 47%, respectivamente, sendo que 4 pacientes não apresentaram cura clínica. Outro estudo similar revelou que o fluconazol é mais eficaz do que o itraconazol a curto prazo, mas que esta vantagem se desfaz a longo prazo, quando a eficácia torna-se igual. A eficácia do fluconazol (3 mg/kg) é igual a do itraconazol (3 mg/kg) combinado com fluocitosina (100 mg/kg) segundo um estudo randomizado, controlado por placebo e duplocego que foi realizado em 85 pacientes com candidíase esofágica relacionada ao HIV. O tratamento durava de 3 a 4 semanas. Após 3 meses do final do tratamento, a taxa de cura endoscópica do grupo que usou fluconazol foi de 89% e do grupo que usou a combinação 94% (p = 0,6), a taxa de cura foi de 94% e 97% (p = 0,9), respectivamente. Nenhuma das diferenças foi estatisticamente relevante. Um estudo anterior do mesmo grupo já havia estudado de forma randomizada, duplo-cego e placebo-controlada fluconazol comparada a fluocitosina isoladamente observando que o fluconazol era mais eficaz. Cento e setenta e cinco pacientes com candidíase esofágica foram randomizados e receberam de forma duplo-cega fluconazol (200 mg/dia) ou caspofungina (50 mg/kg) via intravenosa por 7 a 21 dias. A taxa de resposta, clínica e endoscópica combinadas, 5 e 7 dias após o final do tratamento foi similar entre os 2 grupos: 85% para os que receberam caspofungina e 81% nos que receberam fluconazol. Após 4 semanas do final do tratamento, 28% dos que usaram a caspofungina e 17% dos que usaram fluconazol tinham recaído (p = 0,19). O fluconazol (100 mg/dia) é superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de esofagite por Candida em pacientes portadores do vírus HIV. Cento e sessenta e nove pacientes com a patologia endoscopicamente comprovada foram incluídos em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego. A taxa de cura clínica, entre os pacientes avaliados (n = 143), foi de 91% e 52% respectivamente. Meningite criptocóccica Em um estudo multicêntrico, randomizado, o fluconazol foi tão efetivo quanto a anfotericina para tratar meningite meningocóccicas em pacientes portadores do vírus HIV. Foram avaliados 194 pacientes e nenhuma diferença significativa foi observada em relação à mortalidade. Por outro lado, anfotericina (0,7 mg/kg endovenosa por 7 dias, seguido da mesma dose 3 vezes por semana por 9 semanas) combinada à fluocitosina (150 mg/kg/dia em 4 doses, na mesma freqüência que a anfotericina) mostrou-se significativamente superior ao fluconazol (400 mg/dia por 10 semanas, seguido de 200 mg/dia como terapia de manutenção) para o tratamento de homens portadores do vírus HIV e meningite criptocóccica. Dos 14 pacientes que foram incluídos no grupo do fluconazol, 8 apresentaram falha do tratamento, enquanto que no grupo da anfotericina/fluocitosina nenhum. Para a prevenção de meningite criptocóccica, o fluconazol (200 mg/dia, via oral) foi superior a anfotericina B semanal (1 mg/kg/dia, via intravenosa) em estudo realizado em pacientes portadores do vírus HIV. O itraconazol está associado à taxa de recidiva maior do que o fluconazol para o tratamento crônico de manutenção de meningite criptocóccica em pacientes portadores do vírus HIV. Foram estudados 118 pacientes que receberam por um ano uma dose de 200 mg/dia da medicação randomizada. Este estudo foi interrompido por um monitor independente porque o braço do fluconazol apresentava superioridade muito importante. A taxa de recidivas capturadas por culturas liquóricas positivas foram de 4% (fluconazol) e 23% (itraconazol) (p = 0,006). A mortalidade não foi diferente entre os grupos. Profilaxia de infecções fúngicas O fluconazol (400 mg/dia) foi estatisticamente mais eficaz que a anfotericina B (0,5 mg/kg 3 vezes por semana) para profilaxia de infecções fúngicas em 77 pacientes oncológicos. No mesmo ano um trabalho semelhante obteve o mesmo resultado. Um terceiro, que estudou 502 pacientes gravemente imunocomprometidos, mostrou a superioridade do fluconazol sobre a anfotericina e a nistatina nesta indicação. Um estudo randomizado comparou a efetividade do fluconazol (100 mg/dia, 1,5 mg/kg se o paciente pesasse menos de 40 kg) com clotrimazol (10 mg, 4 vezes ao dia) nos 100 dias seguintes a um transplante de medula em pacientes não neutropênicos e sem infecção fúngica ativa (172 pacientes). Estes pacientes apresentaram um risco de infecção fúngica superficial de 5% com fluconazol e 9% no do clotrimazol (p = 0,43). As taxas de colonização foram de 13 e 18%, respectivamente, ao longo de 3 meses. Não houve mortalidade significante mesmo na reavaliação após 6 meses do tratamento. Dois estudos observaram que o itraconazol é menos efetivo e melhor tolerado que o fluconazol para a profilaxia antifúngica em pacientes com doenças hematológicas malignas. O primeiro estudo randomizou 213 pacientes de forma duplo-cega em grupos que receberam 2 vezes ao dia 50 mg de fluconazol ou 100 mg de itraconazol associados ao início da quimioterapia e mantido até que a neutropenia tivesse resolvido. Nenhuma diferença significativa foi observada em relação a infecções definidas clínica e/ou microbiologicamente, febre de origem desconhecida, necessidade de anfotericina endovenosa, reações adversas ou mortalidade. O segundo trabalho (não-cego) observou 445 pessoas que usaram itraconazol solução oral 2,5 mg/kg, 2 vezes ao dia ou fluconazol suspensão oral 100 mg/dia durante o período de neutropenia. Houve 1 e 6 casos, respectivamente, de infecções fúngicas, sem significância estatística.

Modo de usar

Zoltec (fluconazol) sistema Viaflex deve ser administrado por infusão intravenosa. As cápsulas podem ser administradas juntamente com as refeições. A infusão intravenosa apresentada em bolsas plásticas (Sistema Viaflex) deve ser administrada a uma velocidade que não exceda 10 mL/minuto. A escolha da via de administração depende do estado clínico do paciente. Ao passar da via intravenosa para a oral, ou vice-versa, não há necessidade de mudar a posologia diária. Zoltec infusão intravenosa é preparado em solução de cloreto de sódio 0,9%, sendo que cada 200 mg (100 mL de solução) contém 15 mmol de Na+ e Cl-. Uma vez que Zoltec é disponível como solução salina diluída, a velocidade de administração da infusão deve ser considerada em pacientes que requeiram restrição de sódio ou líquidos. Zoltec infusão intravenosa é compatível com a administração dos seguintes fluidos: a) Dextrose 20%; b) Solução de Ringer; c) Solução de Hartmann; d) Cloreto de potássio em glicose; e) Bicarbonato de sódio 4,2%; f) Aminofusina; g) Solução salina. Cuidados especiais antes da administração da Infusão Intravenosa apresentada em Bolsas Plásticas – Sistema Viaflex Zoltec solução para infusão é acondicionado em bolsas plásticas (Sistema Viaflex) e deve ser mantido em temperatura entre 5 e 25° C. A infusão não deve ser congelada ou exposta a calor excessivo. A bolsa é armazenada dentro de um strip (embalagem externa), que deve ser removido somente no momento do uso. O strip é uma barreira contra a umidade e mantém a esterilidade do produto. A bolsa plástica deve ser utilizada somente para infusão intravenosa com equipamentos estéreis. ATENÇÃO: não utilizar bolsas ou outras embalagens plásticas em conexões em série. A utilização de conexões em série pode resultar em embolismo gasoso devido à vazão do ar residual presente na primeira bolsa/embalagem plástica antes da administração do conteúdo da segunda bolsa/embalagem plástica. Não utilize a solução se estiver turva ou precipitada. Embora não tenham sido observadas incompatibilidades específicas, a mistura com qualquer outro fármaco antes da infusão não é recomendada. Para Abrir a Embalagem Romper o lacre do strip (embalagem externa) e remover a bolsa plástica. A embalagem plástica pode se apresentar um pouco opaca devido à absorção de umidade durante o processo de esterilização. Isto é normal e não afeta a qualidade e segurança da solução. A opacidade diminuirá gradualmente. Após a remoção da bolsa plástica, verificar se há vazamento apertando-a firmemente por alguns minutos. Se houver vazamento, a solução deve ser descartada, pois pode haver um comprometimento da esterilidade. NÃO ADICIONAR MEDICAÇÃO SUPLEMENTAR SIMULTANEAMENTE. Preparo para administração - suspender a bolsa plástica pelo orifício de suporte e fixar no suporte; - remover o plástico protetor do equipo de saída; - conectar o equipo à bolsa plástica.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em idosos: a dose deverá ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide Posologia). Uso em crianças: verificar recomendações no item Posologia. Uso durante a gravidez e lactação: não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O uso em lactantes não é recomendado já que o fluconazol é encontrado no leite materno (vide Advertências). Uso em pacientes com insuficiência renal:vide Posologia.

Armazenagem

Zoltec (fluconazol) cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30oC), protegido da luz e umidade. Zoltec solução para infusão intravenosa apresentado em bolsas plásticas (Sistema Viaflex), deve ser mantido em temperatura entre 5 e 25°C. A infusão não deve ser congelada ou exposta a calor excessivo (vide Modo de Usar e Cuidados de Conservação Depois de Aberto). O prazo de validade está indicado na embalagem externa.

Dizeres legais

MS – 1.0216.0044 Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann – CRF-SP nº 36144 Cápsulas Produto fabricado e embalado por: Laboratórios Pfizer Ltda. Guarulhos – SP Solução para Infusão Intravenosa Sistema Viaflex Produto fabricado e embalado por: Baxter Hospitalar Ltda. São Paulo – SP Distribuído por: LABORATÓRIOS PFIZER LTDA. Av. Monteiro Lobato, 2.270 CEP 07190-001 – Guarulhos – SP CNPJ nº 46.070.868/0001-69 Indústria Brasileira. Sistema Viaflex - Marca Registrada de Baxter International Inc. Fale Pfizer: 0800-16-7575

buído por: LABORATÓRIOS PFIZER LTDA. Av. Monteiro Lobato, 2.270 CEP 07190-001 – Guarulhos – SP CNPJ nº 46.070.868/0001-69 Indústria Brasileira. Sistema Viaflex - Marca Registrada de Baxter International Inc. Fale Pfizer: 0800-16-7575