Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Laboratório

Wyeth

Referência

sirolimo

Apresentação

Caixa contendo 1 cartucho com 1 frasco de vidro âmbar de 60 ml; 1 adaptador para frasco;
30 seringas de plástico âmbar descartáveis e tampas; 1 estojo para seringa.
Cartucho contendo 60 drágeas de 1 mg.
Cartucho contendo 30 drágeas de 2 mg.

Indicações

Rapamune® (sirolimo) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais. Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado inicialmente associado a ciclosporina e corticosteróides. A ciclosporina deve ser descontinuada 2 a 4 meses após o transplante e a dose do Rapamune® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as concentrações sanguíneas recomendadas (ver Posologia).
A retirada de ciclosporina não foi estudada em pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dl, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). Em pacientes de alto risco imunológico [definidos como receptores de transplante negros e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de PRA > 80%)], recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado em associação a tacrolimo e corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o transplante (ver Posologia e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes transplantados renais de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente.

Contra-indicações

Rapamune® (sirolimo) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao sirolimo, seus derivados ou a qualquer componente de sua formulação.

Advertências

A imunossupressão aumenta a susceptibilidade a infecções e o desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente de pele (ver Precauções e Reações Adversas).
A supressão excessiva do sistema imunológico também pode aumentar a susceptibilidade a infecções oportunistas, sepse e infecções fatais. Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo (ver Reações Adversas). A segurança e a eficácia® (sirolimo) como terapia imunossupressora para pacientes submetidos ao transplante de fígado ou pulmão ainda não foram estabelecidas. Portanto, sua utilização não é recomendada.
Transplante Hepático
– Maior Mortalidade, Perda do Enxerto e Trombose da Artéria Hepática (TAH): O uso® (sirolimo) em associação a tacrolimo foi associado a maior mortalidade e perda de enxerto durante um estudo clínico com receptores de transplante hepático de novo. Muitos desses pacientes apresentavam evidências de infecção no momento do óbito ou próximo ao mesmo. Nesse e em outro estudo com receptores de transplante hepático de novo, foi observado um aumento na ocorrência de trombose da artéria hepática associada ao uso® (sirolimo) em combinação com ciclosporina ou tacrolimo. A maioria dos casos de trombose da artéria hepática ocorreu no período de 30 dias após o transplante e a maioria resultou em óbito ou perda do enxerto.
Transplante de Pulmão
– Deiscência Anastomótica Brônquica: Casos de deiscência anastomótica brônquica, na sua maioria fatais, foram relatados em pacientes receptores de transplante de pulmão de novo quando Rapamune® (sirolimo) foi usado como parte do esquema imunossupressor. Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com inibidores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado. Os inibidores da CYP3A4 diminuem o metabolismo do sirolimo, aumentando os seus níveis. Os indutores da CYP3A4 aumentam o metabolismo do sirolimo, diminuindo os seus níveis (ver Interações Medicamentosas).
• Linfocele Linfocele, uma complicação cirúrgica conhecida de transplante renal, ocorreu em freqüência significantemente maior e de modo relacionado à dose em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo). Condutas pós-operatórias adequadas devem ser consideradas para minimizar essa complicação.
• Cicatrização de Ferida e Acúmulo de Fluidos Os inibidores da mTOR como o sirolimo demonstraram in vitro inibir a produção de alguns fatores de crescimento que podem afetar a angiogênese, a proliferação de fibroblastos e a permeabilidade vascular. Houve relatos de comprometimento ou atraso da cicatrização de ferida em pacientes que receberam o Rapamune, incluindo linfocele e deiscência de ferida. Os pacientes com IMC maior que 30 kg/m2 podem correr maior risco de cicatrização anormal da ferida com base nos dados da literatura médica (ver Reações Adversas, Outra experiência clínica). Também houve relatos de acúmulo de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrames pericárdicos (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos), em pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo).
• Câncer de pele A imunossupressão aumenta a susceptibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente o de pele. Portanto, os pacientes que tomam Rapamune® (sirolimo) devem limitar a exposição à luz solar e UV usando roupas protetoras e protetor solar com fator de proteção alto (ver Advertências e Reações Adversas).
• Hiperlipidemia
O uso do Rapamune® (sirolimo) pode aumentar o nível sérico de colesterol e triglicérides que podem requerer tratamento. Os pacientes devem ser monitorados quanto a hiperlipidemia.
• Rabdomiólise Em estudos clínicos, a administração concomitante® (sirolimo) com inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos foi bem tolerada. Pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina, submetidos à administração de inibidores da HMGCoA redutase e/ou fibratos, devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outros efeitos adversos, de acordo com as informações descritas nas respectivas bulas destes medicamentos.
• Função renal
Observou-se que os pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune® (sirolimo) apresentaram níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que os tratados com ciclosporina e placebo ou os controles com azatioprina.
A taxa de declínio da função renal foi maior nos pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina do que nos com terapias controle. Portanto, a função renal deve ser monitorada, devendo-se considerar um ajuste conveniente do esquema imunossupressor em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica. Observou-se que os pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune® (sirolimo) apresentaram níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que os tratados com ciclosporina e placebo ou os controles com azatioprina. A taxa de declínio da função renal foi maior nos pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina do que nos com terapias controle. Portanto, a função renal deve ser monitorada durante a administração concomitante® (sirolimo) com ciclosporina. A função renal também deve ser rigorosamente monitorada durante a administração concomitante® (sirolimo) com tacrolimo. Deve-se considerar um ajuste conveniente do esquema imunossupressor, incluindo a descontinuação do Rapamune® (sirolimo) e/ou ciclosporina e/ou tacrolimo em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica. Em um estudo que comparou um esquema® (sirolimo) e ciclosporina a um em que a ciclosporina foi retirada 2-4 meses após o transplante, os pacientes em que a ciclosporina não foi descontinuada apresentaram níveis de creatinina sérica significativamente maiores e taxas de filtração glomerular significativamente mais baixas do Mês 12 ao Mês 60 e sobrevida do enxerto significativamente menor aos 48 meses, quando foi decidido pelo patrocinador descontinuar os indivíduos da terapia designada no grupo que recebeu Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina.
Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo. Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, a continuação da terapia de associação com ciclosporina além de 4 meses após o transplante deve ser considerada apenas quando os benefícios superarem os riscos dessa associação para pacientes individuais (ver Precauções). Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® (sirolimo) pode retardar a recuperação da função renal.
• Proteinúria
Recomenda-se a monitoração quantitativa periódica da excreção de proteína na urina. Em um estudo avaliando a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais de manutenção 6 a 120 meses após o transplante, o aumento da excreção de proteína na urina foi freqüentemente observado do 6o ao 24o mês após a conversão para Rapamune® (sirolimo) em comparação à continuação do CNI (23,6% versus 12,8%, respectivamente) (ver Reações Adversas e Eficácia Clínica).
Os pacientes no quartil mais alto de excreção de proteína na urina antes da conversão para Rapamune® (sirolimo) (razão de proteína urinária/creatinina > 0,27) foram os com maior aumento da excreção de proteína na urina após a conversão. Nefrose de início recente (síndrome nefrótica) também foi relatada em 2% dos pacientes no estudo. A redução do grau de excreção de proteína urinária foi observada em alguns pacientes após a descontinuação do Rapamune® (sirolimo). Não foi estabelecida a segurança e eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para sirolimo em pacientes transplantados renais em manutenção.
• Conversão para Rapamune® (sirolimo) em Pacientes com Taxa de Filtração Glomerular < 40 ml/min Em um estudo que avaliou a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção 6-120 meses após o transplante (ver Eficácia Clínica) em um estrato do grupo de tratamento Rapamune® (sirolimo) com taxa de filtração glomerular calculada < 40 ml/min, houve uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios, incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito. A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção não foram estabelecidas.
• Uso em pacientes de novo sem inibidor da calcineurina Não está estabelecida a segurança e eficácia do uso de novo® (sirolimo) sem um inibidor da calcineurina em pacientes transplantados renais. Em dois estudos multicêntricos, pacientes transplantados renais de novo tratados com Rapamune® (sirolimo), micofenolato mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2 apresentaram taxas de rejeição aguda significantemente maiores e taxas de óbitos numericamente maiores comparadas a pacientes tratados com um inibidor da calcineurina, micofenolato mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2. Um benefício, em termos de melhor função renal, não foi aparente nos braços de tratamento com uso® (sirolimo) sem um inibidor da calcineurina em pacientes de novo. Deve-se considerar que um esquema de indução com daclizumabe foi empregado em um dos estudos.
• Síndrome urêmica hemolítica induzida pelo inibidor da calcineurina/Púrpura trombocitopênica trombótica/Microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina.
• Uso concomitante de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Em casos raros, a administração concomitante do sirolimo e de inibidores da ECA resultou em reações do tipo edema angioneurótico.
• Doença pulmonar intersticial Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores, incluindo Rapamune® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu-se com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune® (sirolimo). O risco pode aumentar com a elevação da concentração mínima do sirolimo (ver Reações Adversas, Doença Pulmonar Intersticial).
• Profilaxia antimicrobiana
Deve-se administrar profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii durante 1 ano após o transplante. Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de infecção por CMV.
• Contracepção
É necessário usar um método contraceptivo eficaz antes do início, durante e por 12 semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune® (sirolimo).
• Uso em pacientes de alto risco
A segurança e a eficácia da retirada da ciclosporina em pacientes transplantados renais de alto risco não foram adequadamente estudadas e, portanto, esse uso não é recomendado. Isso inclui pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dl, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos e os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Indicações).

Uso na gravidez

Não há estudos do uso do Rapamune® (sirolimo) em mulheres grávidas. Em estudos em animais, a toxicidade embrio/fetal manifestou-se como mortalidade e redução do peso do feto (com atrasos associados na ossificação do esqueleto). O Rapamune® (sirolimo) pode ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial à mãe compensar o risco potencial ao embrião/feto. [Necessidade de contracepção eficaz: ver item Contracepção acima].
LACTAÇÃO:
O sirolimo é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se o sirolimo é excretado no leite humano. Deve-se escolher entre a descontinuação da amamentação ou do Rapamune® (sirolimo).

Interações medicamentosas

Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína- P (P-gp) Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (P-gp). Conseqüentemente, a absorção e a subseqüente eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente pode ser influenciado por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e Pgp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4. Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
• Bloqueadores do canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, verapamil.
• Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol. • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.
• Agentes procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
• Outros: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da protease do HIV (p. ex., ritonavir, indinavir).
• Suco de pomelo. Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
• Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.
• Fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina). A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidas como segue:
• diltiazem
O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente. A administração oral simultânea de 10 mg do Rapamune® (sirolimo) solução oral e 120 mg de diltiazem a 18 indivíduos saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do sirolimo. A Cmáx, o tmáx e a AUC do sirolimo aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente. O sirolimo não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus metabólitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
• verapamil O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e devese considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos. A administração de doses múltiplas do verapamil e do Rapamune® (sirolimo) solução oral compromete significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da Cmáx, do tmáx e da AUC do sirolimo no sangue total de 2,3; 1,1 e 2,2 vezes, respectivamente. Tanto a Cmáx como a AUC plasmáticas do S-(-) verapamil aumentaram 1,5 vez e o tmáx diminuiu 24%. • eritromicina A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos. A administração de doses múltiplas do etilsuccinato de eritromicina e do Rapamune® (sirolimo) solução oral aumentou significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da Cmáx, do tmáx e da AUC do sirolimo no sangue total de 4,4; 1,4 e 4,2 vezes, respectivamente. A Cmáx, o tmáx e a AUC da eritromicina base plasmática aumentaram 1,6; 1,3 e 1,7 vez, respectivamente.
• cetoconazol O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com cetoconazol não é recomendada.
A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a extensão de absorção e a exposição ao sirolimo após administração® (sirolimo) solução oral, conforme refletido pelos aumentos de Cmáx, tmáx e AUC do sirolimo de 4,4; 1,4 e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t1/2 terminal do sirolimo. A dose única do Rapamune® (sirolimo) não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.
• rifampicina A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com rifampicina não é recomendada. O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina (600 mg/dia por 14 dias), seguidas de dose única de 20 mg do Rapamune® (sirolimo)
solução oral aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimo em 5,5 vezes (intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC e da Cmáx de cerca de 82% e 71%, respectivamente.
Ausência de Interações Medicamentosas
Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de sirolimo com: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.
ciclosporina
A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp. Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
• ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]
Recomenda-se que o Rapamune® (sirolimo) seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 10 mg® (sirolimo) solução oral simultaneamente ou 4 horas após uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração® (sirolimo) isoladamente.
No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração® (sirolimo) isoladamente. Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® (sirolimo) foi administrado como uma dose de 10 mg por drágea. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias foram aumentadas em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração® (sirolimo) isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas apenas em 33% em comparação à administração® (sirolimo) isoladamente. Após a administração de doses múltiplas® (sirolimo) por solução oral administrado 4 horas após a ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] em pacientes pós-transplante renal durante 6 meses, a depuração da dose oral da ciclosporina foi reduzida e doses mais baixas de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] foram necessárias para manter as concentrações pretendidas da ciclosporina. Rapamune® (sirolimo) solução oral: Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 5 mg® (sirolimo) simultaneamente ou 2 horas antes e depois de uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].
Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 117% e 183%, respectivamente, em relação à administração® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 126% e 141%, respectivamente, em comparação à administração® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo não foram alteradas.
• ciclosporina solução oral
Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase, administrou-se Rapamune® (sirolimo) solução oral 0,5; 1,5 e 3 mg/m2/dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de ciclosporina solução oral. O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimo variou de 67% a 86% em relação à administração do Rapamune® (sirolimo) sem a ciclosporina. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do Rapamune® (sirolimo) sobre as concentrações mínimas da ciclosporina. No entanto, a variabilidade inter-indivíduos (%CV) foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores. Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos Os pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
Inibidores da Calcineurina
Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Vacinação
Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune® (sirolimo), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Rapamune® (sirolimo). Entre os exemplos desse tipo de vacina estão: sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e tifóide TY21a.
Alimentação
A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração® (sirolimo) solução oral ou drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Rapamune® (sirolimo) consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Este suco não deve ser administrado com Rapamune® (sirolimo) drágeas ou solução oral ou ser usado na diluição da solução oral (ver Posologia).


Reações adversas / Efeitos colaterais

A freqüência de reações adversas mostrada na Tabela a seguir inclui reações relatadas em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina e corticosteróides. Em geral, os eventos adversos relacionados à administração® (sirolimo) foram dependentes da dose/concentração. As reações adversas estão relacionadas na tabela de acordo com a freqüência do CIOMS: Muito Comum: ≥ 10% Comum: ≥ 1% e < 10% Incomum: ≥ 0,1% e < 1% Rara: ≥ 0,01% e < 0,1% Muito Rara: < 0,01%
Sistema Corpóreo Reação Adversa Corpo como um todo Muito comum: Linfocele; edema periférico Comum: Cicatrização anormal; edema; febre; infecções fúngicas, virais e bacterianas (como infecções por micobactéria, incluindo tuberculose, vírus Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes simplex; sepse Rara: Linfedema Cardiovascular Comum: Taquicardia; tromboembolismo venoso (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda) Incomum: Derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos)
Digestivo Muito comum: Dor abdominal; diarréia Comum: Estomatite Incomum: Pancreatite
Hematológico/Linfático Muito comum: Particularmente em doses mais altas: anemia; trombocitopenia Comum: Leucopenia; neutropenia; púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome urêmica hemolítica Incomum: Linfoma/distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, pancitopenia
Imunológico
Rara: Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactóides, angioedema e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo (ver Advertências)
Metabólico / Nutricional Muito comum: Hipertrigliceridemia (hiperlipemia); hipercolesterolemia; hipofosfatemia; hiperglicemia; hipocalemia; aumento da desidrogenase láctica (DHL) Comum: Alterações nas provas de função hepática; aumento da TGO, aumento da TGP
Músculo-esquelético Muito comum: Artralgia Comum: Necrose óssea
Respiratório (vide também texto a seguir) Comum: Incomum: Epistaxe; pneumonia; pneumonite Hemorragia pulmonar; derrame pleural
Pele Muito comum: Acne Comum: Erupção cutânea, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais Incomum: Melanoma Rara: Dermatite exfoliativa (ver Advertências) Genitourinário Muito comum: Infecção do trato urinário Comum: Pielonefrite, proteinúria Incomum: Síndrome nefrótica
Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina: A incidência de reações adversas foi determinada por 60 meses em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado no qual 215 pacientes transplantados renais receberam
Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina e 215 pacientes receberam
Rapamune® (sirolimo) com a terapia com ciclosporina. Todos os pacientes foram tratados com corticosteróides. O perfil de segurança anterior à randomização (início da retirada da ciclosporina) foi semelhante ao dos grupos® (sirolimo) 2 mg nos estudos de
Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Após a randomização (aos 3 meses), os pacientes dos quais a ciclosporina foi retirada da terapia apresentaram incidência significativamente maior de AST/TGO elevada e ALT/TGP elevada, dano hepático, hipocalemia, trombocitopenia, cicatrização anormal, acne, íleo e distúrbio articular. Em contrapartida, a incidência de acidose, hipertensão, toxicidade da ciclosporina, aumento da creatinina, função renal anormal, nefropatia tóxica, edema, hiperuricemia, gota e hiperplasia gengival foi significativamente maior em pacientes que continuaram com a ciclosporina do que nos que retiraram a ciclosporina da terapia. A pressão arterial média sistólica e diastólica melhoraram significativamente após a retirada da ciclosporina. Após a retirada da ciclosporina (aos 60 meses), a incidência de infecção por Herpes zoster foi significativamente menor em pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina em comparação aos pacientes que continuaram a receber Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina. A incidência de neoplasias malignas após a retirada da ciclosporina, com base em categorias diferentes, é apresentada na Tabela a seguir. A incidência de linfoma/doença linfoproliferativa foi semelhante em todos os grupos de tratamento. A incidência global de neoplasia maligna, com base no número de pacientes que apresentavam uma ou mais neoplasias malignas, foi menor nos pacientes que retiraram a ciclosporina do que nos pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em associação à ciclosporina (10,7% versus 15,8%, respectivamente). INCIDÊNCIA (%) DE NEOPLASIAS MALIGNAS APÓS A RETIRADA DA CICLOSPORINA AOS 60 MESES PÓS-TRANSPLANTEa Neoplasia Malignad Nãorandomizadosb (n = 95) Rapamune® (sirolimo) com ciclosporinac (n = 215) Rapamune® (sirolimo) após retirada da ciclosporinac (n = 215) Linfoma/doença linfoproliferativa 1,1 1,4 0,5 Carcinoma de Pele Carcinoma de pele nãomelanoma 5,3 8,8 7,0 Melanoma 0,0 0,5 0,5 Outras Neoplasias Malignas 5,3 7,0 3,3 a: Inclui os pacientes que descontinuaram o tratamento precocemente. b: Pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides. c: Pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) e corticosteróides. d: Os pacientes podem ser contados em mais de uma categoria.
Em 60 meses, a incidência de neoplasias malignas não-cutâneas (linfoma/doença linfoproliferativa associada a outra neoplasia maligna da tabela acima mencionada) foi significativamente maior no grupo que continuou a ciclosporina em comparação ao grupo que retirou a ciclosporina (8,4% vs. 3,8%, respectivamente). Para câncer de pele, o tempo mediano para primeira ocorrência foi significativamente atrasado (491 vs. 1.126 dias) e, quando se leva em consideração que um paciente pode apresentar múltiplos cânceres de pele, o risco relativo (RR = 0,346) para o desenvolvimento do câncer de pele foi significativamente diminuído no grupo de retirada da ciclosporina em comparação ao grupo que continuou a ciclosporina. A segurança foi avaliada em um estudo controlado (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) em 448 pacientes que receberam no mínimo uma dose do medicamento em estudo (população de segurança): 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com o tacrolimo e 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com a ciclosporina. De modo geral, a incidência e a natureza dos eventos adversos foi semelhante às observadas nos estudos anteriores de associação com o Rapamune® (sirolimo). Diarréia e herpes simplex ocorreram com freqüência significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo; enquanto hipertensão, cardiomegalia, linfocele, aumento da creatinina, acne, distúrbio do trato urinário, cisto ovariano e a toxicidade do inibidor da calcineurina ocorreram em uma taxa significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de doença maligna foi baixa (1,3% em cada grupo). A segurança foi avaliada em um estudo clínico controlado em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) transplantados renais considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
O uso® (sirolimo) em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteróides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades lipídicas séricas (incluindo, entre outros, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol) e infecções do trato urinário. A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção ainda não foi estabelecida. Em um estudo em andamento que avalia a segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune® (sirolimo) (níveis pretendidos do sirolimo de 12- 20 ng/ml por ensaio cromatográfico) em pacientes transplantados renais em manutenção, a inclusão foi suspensa no subgrupo de pacientes (n = 90) com taxa de filtração glomerular da Fase Basal menor que 40 ml/min. Houve uma taxa maior de reações adversas sérias incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito no grupo de tratamento com Rapamune® (sirolimo) (n = 60, mediana do tempo pós-transplante de 36 meses). O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® (sirolimo) pode retardar a recuperação da função renal (ver Precauções, Função Renal).
• Doença pulmonar intersticial Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores incluindo Rapamune® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu-se com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune® (sirolimo).
O risco pode aumentar com a elevação da concentração sanguínea de sirolimo (ver Precauções, Doença Pulmonar Intersticial).
• Hepatotoxicidade Tem sido relatada hepatotoxicidade, incluindo necrose hepática fatal, com níveis sanguíneos mínimos de sirolimo elevados (ou seja, maiores que os níveis terapêuticos).
• Cicatrização anormal
Tem sido relatada cicatrização anormal após transplantes, incluindo deiscência de fáscias, hérnia incisional e rupturas de anastomoses (p. ex.: ferida cirúrgica, vascular, vias respiratórias, ureteral, biliar).
• Outra experiência clínica Tem sido relatada azoospermia com o uso do Rapamune® (sirolimo), que é reversível com a descontinuação do medicamento em muitos casos.

Posologia

Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes receptores de transplantes de órgãos devem prescrever Rapamune® (sirolimo). O medicamento deve ser administrado aos pacientes em locais equipados com recursos médicos de suporte e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
Pacientes com Risco Imunológico Baixo a Moderado Terapia com Rapamune® (sirolimo) combinado à ciclosporina:
Em receptores de transplante de novo, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune® (sirolimo) correspondente a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a dose de manutenção diária de 2 mg para pacientes transplantados renais, com dose de ataque de 6 mg. Apesar de a dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de 15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos da solução oral e ter se mostrado segura e eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2 mg em pacientes transplantados renais. Os pacientes que receberam 2 mg/dia® (sirolimo) solução oral apresentaram um perfil de segurança global superior ao de pacientes tratados com 5 mg/dia® (sirolimo) solução oral. Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas seja utilizado inicialmente em associação a ciclosporina e corticosteróides. A ciclosporina deve ser retirada entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a moderado e a dose® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as concentrações sangüíneas recomendadas. A retirada da ciclosporina ainda não foi estudada em pacientes com rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dl, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Indicações e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina (referido como Esquema de Manutenção® (sirolimo), EMR): Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Entre 2 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve ser progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose® (sirolimo) deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total variando de 16 a 24 ng/ml (método cromatográfico) no primeiro ano após o transplante. Após este ano, as concentrações pretendidas do sirolimo devem ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). As observações reais nos Anos 1 e 5 (ver a seguir) ficaram próximas desses intervalos (ver também Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total, a seguir). A monitoração terapêutica da droga não deve ser o único critério para ajuste da terapia com Rapamune® (sirolimo). Atenção cuidadosa deve ser dada aos sinais/sintomas clínicos, biópsia de tecido e parâmetros laboratoriais. A ciclosporina inibe o metabolismo e o transporte do sirolimo e, conseqüentemente, as concentrações de sirolimo diminuirão quando a ciclosporina for descontinuada, a menos que a dose® (sirolimo) seja aumentada. A dose® (sirolimo) necessitará ser aproximadamente 4 vezes maior para responder pela ausência da interação farmacocinética (aumento aproximado de 2 vezes) e a necessidade aumentada de imunossupressão na ausência de ciclosporina (aumentada em, aproximadamente, 2 vezes).
Pacientes de Alto Risco Imunológico Terapia com Rapamune® (sirolimo) em associação:
Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado em associação a tacrolimo e corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o transplante em pacientes de alto risco imunológico [definidos como receptores de transplante negros e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de PRA > 80%)] (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente. Para pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) com tacrolimo, a terapia com Rapamune® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos Dias 1 e 2 após o transplante. Com início no Dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a dose diária do Rapamune® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/ml. Para pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina, a terapia com Rapamune® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no Dia 1 após o transplante. Com início no Dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada.
Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a dose diária do Rapamune® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/ml. A dose inicial do tacrolimo deve ser de até 0,2 mg/kg/dia, administrada em doses divididas, e a dose deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas no sangue total de 10-15 ng/ml até a Semana 2, 5-10 ng/ml da Semana 2 à Semana 26 e 3-5 ng/ml da Semana 26 à Semana 52. A prednisona deve ser administrada na dose de no mínimo 5 mg/dia. A dose inicial da ciclosporina deve ser de até 7 mg/kg/dia em doses divididas e a dose deve ser subseqüentemente ajustada para atingir as concentrações mínimas no sangue total de 200-300 ng/ml até a Semana 2, 150-200 ng/ml da Semana 2 à Semana 26 e 100-150 ng/ml da Semana 26 à Semana 52. A prednisona deve ser administrada em dose de no mínimo 5 mg/dia. Pode-se utilizar terapia de indução com anticorpos (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). Uso® (sirolimo) em todos os receptores de aloenxerto renal: A dose inicial do Rapamune® (sirolimo) deve ser administrada o mais rápido possível após o transplante. Como a meia-vida do sirolimo é longa, ajustes freqüentes da dose® (sirolimo) baseados nas concentrações fora do estado de equilíbrio do sirolimo podem levar a superdosagem ou subdosagem. Uma vez ajustada a dose de manutenção® (sirolimo), os pacientes devem ser mantidos na nova dose de manutenção por, pelo menos, 7 a 14 dias antes de ajuste adicional da dosagem a partir da monitoração da concentração.
Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados em proporção simples: nova dose® (sirolimo) = dose atual x (concentração pretendida/concentração atual). Deve-se considerar uma dose de ataque além da nova dose de manutenção quando for necessário aumentar de modo considerável as concentrações mínimas de sirolimo: dose de ataque® (sirolimo) = 3 x (nova dose de manutenção – dose atual de manutenção). A dose máxima diária® (sirolimo) não deve exceder 40 mg. Se uma dose diária estimada excede 40 mg devido à adição de uma dose de ataque, a dose de ataque deve ser administrada em 2 dias. As concentrações mínimas de sirolimo devem ser monitoradas pelo menos 3 a 4 dias após a(s) dose(s) de ataque. Rapamune® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da exposição ao medicamento. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contrafluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Portanto, suco de pomelo (grapefruit) não deve ser usado para diluir o produto ou ser tomado junto com Rapamune® (sirolimo).
Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja tomado 4 horas após a administração da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] (ver Interações Medicamentosas).
• Uso pediátrico Ainda não se estabeleceu a segurança e a eficácia do Rapamune® (sirolimo) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos (ver Precauções, Uso Pediátrico). As informações de segurança e eficácia de um estudo clínico controlado em receptores pediátricos e adolescentes (< 18 anos de idade) de transplante renal considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto, não confirmam o uso crônico do Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas combinado a inibidores da calcineurina e corticosteróides, devido ao risco aumentado de anormalidades lipídicas e piora da função renal associada a esses esquemas imunossupressores, sem aumento do benefício em termos de rejeição aguda, sobrevida do enxerto ou sobrevida do paciente (ver Características, Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a eficácia do Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas foram estudadas em crianças com 13 anos ou mais consideradas como de risco imunológico baixo a moderado. O uso® (sirolimo) solução oral e drágeas nessa subpopulação de crianças de 13 ou mais é confirmada pelas evidências de estudos adequados e bemcontrolados® (sirolimo) solução oral em adultos com dados farmacocinéticos adicionais em receptores pediátricos de transplante renal (ver Características, Farmacocinética).
• Uso em idosos Não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos (ver Precauções).
• Pacientes com insuficiência hepática Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se redução da dose de manutenção do Rapamune® (sirolimo) em aproximadamente um terço da dose. Não é necessário modificar a dose de ataque do Rapamune® (sirolimo).
A farmacocinética do sirolimo ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave. Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se a monitoração dos níveis mínimos do sirolimo no sangue total.
• Pacientes com insuficiência renal De acordo com os dados de farmacocinética clínica, a dose do Rapamune® (sirolimo) não precisa ser ajustada em pacientes com insuficiência renal.
Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total
Os níveis sanguíneos mínimos do sirolimo devem ser monitorados em pacientes tratados com concentração controlada® (sirolimo), em pacientes pediátricos, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de inibidores e indutores da CYP3A4 e da glicoproteína-P (P-gp) e se a dose da ciclosporina for reduzida consideravelmente ou descontinuada. A monitoração terapêutica do medicamento não deve ser o critério único para ajuste da terapia com o sirolimo.
Deve-se prestar atenção especial aos sinais/sintomas clínicos, biópsias de tecido e parâmetros laboratoriais. Recomenda-se que pacientes que estão trocando do Rapamune® (sirolimo) solução oral para as drágeas com base de mg por mg seja submetidos à determinação da concentração mínima em 1 ou 2 semanas após a troca de formulação para confirmar que a concentração mínima esteja dentro do intervalo pretendido recomendado.
Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimo no sangue total até o Mês 6 após o transplante, expressos como valor de ensaio cromatográfico, foram aproximadamente de 7,2 ng/ml [intervalo de 3,6 - 11 ng/ml (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento com 2 mg/dia (n = 226) e de 14 ng/ml [intervalo de 8,0 - 22 ng/ml (10o a 90o percentis)] para a dose de 5 mg/dia (n = 219); os valores foram obtidos por um imunoensaio de pesquisa, mas são expressos como valores equivalentes de ensaio cromatográfico, usando uma tendenciosidade de + 20% para o imunoensaio). No estudo clínico controlado com retirada da ciclosporina, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total dos Meses 4 a 12 após o transplante, determinadas por imunoensaio, foram de 10,7 ng/ml [intervalo de 6,5 - 15,0 ng/ml (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento concomitante com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina (n = 205) e foram de 23,3 ng/ml [intervalo de 16,9 - 29,4 ng/ml (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento de retirada da ciclosporina (n = 201). No Mês 60, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total permaneceram estáveis no grupo de tratamento concomitante com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina (n = 71) em 10,7 ng/ml [intervalo de 6,2 a 15,3 ng/ml (10o a 90o percentis)]. No grupo de retirada da ciclosporina (n = 104) no Mês 60, a concentração média do sirolimo no sangue total havia diminuído para 18,2 ng/ml [intervalo de 11,7 a 24,1 ng/ml (10o a 90o percentis)].
Em um estudo clínico controlado por concentração em pacientes adultos de alto risco, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total, durante os Meses 9 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, no grupo sirolimo/tacrolimo, foram de 10,7 ng/ml [intervalo de 5,6 – 15,1 ng/ml (10o a 90o percentis)] (n=117), e as concentrações mínimas médias do tacrolimo no sangue total foram de 5,3 ng/ml [intervalo de 3,0 – 8,6 ng/ml (10o a 90o percentis)]. Além disso, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total no grupo sirolimo/ciclosporina foram de 11,2 ng/ml [intervalo de 6,8 – 15,9 ng/ml (10o a 90o percentis)] (n=127), e as concentrações mínimas médias de ciclosporina no sangue total foram de 133 ng/ml [intervalo de 54 – 215 ng/ml (10o a 90o percentis)].
• Metodologia de ensaio
Os intervalos de concentração mínima de 24 horas recomendados para o sirolimo baseiamse nos métodos cromatográficos. Várias metodologias de ensaio foram usadas para medir as concentrações do sirolimo no sangue total. Atualmente, na prática clínica, as concentrações do sirolimo no sangue total são medidas por métodos cromatográficos e de imunoensaio. Os valores de concentração obtidos por essas diferentes metodologias não são intercambiáveis. Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o ensaio utilizado para determinar a concentração mínima do sirolimo. Como os resultados do ensaio também são dependentes do laboratório, o ajuste no intervalo terapêutico pretendido deve ser feito com conhecimento detalhado do ensaio específico do centro utilizado.
Orientações para Diluição e Administração® (sirolimo)
Solução Oral Rapamune® (sirolimo) deve ser administrado exclusivamente por via oral. Rapamune® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da absorção do medicamento. Rapamune® (sirolimo) solução oral deve ser diluído apenas em água ou suco de laranja, somente em copos de plástico ou vidro. Não usar suco de pomelo (grapefruit) ou qualquer outro líquido para diluir o Rapamune® (sirolimo) solução oral (ver Interações Medicamentosas).
Rapamune® (sirolimo) solução oral contém polissorbato 80, que reconhecidamente aumenta a taxa de extração de di-(2etilexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isso deve ser considerado durante o preparo e a administração® (sirolimo) solução oral. É importante que as recomendações indicadas no item Posologia sejam rigorosamente seguidas.
• Manuseio e descarte Como o Rapamune® (sirolimo) não é absorvido pela pele, não existem precauções específicas. No entanto, se ocorrer contato direto com a pele ou as membranas mucosas, lavar completamente com sabão e água; lavar os olhos com água corrente.
• Frascos A seringa âmbar para administração oral deve ser utilizada para retirar a quantidade prescrita® (sirolimo) solução oral do frasco. Transferir a quantidade correta® (sirolimo) da seringa para um copo de vidro ou plástico com, pelo menos, 60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja. Não se deve utilizar nenhum outro líquido, incluindo suco de pomelo (grapefruit) para diluição. Agitar bem e beber de uma só vez. Encher novamente o copo com quantidade adicional [mínimo de 120 ml (1/2 copo)] de água ou suco de laranja, agitar bem e beber imediatamente. Rapamune® (sirolimo) solução oral em frascos pode ficar levemente turvo quando refrigerado, a presença dessa turvação não compromete a qualidade do produto. Se ocorrer turvação, deixar o produto em temperatura ambiente e agitar delicadamente até o desaparecimento da turvação.

Superdosagem

A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdosagem são compatíveis com os mencionados no item Reações Adversas. Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade significante. Em camundongos e ratos, a DL50 oral aguda foi superior a 800 mg/kg.

Características farmacológicas

Descrição Rapamune® (sirolimo) é um agente imunossupressor. O sirolimo é uma lactona macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do sirolimo (também conhecido como rapamicina) é (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecaidro- 9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi- 6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido [2,1-c] [1,4] oxaazacicloentriacontina- 1,5,11,28,29 (4H, 6H, 31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C51H79NO13, com peso molecular de 914,2. O sirolimo é um pó branco a quase branco. É insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.
Farmacologia Clínica
• Mecanismo de Ação O sirolimo inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo/FKBP- 12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ratos, porcos, cães e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos préS:\ sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno. Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.
• Farmacocinética A atividade farmacocinética do sirolimo foi determinada após administração oral em indivíduos saudáveis, pacientes pediátricos em diálise, pacientes com insuficiência hepática e pacientes transplantados renais. Absorção Após administração® (sirolimo) solução oral, o sirolimo é absorvido rapidamente, com tempo médio para atingir concentração máxima (tmáx) de aproximadamente 1 hora após dose única em indivíduos saudáveis e de aproximadamente 2 horas após doses múltiplas orais em receptores de transplante renal. Após administração® (sirolimo) drágeas, o tmáx de sirolimo é de aproximadamente 3 horas após doses únicas em indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais.
Estima-se que a disponibilidade sistêmica do sirolimo seja de aproximadamente 14% após a administração® (sirolimo) solução oral e 17% após a administração® (sirolimo) drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos voluntários saudáveis. A exceção foi que o tmáx foi maior para as drágeas de 5 mg em comparação às outras drágeas. As concentrações do sirolimo são proporcionais à dose e estão entre 3 e 12 mg/m2 após administração® (sirolimo) solução oral em pacientes transplantados renais estáveis e entre 5 e 40 mg após administração® (sirolimo) drágeas em indivíduos saudáveis. Distribuição A razão média (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal estável após administração® (sirolimo) solução oral, o que indica que o sirolimo é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do sirolimo (VEE/F) Rapamune® (sirolimo) solução oral é de 12 + 7,52 l/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 92%). No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente à albumina sérica (97%), à α1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas. Metabolismo O sirolimo é um substrato da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp). É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue total sete (7) metabólitos principais, incluindo hidroxi, desmetil e hidroxidesmetil.
Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora. Eliminação Após a administração de dose única de [14C] sirolimo solução oral a indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a média + DP da meia-vida de eliminação terminal (t1/2) do Rapamune® (sirolimo) solução oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais estáveis. Efeitos dos alimentos Em 22 indivíduos saudáveis tratados com Rapamune® (sirolimo), a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras alterou as características da biodisponibilidade do Rapamune® (sirolimo) solução oral. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimo (Cmáx), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx) e aumento de 35% da exposição total (AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® (sirolimo) drágeas foi administrado a 24 indivíduos saudáveis. Os valores de Cmáx, tmáx e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo® (sirolimo) solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento. Para minimizar a variabilidade, Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas devem ser tomados consistentemente com ou sem alimentos.
O teste de bioequivalência com base na AUC e na Cmáx demonstrou que Rapamune® (sirolimo) administrado com suco de laranja é equivalente ao diluído em água. Portanto, suco de laranja e água podem ser intercambiáveis para a diluição do Rapamune® (sirolimo) solução oral. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contrafluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser usado para diluir o produto ou ser tomado junto com Rapamune® (sirolimo) (ver Interações Medicamentosas). Pacientes transplantados renais Rapamune® (sirolimo) solução oral: A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para o sirolimo administrado diariamente como Rapamune® (sirolimo) solução oral em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais foram avaliados com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas nos parâmetros Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de tratamento ou ao mês. Após administração diária® (sirolimo) solução oral ou drágeas em pacientes transplantados renais estimou-se que Cmáx, AUC e CL/F não aparentam diferenças, por outro lado, tmáx foi significativamente diferente. Com administrações repetidas® (sirolimo) solução oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo solução oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima média de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas, com uma dose de ataque de 3 vezes a dose de manutenção, alcançou a concentração no estado de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da dose. Rapamune® (sirolimo) drágeas:
Os parâmetros farmacocinéticos para sirolimo drágeas administrado diariamente em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais estão resumidos a seguir com base em dados coletados 1 e 3 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas em nenhum desses parâmetros em relação ao grupo de tratamento ou ao mês.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES TRANSPLANTADOS RENAIS (DOSES MÚLTIPLAS DE DRÁGEAS) a,b n Dose (2 mg/dia) Cmáx,EE c (ng/ml) tmáx,EE (h) AUCτ,EE c (ng•h/ml) CL/F/WTd (ml/h/kg) 17 Solução oral 14,4 + 5,3 2,12 + 0,84 194 + 78 173 + 50 14 Drágea 15,0 + 4,9 3,46 + 2,40 230 + 67 139 + 63 a: sirolimo administrado 4 horas após a ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas). b: Determinado por Método de Cromatografia Líquida / Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS) c: Esses parâmetros foram normalizados por dose antes da comparação estatística. d: CL/F/WT = depuração da dose oral corrigida pelo peso. As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total (média + DP), determinadas por imunoensaio, para a solução oral de 2 mg e as drágeas de 2 mg durante 6 meses, foram de 8,94 + 4,36 (n = 172) e 9,48 + 3,85 (n = 179), respectivamente. As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS, apresentaram correlação significante (r2 = 0,85) com AUCτ,EE. As concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas, em dose de ataque três vezes mais alta do que a dose de manutenção, atingiram as concentrações de estado de equilíbrio num prazo de 24 horas após o início da administração da dose. Pacientes com insuficiência renal A excreção renal do fármaco inalterado e de seus metabólitos é mínima.
A farmacocinética do sirolimo é muito semelhante em populações variadas com função renal normal à insuficiência renal total (pacientes em diálise). Pacientes com insuficiência hepática Administrou-se Rapamune® (sirolimo) (15 mg) solução oral como dose única oral a indivíduos com função hepática normal e a pacientes com insuficiência hepática primária de classificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em comparação aos valores obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, o grupo com insuficiência hepática apresentou valores médios mais altos de AUC e t1/2 do sirolimo e valores médios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doença hepática não alterou a taxa de absorção do sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de manutenção do Rapamune® (sirolimo) deve ser reduzida em aproximadamente um terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática grave (ver Posologia).
Nos pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se que os níveis mínimos do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Crianças Os dados farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentração controlada de pacientes pediátricos transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e corticosteróides. Os intervalos pretendidos das concentrações mínimas foram de 10-20 ng/ml nas 21 crianças que receberam drágeas ou 5-15 ng/ml para uma criança que recebeu a solução oral. As crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2). As crianças de 12-18 anos (n = 14) receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2). Na ocasião da coleta de sangue para avaliação farmacocinética do sirolimo, a maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas após a dose única diária da ciclosporina.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS TRANSPLANTADOS RENAIS (CONTROLE DA CONCENTRAÇÃO DE DOSES MÚLTIPLAS) a,b Idade (anos) n Peso corpóreo (kg) Cmáx,EE (ng/ml) tmáx,EE (h) Cmín,EE (ng/ml) AUCτ,EE (ng●h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (l/h/m2) 6-11 8 27 + 10 22,1 + 8,9 5,88 + 4,05 10,6 + 4,3 356 + 127 214 + 129 5,4 + 2,8 12-18 14 52 + 15 34,5 + 12,2 2,7 + 1,5 14,7 + 8,6 466 + 236 136 + 57 4,7 + 1,9 a: sirolimo administrado concomitantemente à ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas moles). b: Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa em Tandem (LC/MS/MS). c: Depuração da dose oral ajustada por peso corpóreo (kg) ou área de superfície corpórea (m2). A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica mantidos em diálise recebendo Rapamune® (sirolimo) solução oral.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA ESTÁVEL MANTIDOS EM HEMODIÁLISE OU DIÁLISE PERITONEAL (DOSE ÚNICA DE 1, 3, 9 e 15 MG/M2)* Faixa Etária (anos) n tmáx (h) t1/2 (h) CL/F (ml/h/kg) 5-11 9 1,1 + 0,5 71 + 40 580 + 450 12-18 11 0,79 + 0,17 55 + 18 450 + 232 *Todos os indivíduos receberam Rapamune® (sirolimo) solução oral.
Idosos
Os estudos clínicos® (sirolimo) não incluíram número suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens. Após a administração® (sirolimo) solução oral, os dados da concentração mínima do sirolimo em 35 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos foram semelhantes aos da população de adultos de 18 a 65 anos (n = 822). Foram obtidos resultados semelhantes após a administração® (sirolimo) drágeas em 12 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos quando comparados com adultos de 18 a 65 anos (n = 167). Sexo Após a administração® (sirolimo) solução oral, a depuração do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2 significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos, após a administração® (sirolimo) drágeas foram semelhantes aos observados com Rapamune® (sirolimo) solução oral quanto à depuração plasmática e t1/2. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste posológico com base no sexo da pessoa. Raça Em estudos de Fase III de grande porte com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas concentrações mínimas médias ou AUC do sirolimo em função do tempo entre pacientes negros (n = 139) e não-negros (n = 724) nos 6 primeiros meses após o transplante nas doses® (sirolimo) 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral. Da mesma forma, após a administração® (sirolimo) drágeas (2 mg/dia) em um estudo de Fase III, as concentrações médias do sirolimo durante 6 meses não foram significativamente diferentes entre os pacientes negros (n = 51) e não-negros (n = 128).

Resultados de eficácia

• Farmacodinâmica e Eficácia Clínica
Avaliaram-se a segurança e a eficácia® (sirolimo) na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou o placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteróides. O estudo® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados 719 pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia, 274 para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 576 pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia, 219 para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito. As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Rapamune® (sirolimo), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus. As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram parâmetros finais coprimários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) e com o tratamento comparador.
No estudo® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia e menor para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses® (sirolimo) em comparação ao placebo em pacientes negros. A decisão de utilizar dose mais alta® (sirolimo) em pacientes negros deve ser ponderada considerando-se a possibilidade de maior incidência de reações adversas dependentes da dose observados com a apresentação de 5 mg® (sirolimo) (ver Reações Adversas). PORCENTAGEM DE FALHA DA EFICÁCIA POR RAÇA NO MÊS 6a Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia azatioprina 2-3 mg/kg/dia Placebo Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador azatioprina Negros (n = 166) 34,9 (n = 63) 18,0 (n = 61) 33,3 (n = 42) Não-negros (n = 553) 14,0 (n = 221) 16,4 (n = 213) 31,9 (n = 119) Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador placebo Negros (n = 66) 30,8 (n = 26) 33,7 (n = 27) 38,5 (n = 13) Não-negros (n = 510) 29,9 (n = 201) 24,5 (n = 192) 48,7 (n = 117)
a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteróides. A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no Mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune® (sirolimo) do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.
A segurança e a eficácia® (sirolimo) como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses® (sirolimo) foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima® (sirolimo) no sangue total (16 a 24 ng/ml até o Mês 12, depois 12 a 20 ng/ml até o Mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina ou terapia com Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica < 4,5 mg/dl e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador).
O parâmetro final primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os parâmetros finais secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito). Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina.
Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo. A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).
SOBREVIDA DO PACIENTE E DO ENXERTO (%): APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa Rapamune® (sirolimo) Rapamune® (sirolimo)
Parâmetro com ciclosporina (n = 215) após retirada da ciclosporina (n = 215) Sobrevida do Enxerto Mês 12b 95,3c [95,3]d 97,2 [97,2] Mês 24 91,6 [91,6] 94,0 [94,0] Mês 36e 87,0 [88,4] 91,6 [92,6] Mês 48 75,3 [84,2] 86,0 [91,2] Mês 60 67,9 [83,3] 80,0 [88,4] Sobrevida do Paciente Mês 12 97,2 [97,2] 98,1 [98,1] Mês 24 94,4 [94,9] 95,8 [96,3] Mês 36e 91,6 [94,4] 94,0 [96,3] Mês 48 78,6 [91,6] 86,5 [95,3] Mês 60 68,8 [90,2] 80,9 [93,0]
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Parâmetro final primário de eficácia. c: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento. d: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento. e: Duração prevista inicial do estudo. A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no Mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% vs. 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização. INCIDÊNCIA DE PRIMEIRA REJEIÇÃO AGUDA COMPROVADA POR BIÓPSIA (%) POR GRUPO DE TRATAMENTO AOS 60 MESES: APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa,b Período Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina (n = 215) Rapamune® (sirolimo) após retirada da ciclosporina (n = 215) Pré-randomizaçãoc 9,3 10,2 Pós-randomização até 12 mesesc 4,2 9,8 Pós-randomização de 12 a 60 meses 2,3 0,4 Pós-randomização até 60 meses 6,5 10,2 Total aos 60 meses 15,8 20,5 a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Todos os pacientes receberam corticosteróides. c: A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas. A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.
TAXAS DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR CALCULADAS (ml/min) POR EQUAÇÃO DE NANKIVELL AOS 12, 24, 36, 48 e 60 MESES PÓS-TRANSPLANTE: APÓS A RETIRADA DE CICLOSPORINAa,b,c Parâmetro Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina Rapamune® (sirolimo) após retirada da ciclosporina Mês 12 Média + EPM 53,2 + 1,5 59,3 + 1,5 n = 208 n = 203 Mês 24 Média + EPM 48,4 + 1,7 58,4 + 1,6 n = 203 n = 201 Mês 36 Média + EPM 47,0 + 1,8 58,5 + 1,9 S:\Rapamune\Bula\ms06cds21v2 - Patheon 14 Abril/2008 CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon n = 196 n = 199 Mês 48 Média + EPM 43,5 + 2,0 58,1 + 2,0 n = 185 n = 187 Mês 60 Média + EPM 42,7 + 2,2 58,0 + 2,1 n = 176 n = 193 a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram incluídos na análise com TFG ajustada em 0,0. c: Todos os pacientes receberam corticosteróides.
A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® (sirolimo) em associação e manutenção da ciclosporina. No Mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Rapamune® (sirolimo) foi avaliado em um estudo clínico aberto, randomizado e controlado de 36 meses em 14 centros da América do Norte em pacientes pediátricos (de 3 a < 18 anos de idade) receptores de transplante renal considerados como de alto risco imunológico para o desenvolvimento de nefropatia crônica do aloenxerto, definida como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal.
Setenta e oito (78) indivíduos foram randomizados na proporção de 2:1 para Rapamune® (sirolimo) (concentrações pretendidas de sirolimo de 5 a 15 ng/ml, por ensaio cromatográfico, n = 53) em associação a um inibidor da calcineurina e corticosteróides ou para continuar a terapia de imunossupressão com base em um inibidor da calcineurina (n = 25).
O parâmetro final primário do estudo foi a falta de eficácia, definida pela primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou óbito, e o estudo foi desenhado para mostrar a superioridade® (sirolimo) adicionado a um esquema imunossupressor à base de um inibidor da calcineurina em comparação a um esquema à base de um inibidor da calcineurina. A incidência acumulada de falta de eficácia até 36 meses foi de 45,3% no grupo Rapamune® (sirolimo) em comparação a 44,0% no grupo controle e não demonstrou superioridade. Houve um óbito em cada grupo. O uso do Rapamune® (sirolimo) em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteróides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades de lipídios séricos (incluindo, entre outras, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol) e infecções do trato urinário.
Esse estudo não confirma a adição do Rapamune® (sirolimo) à terapia imunossupressora à base de um inibidor da calcineurina nessa subpopulação de pacientes pediátricos transplantados renais (ver Posologia e Características, Farmacocinética). A função renal deve ser monitorada, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema de imunossupressão em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica (ver Precauções). Rapamune® (sirolimo) drágeas: A segurança e a eficácia® (sirolimo) solução oral e Rapamune® (sirolimo) drágeas na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal foram comparadas em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado (Estudo 3). Esse estudo comparou o nível de dose única (2 mg, 1 vez por dia)® (sirolimo) solução oral e Rapamune® (sirolimo) drágeas em associação a ciclosporina e corticosteróides.
O estudo foi conduzido em 30 centros na Austrália, Canadá e Estados Unidos. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 477 pacientes antes do transplante; 238 pacientes foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) solução oral 2 mg/dia e 239 para Rapamune® (sirolimo) drágeas 2 mg/dia. Nesse estudo, proibiu-se o uso de tratamento de indução de anticorpo anti-linfocitário. O objetivo primário de eficácia foi a taxa de falha da eficácia nos 3 primeiros meses após o transplante. Definiuse falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito. A equivalência foi estabelecida pelo intervalo de confiança bicaudal em torno da diferença nas taxas do objetivo primário para as duas apresentações. A tabela a seguir apresenta um resumo da análise primária de eficácia no Mês 3 desse estudo.
A taxa global da falha da eficácia no grupo de tratamento com drágeas foi equivalente à taxa no grupo de tratamento com solução oral. INCIDÊNCIA (%) DO OBJETIVO PRIMÁRIO NO MÊS 3: ESTUDO 3a Rapamune® (sirolimo) solução oral (n = 238) Rapamune® (sirolimo) drágeas (n = 239) Taxa global do objetivo primário 23,5 24,7 Rejeição aguda comprovada por biópsia 18,9 17,6 Perda do enxerto 3,4 6,3 Óbito 1,3 0,8 a: Pacientes que receberam ciclosporina e corticosteróides.
As sobrevidas do enxerto e do paciente no Mês 12 foram os objetivos secundários de eficácia. Não houve diferença significante entre as formas farmacêuticas solução oral e drágeas para a sobrevida do enxerto e do paciente. As taxas de sobrevida do enxerto foram de 92,4% e 88,7% para os grupos de tratamento com solução oral e drágeas, respectivamente. As taxas de sobrevida do paciente nos grupos de tratamento com solução oral e drágeas foram de 96,2% e 95,8%, respectivamente. A TFG média no Mês 12, calculada pela equação de Nankivell, não foi significantemente diferente entre os grupos com solução oral e drágeas.

Modo de usar

Rapamune® (sirolimo) deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico. O seu médico decidirá qual a dose® (sirolimo) que você deve tomar e quantas vezes você deverá tomá-lo. Siga exatamente as instruções do seu médico e nunca altere a dose por sua iniciativa. A dose inicial usualmente prescrita para adultos ou adolescentes é de 6 mg quando do transplante do rim. Depois desta dose você passará a tomar apenas 2 mg por dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose mais alta® (sirolimo). Se você também estiver tomando ciclosporina, deverá tomar os dois medicamentos com um intervalo de aproximadamente 4 horas entre eles.

Armazenagem

Rapamune® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz. Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias). As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração® (sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24 horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C). As seringas devem ser descartadas após o uso. Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente. Rapamune® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Rapamune® (sirolimo) solução oral
Fabricado e embalado por: Patheon Inc. - Mississauga, Ontário, Canadá
Rapamune® (sirolimo) drágeas
Fabricado por: Wyeth Pharmaceuticals Company – Guayama, Porto Rico, Estados Unidos
Embalado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. – Itapevi, São Paulo, Brasil
Importado e distribuído por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
Itapevi – São Paulo – Brasil
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Indústria Brasileira
Farm. Resp.: Edina S. M. Nakamura
CRF-SP nº 9258
Registro MS -1.2110.0117

Bula para o Paciente

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O sirolimo é um imunossupressor que inibe, diferentemente de outros imunossupressores, a proliferação celular e a produção de anticorpos. O sirolimo liga-se a uma proteína formando um complexo imunossupressor, que ativa uma substância chamada mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) que suprime a proliferação de células.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO
Rapamune® (sirolimo) é indicado para profilaxia da rejeição de órgãos em transplantados renais. Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes terapêuticos com a ciclosporina e corticosteróides. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Rapamune® (sirolimo) é contra-indicado a pessoas com alergia conhecida a qualquer um de seus componentes. Informe seu médico se você tem ou teve problemas no fígado ou alguma doença que possa ter afetado este órgão, já que isto pode alterar a dose® (sirolimo).
A imunossupressão pode causar aumento da susceptibilidade a infecções e possível desenvolvimento de linfoma. Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune® (sirolimo).
O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente. As drogas imunossupressoras podem diminuir a capacidade de defesa do seu organismo, podendo aumentar o risco de desenvolver câncer dos tecidos linfóides ou de pele. Os pacientes devem ser avisados que a exposição à luz do sol e aos raios UV somente devem ser feitas se estiver vestindo roupas que o protejam e se estiver usando protetor solar com um alto fator de proteção devido ao risco aumentado de câncer de pele. Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, os pacientes em uso® (sirolimo) devem ser advertidos para não dirigir veículos ou operar máquinas. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se está amamentando. É necessário usar métodos contraceptivos eficazes antes do início, durante e por 12 semanas após o término do tratamento com Rapamune® (sirolimo). Em caso de dúvida, consulte seu médico.
Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes. Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Modo de usar
Rapamune® (sirolimo) deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico. O seu médico decidirá qual a dose® (sirolimo) que você deve tomar e quantas vezes você deverá tomá-lo. Siga exatamente as instruções do seu médico e nunca altere a dose por sua iniciativa. A dose inicial usualmente prescrita para adultos ou adolescentes é de 6 mg quando do transplante do rim. Depois desta dose você passará a tomar apenas 2 mg por dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose mais alta® (sirolimo). Se você também estiver tomando ciclosporina, deverá tomar os dois medicamentos com um intervalo de aproximadamente 4 horas entre eles.
Como diluir Rapamune® (sirolimo)
Se o seu medicamento se apresenta em frasco:
1. Abra o frasco apertando as marcas na tampa e gire no sentido anti-horário. 2. Insira o adaptador na abertura do frasco, encaixando-o. Não retirar o adaptador do frasco após o seu encaixe.
3. A cada uso utilize uma nova seringa, retirando sua tampa protetora e encaixando-a firmemente na abertura do adaptador com o êmbolo totalmente pressionado.
4. Inverta o frasco e retire a quantidade de solução indicada pelo seu médico, puxando suavemente o êmbolo da seringa para fora. Caso se formem bolhas na seringa durante a remoção do medicamento, devolva a solução para o frasco e repita novamente o procedimento.
5. É possível que tenha recebido orientação para carregar a solução oral® (sirolimo) com você. Se precisar levar a seringa preenchida, tampe-a de modo seguro - a tampa deve dar um estalido quando colocada.
6. Em seguida, coloque a seringa tampada no estojo fornecido. Uma vez colocada na seringa, a medicação pode ser mantida à temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C) e deve ser usada dentro de 24 horas. Temperaturas extremas (abaixo de 2°C e acima de 30°C) devem ser evitadas. Lembre-se de manter esse medicamento fora do alcance de crianças.
7. Esvazie a seringa em um copo de vidro ou plástico com, pelo menos, 60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja, agite bem por 1 minuto e beba imediatamente. Encha novamente o copo com, pelo menos, 120 ml (1/2 copo) de água ou suco de laranja, agite bem e beba a solução.
NÃO utilize suco de maçã, suco de pomelo (grapefruit) nem outros líquidos. Utilize apenas copo de vidro ou plástico para diluir Rapamune® (sirolimo) solução oral. A seringa e a tampa devem ser utilizadas apenas uma vez e descartadas em seguida.
8. Mantenha sempre os frascos do medicamento na geladeira. Quando refrigerada, a solução pode desenvolver uma leve turvação. A presença de turvação não compromete a qualidade do produto. Se isto ocorrer, deixe Rapamune® (sirolimo) solução oral em temperatura ambiente e agite delicadamente até a turvação desaparecer. Se for necessário, limpe a boca do frasco antes de colocar novamente na geladeira, utilize um pano seco para evitar a entrada de água ou de qualquer outro líquido no frasco. Caso tenha tomado mais Rapamune® (sirolimo) do que deveria, consulte seu médico ou dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com você o frasco do medicamento, mesmo que esteja vazio. Caso tenha se esquecido de tomar Rapamune® (sirolimo), tome-o assim que se lembrar, a menos que precise tomar a sua dose de ciclosporina durante as próximas 4 horas. Neste caso, não tome a dose em falta do Rapamune® (sirolimo) mas continue a tomar os seus medicamentos como de costume. Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida e tome sempre Rapamune® (sirolimo) e a ciclosporina com um intervalo de aproximadamente 4 horas.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Como os demais medicamentos, Rapamune® (sirolimo) pode ter efeitos adversos. Porém, uma vez que o Rapamune® (sirolimo) é tomado em associação com outros medicamentos, os efeitos adversos não podem ser sempre atribuídos, com absoluta certeza, ao Rapamune® (sirolimo). Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento com Rapamune® (sirolimo) tais como: inchaço, taquicardia, dor abdominal, diarréia e dor articular, bem como quaisquer outros sintomas. Os efeitos adversos os quais você poderá não perceber enquanto estiver tomando Rapamune® (sirolimo) incluem exames laboratoriais alterados, tais como alterações no número de células sanguíneas ou substâncias transportadas no sangue, como, por exemplo, gorduras, colesterol ou açúcares. Durante o tratamento, você poderá ter que fazer exames de sangue para avaliar estas alterações.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdosagem são compatíveis com os mencionados no item Reações Adversas.
Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade significante.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Rapamune® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz. Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias). As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração® (sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24 horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C). As seringas devem ser descartadas após o uso. Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente. Rapamune® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz. Esse medicamento possui prazo de validade de 2 anos a partir da data de fabricação.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

BR> Como os demais medicamentos, Rapamune® (sirolimo) pode ter efeitos adversos. Porém, uma vez que o Rapamune® (sirolimo) é tomado em associação com outros medicamentos, os efeitos adversos não podem ser sempre atribuídos, com absoluta certeza, ao Rapamune® (sirolimo). Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento com Rapamune® (sirolimo) tais como: inchaço, taquicardia, dor abdominal, diarréia e dor articular, bem como quaisquer outros sintomas. Os efeitos adversos os quais você poderá não perceber enquanto estiver tomando Rapamune® (sirolimo) incluem exames laboratoriais alterados, tais como alterações no número de células sanguíneas ou substâncias transportadas no sangue, como, por exemplo, gorduras, colesterol ou açúcares. Durante o tratamento, você poderá ter que fazer exames de sangue para avaliar estas alterações.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdosagem são compatíveis com os mencionados no item Reações Adversas.
Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade significante.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Rapamune® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz. Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias). As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24 horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C). As seringas devem ser descartadas após o uso. Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente. Rapamune® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz. Esse medicamento possui prazo de validade de 2 anos a partir da data de fabricação.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.